BE522832A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    LVENS   KEMISEE   FABH@K   VED A.   KONGSTED,   résidant à COPENHAGUE. 



  PROCEDE DE PRODUCTION DE SELS DE PENICILLINE, ET PRODUITS OBTENUS. 



   Là présente invention est relative à un procédé de production de sels de pénicilline en partant de sels impurs de pénicilline avec des amines. 



   Pour la récupération de sels de pénicilline des substrats de la moisissure produisant la pénicilline, et pour la purification des extraits ainsi obtenus, le procédé habituellement appliqué consiste dans la plupart des cas en ce que le substrat aqueux fluide (le "bouillon") est acidifié en ajoutant un acide, après quoi le bouillon acidifié est extrait avec un sol- vant convenable, seulement partiellement miscible dans l'eau, tel que, par   exemple,,   de l'acétate d'amyle, de l'acétate de butyle, ou de l'éther.

   De cet- te manière, un extrait est obtenu, qui contient en outre un mélange d'acides de pénicilline libres, d'autres substances de réaction acide, des substances colorées et d'autres impuretés 
Le produit brut impur est ensuite encore purifié en transvasant la pénicilline dans une solution-tampon aqueuse, par exemple une solution tam- pon de phosphate de sodium, dans laquelle les acides de pénicilline sont dis- sous sous forme de leurs sels de sodium. Si nécessaire, ces opérations peu- vent être répétées, et par ces transvasements d'une phase à l'autre, et vice versa, la pénicilline est libérée de la masse des impuretés de réaction non acide. 



   En vue de libérer également la pénicilline des impuretés de ré- action acide, et spécialement des impuretés colorantes, il est nécessaire de compléter le processus de purification ci-avant par d'autres opérations qui sont souvent réalisées en vue d'autres buts mais par lesquelles, simultané- ment, ladite purification est obtenue. Ces opérations constituent donc une se- conde phase du procédé complet de purification. 



   Un procédé de purification connu de ce type consiste, par exemple, en la réaction de double décomposition connue (voir, par exemple, le brevet 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 français n    9690184)   entre un sel d'aminé convenable de pénicilline et un sel de potassium d'un acide organique, laquelle réaction est réalisée dans un sol- vant organique approprié comme milieu de réaction, c'est-à-dire un solvant or- ganique dans lequel le pénicillinate de potassium est légèrement soluble mais où le sel de l'amine avec l'acide organique est aisément soluble, par exemple dans de l'éthanol anhydre. 



   L'objet de la présente invention consiste à procurer un procédé plus simple et plus efficace que le procédé mentionné en dernier lieu, pour la seconde des phases   ci-avant   de la purification de la pénicilline. 



   Le procédé suivant l'invention consiste substantiellement en les phases suivantes: dissolution ou mise en suspension d'un sel impur de pénicil- line avec une amine dans un alcool aliphatique inférieur ; addition à la solu- 
 EMI2.1 
 tion ou suspension ainsi obtenue d'un sel d'une a1.kylène-diamine bisubstituée en N, N', en une quantité telle que le   di-pénicillinate   de ladite diamine soit précipité; et séparation du sel ainsi obtenu, de la solution. 



     Comme   sel aminé impur de pénicilline, on peut utiliser les sels de pénicilline de, par exemple,   triéthylamine,     N-étbylpipéridine,   cyclohexy- 
 EMI2.2 
 lamine, N-étbylmorpho1ine, procaine, di-éthylaminoéthylester d'acide p-bydro- xybenzoique, ou Néthrï (2 hdrot 3, 2mdiphéniéthyi} 
Comme alcool aliphatique inférieur, le méthanol et l'éthanol sont les alcools préférés du fait de leur aptitude à retenir les impuretés qui ordinairement sont présentes dans la pénicilline brute.

   Lorsque de la pé- nicilline de procaine brute est utilisée comme matière de départ, le méthanol convient particulièrement comme solvant, car la pénicilline de procaïne est facilement soluble dans le   méthanol.  Le sel de la diamine est, de préférence, ajouté sous forme d'une solution dans un alcool aliphatique inférieur. 
 EMI2.3 
 



  La plupart des sels de di-pénicilline d'éthrlènediam.nes bisub- stituées en N, N', lorsqu'ils sont précipitésà partir de solutions aqueuses, 
 EMI2.4 
 contiennent certaines quantités d'eau, qui, dans le cas du di pénic.I3.inate de N, N'dibenzgiéthglènediamine, s'élèvent de 7 à 9 %0 On a trouvé que la cristallisation dudit sel s'effectue très difficilement à partir de solvants organiques anhydres, comme, par exemple, des alcools aliphatiques inférieurs, mais parait exiger une teneur minimum en eau de 1 à 2   %.   



