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PROCEDE POUR LA PREPARATION D'AMINO-CETONES AROMATIQUES.
L'invention, a trait à de nouvelles amino-cétones aromatiques et aux sels d'addition d'acides de celles-ci, ainsi qu'au procédé pour la préparation de ces produits.
Les nouvelles amino-cétones aromatiques conformes à l'inven- tion peuvent être représentées par la formule générale suivante :
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dans laquelle R1' R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe nitro ou un halogène ou un alcoxy inférieure Y représente -CH=GH- ou -CH2CH2-; et B représente le radical d'une amine secondaire attachée par l'ato- me d'azote au groupe inférieur d'alcoylène.
A titre d'exemple, chacun des R1' R2 et R3 peuvent représenter un atome de chlore ou de brome, ou un grou- pe méthoxy ou n-butoxy; et B peut représenter un radical dialcoylaminé tel que un radical diméthylaminé ou un radical hétérocyclique secondaire aminé tel que le 1,2,3,4-tétrahydroquinolyle, le pipéridyle ou le morpholinyle. L'in-
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vention s'applique également à des sels d'addition d'acides des nouvelles amino-cétones aromatiques mentionnées ci-dessus avec des acides, par exemple des acides minéraux et des acides organiques, tels que l'acide chlor- hydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique et des acides analogues.
Les composés préparés suivant l'inven- vention sont des substances fungicides et antiprotozoales (actives par exemple contre le mentagrophyte, le trichophyton., le microsporon lanosum et le trichomonas vaginalis), et sont utilisés comme médicaments pharmaceutiques.
L'invention a trait en outre à un procédé pour la préparation desdites amino-cétones aromatiques de la formule I et des sels de ces composés, procédé qui consiste à faire réagir un sel de métal alcalin d'une cétone hydroxyphényl-styrylique de la formule générale suivante :
EMI2.1
dans laquelle M représente un métal alcalin et R1' R2 et R3 représentent, chacun,un atome d'hydrogène ou un groupe nitro ou un halogène ou encore un alcoxy inférieur, avec une haloalcane substituée par le radical basique d'une amine secondaire, cette haloalcane ayant la formule générale suivante :
X - alcoylène inférieur B III dans laquelle X représente un halogène et B représente le radical d'une aminé secondaire attachée par l'atome d9azote au groupe inférieur d'alcoy- lène, de façon à produire une amino-cétone aromatique de la formule générale suivante
EMI2.2
dans laquelle R1' R2 et R3 ainsi que B ont la même signification que ci-dessus, ou un sel de cette amino-cétone et, si on le désire, à hydrogéner ce composé pour obtenir une amino-cétone aromatique de la formule générale suivante @
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dans laquelle R1, R2, R3 et B ont la même signification que ci-dessus.
Certaines des substances de départ utilisées pour la mise en oeuvre pratique de l'invention sont nouvelles et, pour compléter la descrip- tion, la préparation de ces substances est décrite ci-aprés.
A. A une solution agitée de 10 g. d'hydroxyde de sodium dans
100 cm3 d'eau (30 ), on ajoute 13,6 g. (0,1 m.) de p-hydroxyacétophénone et
50 cm3 d'éthanol. La 2,4-dichlorobenzaldéhyde (17. 5 g., 0.1 m.) est ajou- tée et la solution est agitée à la température ambiante pendant 20 heures.
La solution est versée dans 2 litres d'eau et, tout en agitant, le mélange est acidifié au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique. Le produit est filtré, est lavé avec 500 cm3 d'eau,puis est séché partiellement. Le produit légèrement humide est recristallisé dans 1500 cm3 de méthanol pour produire la 4-hydroxyphény1-2,4-dichlorostyryl-cétone. Point de fusion 175 - 17600.
B. A une solution agitée de 20 g. d9hydroxyde de sodium dans
200 cm3 d'eau (30 ), on ajoute 27.2 g. (0. 2 m. ) de p-hydroxyacétophénone et
75 cm3 d'éthanol. La o-chlorobenzaldéhyde (28.1 g., 0.2 m. ) est ajoutée et la solution est agitée à la température ambiante pendant 20 heures. La solution est versée dans 2 litres d'eau et le mélange est acidifié avec du dioxyde de carbone. Le produit est filtré, est lavé avec 500 cm3 d'eau, puis est séché à l'air. Recristallisé dans 200 cm3 d'éthanol, le produit, la p-hydroxyphényl-2-chlorostyryl-cétone, fond à 170 C.
C. A une solution agitée de 20 g. d'hydroxyde de sodium dans 200 Cm3 d'eau (30 ), on ajoute 27.2 g. (0.2 m. ) de p-hydroxyacétophénone et 75 cm3 déthanol. La p-chlorobenzaldéhyde (28.1 g., 0. 2 m. ) est ajoutée et la solution est agitée à la température ambiante pendant 20 heures. La solution est versée dans 2 litres d'eau et, tout en agitant, le mélange est acidifié au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique. Le produit est filtré, est lavé avec 500 cm3 d'eau, puis est séché à l'air. Recristallisé dans 350 cm3 d'éthanol, le produit, la p-hydroxyphényl-p-chlorostyryl-cétone, fond à 188 - 190 C.
D. A une solution agitée de 20 g. d'hydroxyde de sodium dans 200 cm3 d'eau (30 ), on ajoute 27.2 g.(0.2 m. ) de p-hydroxyacétophénone et 75 cm3 d'éthanol. La m-nitrobenzaldéhyde (30. 2 g., 0.2 m. ) est ajoutée et le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 heures. Le mélange est versé dans 4 litres d'eau et, tout en agitant, le mélange est aci- difié au rouge congo avec de l'acide chlorhydrique. Le produit est filtré, est lavé avec 1 litre d'eau, puis est séché à l'air pour fournir la p-hydro- xyphényl-m-nitrostyrylcétone, Point de fusion 228 - 230 C.
E. Un mélange de 200 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % de 27.2 g. (0.2 m.) de p-hydroxyacétophénone, de 28.8 g. (0.2 m. ) de 2,4-dichlorobenzaldéhyde et de 200 cm3 d'éthanol est incorporé en agitant et chauffé au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 3 litres d'eau et, tout en agitant, le mélange est acidifié pour obtenir pH 6 avec de l'acide chlorhydrique. Le produit, qui se solidifie en le laissant reposer, est filtré, est lavé avec 500 cm3 d'eau, puis est séché à l'air. Recristallisé dans un mélange de 400 cm3 d'acide acétique glacial et de 175 cm3 d'eau, le produit, la m-hydroxyphény1-2,4-dichlorostyryl-cétone, fond à 121 - 124 C.
F. Un mélange de 200 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, de 27.2 g. (0.2 m.) de p-hydroxyacétophénone, de 28.1 g. (0.2 m.) de o-chlorobenzaldéhyde et de 200 cm3 d9éthanol est ajouté en agitant et est chauffé au reflux pendant 20 heures. La solution est versée dans 3 litres d'eau et, tout en agitant, le mélange est acidifié pour obtenir pH 6 avec du dioxyde de carbone. Le produit,qui se solidifie en le laissant se reposer, est filtré, est lavé avec 500 cm3 d'eau, puis est séché à l'air.
Recristallisé dans un mélange de 300 cm3 diacide acétique glacial et de 150 cm3 d'eau, le produit, la m-hydroxyphényl-2-chlorostyryl-cétone, fond à 115-117 C.
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Linvention va être décrite plus en détail dans les exemples qui suivent qui ont un caractère illustratif, mais non limitatif de l'invention. Tous les points de fusion sont corrigés.
EXEMPLE 1.
Du méthylate de sodium (37 go, 0069 m.) est ajouté à une so-
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1u-tion de 147 g. (0.656 m.) de p-hydroxyphényl-styryl-cétone dans 2 litres de chlorobenzène contenu dans un ballon agité de 5 litres équipé avec un condenseur dirigé vers le bas.. Le chlorobenzène distille à la pression atmosphérique jusque au moment où 800 cm3 de distillat ont été recueillis. Le mélange du sel de sodium est agité tout en le laissant refroidir à la température ambiante.
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En attendant du chlorure libre p-diéthylaminoéthylique est libéré de l9hydrochlorure comme suit g 225 g.. (1-31 m.) d'hydrochlorure brut du chlorure P -diéthylaminoéthylique sont mis en suspension dans 400 cm3 de chlorobenzène refroidi à la glace. 200 em3 d'une solution d9hydroxyde de sodium à 50 % sont ajoutés par portions tout en agitant, le mélange entier étant maintenu froid dans un bain de glace. La couche supérieure est décantée à travers un entonnoir de verre de concrétion. La couche aqueuse du bas est extraite trois fois avec 200 cm3 de portions de chlorobenzène. Tous les extraits de chlorobenzène sont combinés et sont séchés sur du sulfate de magnésium dans un réfrigérateur.