   La teneur en eau du milieu influence aussi le rendement de la précipitation, et on a trouvé que, en vue d'obtenir les rendements maxima par le procédé suivant l'invention, une teneur en eau de 5 à 20 %, de préféren- ce 10 à 15 %, dans le milieu de précipitation est appropriée. D'autre part, si la teneur en eau est sensiblement supérieure à 20   %,   il est difficile d'ob- tenir un produit de précipitation, ayant un degré satisfaisant de pureté. Com me une certaine teneur en eau dans du méthanol diminue la solubilité de la pénicilline de   procaïne   dans ce méthanol, il est préférable, lorsque ledit sel est utilisé, d'ajouter le sel de diamine sous forme d'une solution dans un mélange d'un alcool aliphatique inférieur et d'eau.

   Il est également pré- férable que cet alcool soit de l'éthanol, parce que le produit de précipita- tion est moins soluble dans de l'éthanol que dans du méthanol.La quantité désirée d'eau peut également être ajoutée après l'addition du sel de diamine. 



   De plus, si on le désire, les sels de pénicilline purifiés produits par le procédé suivant l'invention peuvent, de manière connue, par exemple au moyen de la réaction de double décomposition ci-avant, facilement être conver- tis en   pénicillinate   de potassium, à partir duquel les autres sels de pénicil- line habituellement utilisés peuvent être préparés de manière connue, si on le désire. 



  Exemple 1 
Comme matière de départ, on utilisait un sel de pénicilline de procaïne brut qui, de manière connue, avait été produit en précipitant un ex- trait d'acétate de butyle de bouillon de pénicilline avec une base de   procaï-   ne. Ce sel brut avait une couleur jaune et contenait 950 unités internationa- les (u.i.) de pénicilline par mgr. 63,8 gr de cette matière de départ étaient 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 dissous dans 280 ml de méthanol, après quoi la solution était filtrée à tra- vers un filtre étanche aux bactéries. A la solution filtrée, était ajoutée une solution de 20,2 gr de diacétate de N, N'-dibenzyléthylèbe-diamine dans un mélange de 280 ml de méthanol et de 55 ml d'eau, laquelle solution avait été également filtrée à travers un filtre étanche aux bactéries. 



   Après repos pendant 2 heures à 0 C, le   di-pénicillinate   de N, N'-dibenzyléthylènediamine était séparé par filtration dans des conditions aseptiques, et lavé sur le filtre avec de l'éthanol et ensuite avec de l'eau. 



  Après séchage, le poids du sel obtenu était de   43,2   gr, et le produit conte- nait 1200 u.i. par mgr. 



  Exemple 2 
Comme matière de départ, on utilisait le sel de pénicilline de   N-éthylpipéridine   qui, de manière connue, avait été préparé en précipitant une solution anhydre impure de pénicilline dans de l'acétate d'amyle avec de la   N-éthylpipéridine   dissoute dans de l'acétone, et lavant le sel jaune cris- tallin ainsi obtenu, avec de l'acétone, et en séchant le sel lavé. 



   8,00 gr de cette matière de   départ,   qui contenait 1295 u. i. par mgr, étaient dissous dans 100 ml d'éthanol et, à la solution, étaient ajoutés 3,30 gr de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine dissous dans 25 ml d'un mélange de 70 parties en volumes   d'éthanol   et de 30 parties d'eau. Après re- pos pendant un moment, le sel de di-pénicilline de la diamine, qui avait été précipité, était séparé par filtration, lavé avec de l'éthanol, et séché. La production était de 7,60 gr, et le produit contenait 1210 u.i. par mgr. 



  Exemple 3 
21,5 gr de   pénicillinate   impur jaunâtre de   diéthylaminoester   d'a- cide p-hydroxybenzoïque, contenant 930 u.i. par mgr, étaient mis en suspen- sion dans 100 ml d'éthanol et, à la suspension, étaient ajoutés goutte à goutte durant une heure, avec agitation, 6,85 gr de diacétate de N,   N'-diben-   zyléthylènediamine dissous dans 100 ml d'éthanol à 80 %. Les cristaux du sel de di-pénicilline de la diamine, ainsi obtenus, étaient de courts bâtons. 



  Les cristaux étaient séparés par filtration et lavés avec de l'éthanol. La production était de 15,7 gr, et le produit contenait 1215 u.i. par mgr. 



   REVENDICATIONS 
1. Procédé de production de sels purifiés de pénicilline en par- tant de sels impurs de pénicilline avec des amines, comprenant les phases suivantes : dissolution ou mise en suspension dudit sel impur de pénicilline dans un alcool aliphatique inférieur';addition à la solution ou suspension ainsi obtenue d'un sel d'une alkylènediamine bisubstituée en N, N', en une quantité telle que le di-pénicilliante de ladite diamine soit précipité; et séparation du sel ainsi obtenu, de la solution.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le milieu de précipitation contient 5 à 20 % d'eau, de préférence 10 à 15 %.

   3. Produits obtenus grâce au procédé ci-avant.