EMI4.3
La solution de chlorobenzène du chlorure 13 -dié-thylaminoa1.hylique est filtrée sur dq sulfate de magnésium, le filtrat est ajouté au mêl. lange du sel de sodium de p-hydroxyphényl-styrylmcétone, et le mélange est- agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le chlorobenzène est éliminé par distillation à la vapeur et le résidu est laissé refroidir à la température ambiante. La base huileuse est extraite dans deux portions de 400 cm3 d'éther, les extraits combinés d'éther sont séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé dans le vide. La base brute est dissoute dans
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400 cm3 d1éthanol, une solution de 83 g.
( 0,665 ma) de dihydrate d'acide oxa- lique dans 250 cm3 d9éthanol chaud est ajoutée, et la solution résultante est laissée refroidir à 30 G. De l'éther (600 cm3) est ajouté, la solution légèrement trouble est ensemencée, et le mélange est laissé reposer dans un endroit froid pour cristalliser. Le produit, l'oxalate de p-( -diéthylami-
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noéthoxy)phényl-styryl-cétone, a un point de fusion de 152 - 153 C.
4 g de 1-'oxalate sont répartis entre 120 cm3 d'éther, 150 am3 d'eau et 10 em3 dune solution d9hydroxyde de sodium à 50 %. La couche d'é- ther est séchée sur du sulfate de magnésium et, après élimination du solvant, le résidu est dissous dans 3 cm3 déthanol et cette solution est traitée avec 3 cm3 de bromure d'hydrogène alcoolique à 20 %. Eh laissant refroidir, la solution se prend en une masse de cristaux blancs. Le produit, l'hydrobro-
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mure de p-( -diéthylaminoéthoxyl-,ényl-styryl-cétone, recristallisé dans 75 am3 déthanal, fond à 170 - 172"G.
De l'oxyde de palladium (8 ga) mis en suspension dans 100 cm3 d9éthanol9 est réduit préalablement dans un appareil d9hydrogénatîondeParr.
La plus grande partie de l'alcool se décante dur catalyseur et une solution de L1.3 g. d'oxalate de p-( P' -d3.éthylam3.noéthoxy)-phényl-styryl-cétone dans 150 om3 déthanol et 75 cm3 d-eau est ajoutée au catalyseur. Le mélange est agité avec de 19hydrogène à une pression initiale de 38.5 p.s.i.
L'absorption du gaz cesse lorsque 0.1 m. a été enlevé. Le catalyseur est alors séparé par filtration et le solvant est éliminé dans le vide. L'huile résiduelle est conservée dans un dessiccateur à vide sur du pentoxyde de
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phosphore pendant 2 jours. L9huile est dissoute dans 300 cm3 d'acétonitrile chaud, la solution est filtrée, et la liqueur mère, en se refroidissant et en ensemençant..dépose une masse de cristaux blancs. Point de fusion 64 - 66 C.
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Recristallisé dans 225 cm3 d'acétonitrilen le produit, l'oxalate de p-( fJ diéthylacunoéthoxy)-phényl-phénéthyl-cétone, est d'un blanc pur.
Point de fusion 64 - 66 C.
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D'une manière analogue à la production de l'oxalate, l'hydro-
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bromure peut être préparé par hydrogénation de lphydrobromure correspondant de styryl-cétone9 dont la production est représentée ci-dessus. Une solution de 11.5 go d'oxalate de p-( -diéthylaminoéthoxy)-phényl-çhénéthylcétone dans 250 cm3 d'eau est traitée avec 30 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodlum-4N. La base précipitée est extraite avec deux portions de 200 cm3 d'éther. Après séchage des extraits combinés d9éther avec du sulfate de magnésium, le solvant est éliminé dans le vide. La p-(ss -diéthylaminoétho- xy)-phényl-phénéthyl-cétone huileuse résiduelle pèse 8.3 g.
La quantité de cétone (8.3 go) préparée dans le paragraphe précédent est dissoute dans 45 cm3 d9éthanol et une solution chaude de
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5a25 g. diacide citrique dans 20 cm3 d'éthanol est ajoutée. On laisse la solution se reposer dans un endroit froid pour cristalliser. Le citrate cristallisé ainsi obtenu pèse 12.3 go et fond à 116 - 1170 C. Un échantil-
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lon analytique, recristallisé deux fois dans de 19éthanol, fond à 117 - 118 C.
EXEMPLE 2.
Une solution d9hydroxyde de sodium (4 cm3 de la solution à concentration de 50 %) est ajoutée à une solution de 12.7 g. (0.05 m.) de
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p-hydroxyphényi-p-mêthoxystyryl-cétane dans 300 cm3 de chlorobenzène con- tenu dans un ballon de 500 cm3 agité et équipé avec un condenseur dirigé vers le bas. Le mélange est distillé à la pression atmosphérique jusqu'au moment où 200 cm3 de distillat ont été recueillis. Le mélange du sel de sodium est agité tout en le laissant se refroidir à la température ambiante.
Une solution de chlorobenzène du chlorure /% -diéthylamino- éthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 17.2 g. (0.1 mo) d9hydrochlorure brut) est ajoutée au mélange du sel de sodium de la p-hydroxyphényl-p-méthoxystyryl-cétone et le mélange est agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le chlorobenzène est éliminé par distillation à la vapeur et le résidu est laissé refroidir à la température ambiante. La base huileuse est extraite dans trois portions de 200 cm3 d'éther, les extraits combinés d'éther sont séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé dans le vide.
La base brute est
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dissoute dans 100 cm3 dgéthanol, 70 en de bromure d'hydrogène éthanolique à 27 % sont ajoutés et, après traitement avec 100 cm3 d'éther, un produit cristallisé est séparé. Recristallisé avec 100 cm3 d9éthanol, le produit,
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l'hydrobromure de p-{ f.> -diéthylaminoétho:xy)-phény1-p-métho:xystyryl-cétone, fond à 134 - 136 C.
EXEMPLE 3.
Une solution d'hydroxyde de sodium (4 cm3 de solution de concentration à 50 %) est ajoutée à une solution de 15.7 go (0.054 m. ) de
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4-hydroxyphényl-2,4-dichlorostyryl-cétonq dans 300 crrri3 de chlorobenzène contenu dans un ballon de 500 cm3 agité et équipé avec un condenseur dirigé vers le bas. Le mélange est distillé à la pression atmosphérique jusqu9au moment où 200 cm3 du distillat ont été recueillis. Le mélange du sel de sodium est agité tout en le laissant refroidir à la température am- biante.
Une solution de chlorobenzène de chlorure {? -diéthylamino- éthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 21 g. (0012 mo) d9hydrochlorurebrut) est ajoutée au mélange du sel de so-
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dium de 4-hydroxyphényl-2,4-dichlorostyryl-cétone et le mélange est agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le chlorobenzène est éliminé par distillation à la vapeur et le résidu est laissé refroidir à la température ambiante.
La base huileuse est extraite dans trois portions de 200 cm3 d'éther, les extraits combinés d'éther sont séchés sur du sulfate de magnésium, et le solvant est éliminé dans le vide. La base brute est dissoute dans
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25 em3 d9éthanol9 50 cm3' de bromure d'hydrogène éthanolique à 27 % sont ajou-
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tés et, après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures dans un endroit froid, une masse de cristaux d'un jaune clair se sépare. Recristallisé avec 200 cm3 d'éthanol, le produit, lhydrobromure de p-(ss -diéthylami- noéthoxy)-phény1-2,4-dichlorostyrl-cétone, fond à 191 - 194 C.
EXEMPLE 4.
Du méthylate de sodium (8.2 g., 0.152 m.) est ajouté à une solution de 43 go (0.147 m.) de 4-hydroxyphény1-2,4-dichlorostyryl-cétone dans 600 cm3 de chlorobenzène contenu dans un ballon de 2 litres agité et équipe avec un condenseur dirigé vers le bas. Le chlorobenzène distille à la pression atmosphérique jusque au moment où 300 cm3 du distillat ont été recueillis. Le mélange du sel de sodium est agité tout en laissant refroi- dir à la température ambiante. Une solution de chlorobenzène du chlorure ss -diéthylaminoéthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 48 g. (0.28 m.) d9hydrochlorure brut) est ajoutée au mé- lange du sel de sodium de 4-hydroxyphényl-2,4-dichlorostyryl-cétone et le mélnge est agité et soumis au reflux pendant 4 heures.
Le chlorobenzène est éliminé par distillation à la vapeur et le résidu est laissé refroidir à la température ambiante. La base huileuse est extraite dans deux portions de 300 cm3 déther, les extraits combinés d'éther sont séchés sur du sulfa- te de magnésium et le solvant est éliminé dans le vide. La base brute est dissoute dans 100 cm3 d'éthanol, une solution de 21 go (0.164 m.) de dihy- drate d9acide oxalique dans 75 cm3 d'éthanol chaud est ajoutée, et la solu- tion résultante est laissée refroidir à 30 G. De l'éther (250 cm3) est a- jouté et la solution légèrement trouble, lorsqu'elle est rayée, se dépose en une masse de cristaux.
Recristallisé dans 400 com3 d9 éthanol, le produit l'oxalate de p-( -diéthylaminoéthoxy)-phényl-2,4-dichlorostyryl-cétone, fond à 91 - 93 C.
Lorsque la matière est répandue sous une couche mince et est laissée se sécher à l'air pendant plusieurs jours, elle fond à 126 - 129 C.
EXEMPLE 5.
Une solution d9hydroxyde de sodium (5.5 cm3 de solution à concentration 50 %) est ajoutée à une solution de 25.85 g. (0.1 m.) de p-hy- droxyphényl-o-chlorostyryl-cétone dans 300 cm3 de chlorobenzène contenu dans un ballon de 500 cm3 agité et équipé avec un condenseur dirigé vers le bas.
Le mélange est distillé à la pression atmosphérique jusqu'au moment où 200 cm3 de distillat ont été recueillis. Le mélange de sel de sodium est agité en le laissant refroidir à la température ambiante.
Une solution de chlorobenzène de chlorure / -diéthylamino- éthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 34.4 g. (0.2 mo) d'hydrochlorure brut) est ajoutée au mélange de sel de so- dium de p-hydroxyphényl-o-chlorostyryl-cétone et le mélange est agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le chlorobenzène est éliminé par dis- tillation à la vapeur et le résidu est laissé se refroidir à la température ambiante. La base huileuse est extraite avec 3 portions de 200 cm3 d'éther, les extraits combinés d9éther sont séchés sur du sulfate de magnésium et le solvant est éliminé dans le vide.
La base brute est dissoute dans 50 cm3 d'éthanol, 50 cm3 de bromure d'hydrogène éthanolique à 27 % sont ajoutés et, après avoir laissé reposer plusieurs heures dans un endroit froid, une mas- se de cristaux se sépare. Recristallisé dans un mélange de 700 cm3 d'étha- nol et de 25 cm3 d'eau, le'produit, l'hydrobromure de p-( -diéthylamino- éthoxy)-phényl-2-ehlorostyryl-cétone, fond à 197 - 199 C.
EXEMPLE 6.
Une solution d'hydroxyde de sodium (7 cm3 de solution de con- centration 50 %) est ajoutée à une solution de 2105 g. (0.08 m.) de p-hy- droxyphényl-3-nitrostyryl-cétone dans 300 cm3 de chlorobenzène contenu dans un ballon de 500 cm3 agité et équipé avec un condenseur dirigé vers le bas.
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Le mélange est distillé à la pression atmosphérique jusqu'au moment où 200 cm3 de distillât ont été recueillis. Le mélange du sel de sodium est agité tout en le laissant refroidir à la température ambiante.
Une solution de chlorobenzène de chlorure -diéthylamino- éthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de
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27.5 g. (0.16 m.) dehydrochlorure brut) est ajoutée au mélange du sel de sodium de p-hydroxyphényl-3-nitrostyryl-cétone et le mélange est agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le chlorobenzène est éliminé par distillation à la vapeur et le résidu est laissé se refroidir à la température ambiante. La base cristallisée est filtrée, est lavée à l'eau et est sé-
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chée.
La base brute est dissoute dans 100 cm3 d-êthanol, 25 cm3 de bromure d'hydrogène éthanolique à 27 % sont ajoutés et, après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures dans un endroit froid, une massé de cristaux
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d9hydrabromure de p-( A -diéthylaminoéthoxy)-phényl-3-nitrostyryl-cétone se sépare avec un point de fusion de 202 - 204 C.
EXEMPLE 7.
Une solution d'hydroxyde de sodium (6 cm3 de solution à concentration 50 %) est ajoutée à une solution de 25.85 g. (0.1 m. ) de p-hydroxy-phényl-p-chlorostyryl-cétone dans 300 cm3 de chlorobenzène contenu dans un ballon de 500 cm3 agité et équipé avec un condenseur dirigé vers le bas. Le mélange est distillé à la pression atmosphérique jusqu'au moment où 200 cm3 de distillat ont été recueillis. Le mélange du sel de sodium est agité tout en le laissant se refroidir à la température ambiante. Une solution de chlorobenzène de chlorure fi -diéthylaminoéthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 34.4 g.
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(0.2 m.) dehydrochlorure brut) est ajoutée au mélange du sel de sodium de p-hydroxyphényl-p-chlorostyryl-cétone et le mélange est agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le chlorobenzène est éliminé par distillation à la vapeur et le résidu est laissé se refroidir à la température ambiante.
La base cristallisée est filtrée,est lavée à l'eau et est séchée. La base
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brute est dissoute dans 90 cm3 d9ét.hanol9"35 cm3 de bromure d'hydrogène éthanolique à 27 % sont ajoutés et, après avoir laissé reposer plusieurs heures dans un endroit froid, une masse de cristaux d'hydrobromure de p-( 16 -diéthylaminoéthoxy)-phényl-p-chlorostyryl-cétone, à point de fusion 165 - 166 C., se sépare.
EXEMPLE 8.
A une solution de 29.3 g. (0.1 m.) de m-hydroxyphényl-2,4dichlorostyryl-cétone dans 200 cm3 d'éthanol, on ajoute 6 g. (0.11 m. ) de méthylate de sodium. Une solution de chlorobenzène de chlorure -dié-
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thylaminoéthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 34.4 9. (0.2 m.) d'hydrochlorure brui) est ajoutée à la solution du sel de sodium de m-hydroxyphényl-2,4-dichlorostyryl-cétone et le mélange est agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le mélange est refroidi, est traité avec 500 cm3 d'éther pour compléter la précipitation du chlorure de sodium et est filtré, et le filtrat est évaporé dans le vide.
Le résidu est dissous dans 100 cm3 d9éthanol, une solution de 15 g. de dihydrate d'aci-
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de oxalique dans 80 cm3 d9éthanol est ajoutée, et, après que 350 CM3 d'éther ont été ajoutés., la solution trouble est laissée se reposer dans un endroit froid pour cristalliser. Le produit brut est recristallisé avec un mélange de 900 cm3 d'éthanol et de 20 cm3 d'eau pour donner l'oxalate de m-(ss-
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diéthylaminoéthoxy)-phényi-2,4-dichiorostyryi-cétone, à point de fusion 148 - 151 C.
EXEMPLE 9.
A une solution de 18.1 g. (0.07 m.) de m-hydroxyphényl-2-
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chlorostyryl-cétone dans 200 cm3 d-léthanol, on ajoute 4.7 g. (0.07 m.) de méthylate de sodium. Une solution de chlorobenzène de chlorure fi -diéthyl- amino-éthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exempt 1 à partir
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de 24 g. (0.14 mo) d9hydrochlorure brut) est ajoutée à la solution du sel
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de sodium de m-hydroxyphényl-2-chlorostyryl-eétone et le mélange est agité et est soumis au reflux pendant 4 heures. Le mélange est refroidi, est traité avec 500 cm3 d'éther pour compléter la précipitation du chlorure de sodium et est filtré, et le filtrat est évaporé dans le vide.
Le résidu
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est dissous dans 100 cm3 d-éthanol, une solution de 10 g. de dihydrate diacide oxalique dans 100 cm3 d9éthanol est ajoutée et, après que 300 cm3 d9éther ont été ajoutés, la solution trouble est laissée se reposer dans m endroit froid pour cristalliser. Le produit brut est recristallisé dans 350 cm3 disopropanol pour donner 1-'oxalate de m-(ss -diéthylaminoéthoxy)- phényl-2-chlorostyryl-cétone, à point de fusion 121 - 124 C.
EXEMPLE 10.
A une solution de 11.2 g. (0.05 m.) de 2-hydroxyphényl-styrylcétone dans 250 cm3 d9éthanol, on ajoute 3 g. (0.055 m.) de méthylâte de
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sodium. Une solution de chlorobenzène de chiomwe fi -diéthylaminoéthylique (libéré suivant la manière décrite dans l'exemple 1 à partir de 17.2 g.
(0.1 m.) d-hydrochlorure brut,) est ajoutée à la solution du sel de sodium de 2-hydroxyphényl-styryl-eétone et le mélange est agité et soumis au reflux pendant 4 heures. Le mélange est refroidi, est traité avec 500 cm3 d'éther pour compléter la précipitation du chlorure de sodium et est filtré et le filtrat est évaporé dans le vide. Le résidu est dissous dans 100 cm3
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deéthanol, une solution de 6a3 go de dihydrate diacide oxalique est ajou- tée et la solution est laissée se reposer dans un endroit froid pour cris-
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-talliser Le produit brut est recristallisé avec un mélange de 250 cm3 de benzène et de 40 om3 d9 éthanol pour donner 1?oxalate de 0-( {j -diéthyl- amino-éthoxy)-phényl-styryl-cétone, à point de fusion 113 - 114 C.
EXEMPLE 11.
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Un mélange de 33.6 g.
(fl ô 5 m. ) de p-hydroxyphényl-styryl- cétone, de 350 cm3 de chlorobenzène et de 8.4 g. (0.155 m.) de méthylate de
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sodium est agité et est chauffé ju.:<qu9au point d9ébullition. Le mélange résultant du sel de sodium de p-hydroxyphény1-styryl-cétone est laissé re- froidir à40 C, 26.5 g. (0.177 m. ) de chlorure -morpholinylpropylique sont ajoutés et le mélange est agité et est soumis au reflux pendant 18 heureso Après élimination du chlorure de sodium par filtration, la liqueur
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mère est évaporée dans le vide. Le résidu, la rl² (- 4-morpholinyl) propoxy) phényl-styryl-cétone brute, prend en une masse de cristaux. Recristallisé
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dans 350 cm3 d9éthanol9 le produit a un point de fusion de 89 - 91 C.
Une solution de 41.5 g. (0.118 mo) de la base (obtenue cidessus avec un point de fusion de 89 - 91 C) dans 300 cm3 d'éthanol chaud est ajoutée à une solution de 26 g. (0.124 m.) de monohydrate de l'acide
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citrique dans 100 cm3 d9éthano1.. Le citrate de p-[r -(4-morpholinyl)pro- poxy] -phényl-styryl-cétonequi se sépare lors du refroidissement, est recristallisé dans un mélange de 700 cm3 d'éthanol et de 100 cm3 d'eau.
Point de fusion 151 - 153 C. avec décomposition.
EXEMPLE 12.
Par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 11, 29.1 g. (0.13 ma) de p-hydroxyphénylstyryl-cétone et 2104 g. (0.145 m.) de
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3-chloropropylpiéridine sont mis en réaction pour fournir l9éthanolate de p- m(1-pipéridyl)propoxy '¯ -phényl-styryl-cétone. Point de fusion 58 - 62 C. lorsque le produit est recristallisé dans l'éthanol.
En traitant la base cristallisée (obtenue ci-dessus avec point de fusion 58 - 62 c) avec du monohydrate diacide citrique suivant une manière analogue à celle décrite dans 1-'exemple 11on obtient le citrate
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de p- r t -(1-pipéri.dyl)-propoxy -phényl-styryl-cétoneo Point de fusion 109 - 113 C. avec décomposition.
<Desc/Clms Page number 9>
EXEMPLE 13.
La base libre de p-[Ó -diéthylaminopropoxyphényl)-styryl-cétone est préparée par un procédé analogue à celui décrit dans 1?exemple 11.
A partir de 33.6 g. (0.15 mo) de p-hydroxyphényl-styryl-cétone et de 24.6 g.
(0.182 m. ) de 3-chloropropyl-N-diéthylamine, on obtient 47 go de la basé huileuse. La base est transformée en le citrate de p-[X -diéthylaminopro- poxy)-phényl-styryl-cétone suivant la manière décrite dans 1'exemple 11 par le traitement avec le monohydrate de l'acide citrique. Point de fusion du citrate 142 - 143 G. avec décomposition.
EXEMPLE 14
La base libre de p-( -diméthylaminoéthoxy)-phényl-styryl- cétone est préparée par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 11. A partir de 33.6 g. (0. 15 mo) de p-hydroxyphényl-styryl-cétone et du chlorure ss -diméthylaminoéthylique (libéré à partir de 43 g. (0.3m.) de l'hydrochlorure), on obtient 41 go de la base cristallisée brute, point de fusion 67,5 - 70 c. La base est transformée en le citrate suivant la manière décrite dans 1?exemple 11. Point de fusion 132 - 134 C.
REVENDICATIONS.
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