BE525635A

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Publication number: BE525635A
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Description


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  PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSES DE PYRIMIDINE. 



   La présente invention concerne une nouvelle série de pyrido- (3,2-d)-pyrimidines présentant un intérêt comme composés intermédiaires pour la préparation de médicaments et comme agents d'inhibition du développement de microorganismes. 



   La synthèse de ces composés comprend la préparation initiale 
 EMI1.1 
 d'une 2y4'dihydroxypyrdo-(3t2-d)-pyrimidine en faisant réagir un acide   3-aminopicolinique   avec de l'urée 
 EMI1.2 
 et la transformation du produit en   2,4-dichloropyrido-(3,2-d)-pyrimidine     correspondante..   Les substances désirées sont formées à partir de 2,4-dichloropyrido-(3,2-d)-pyrimidines par réaction avec des agents de la classe des aminés.

   Par traitement par la thiourée on obtient la   2,4-dimercap-   topyrido-(3,2-d)-pyrimidineo Cette dernière est un intermédiaire convenable pour la préparation de dérivés portant différents substituants   fonc-     tionnels en positions 2 et 4, de facon analogue à celle décrite dans les demandes de brevets américains n  0 2610393, 2610394 et 26103950   

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Suivant la présente invention, un procédé de préparation de py-   rido-(3,2-d)-pyrimidines   de la formule générale 
 EMI2.1 
 où X et Y sont des groupes chlore;

  , amino, amino-substitués ou mercapto, est caractérisé en ce qu'on condense un acide 3-amino-picolinique avec 
 EMI2.2 
 de l'urée et on soumet la 2,4dihydroxy pyrid(3,2-d)-pyrimidine obte- nue à un procédé de chloration, amination ou thiation suivant le cas. EXEMPLE 1.- 
 EMI2.3 
 Préparation de 2,4dihvdroxvnvrdo=(3,2-d)-pvrimidine On chauffe 40 g d'acide 3-aminapucolinique dans un récipient avec 80 g d'urée. Le mélange qui fond à 110  est maintenu à 160  jusqu'à ce que la masse fondue limpide devienne pâteuse. La température est ensuite graduellement portée à   180    et le chauffage interrompu après 5 minuteso
La matière solide refroidie est dissoute dans 400 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N chaud et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 1 heure puis on filtre. 



   Le filtrat est chauffé au bain de vapeur tandis qu'on le sature d'un courant d'anhydride carboniqueo La solution refroidie fournit 21 g d'un composé fondant à 360 . Une petite quantité ést recristallisée de l'acide acétique glacial aux fins d'analyse. 



  EXEMPLE 20- 
 EMI2.4 
 2.4-diaminopvridomi3.2-d)mprimidine. 



  On ajoute 10 g de 2l4-dihydroxypyrido-(3,2-d)-pyrimidine à 150 cm3d'oxychlorure de phosphore et 50 g de pentachlorure de phosphore. 



  La solution est chauffée à reflux pendant 2 heures et l'excès   d'oxychlç-   rure de phosphore chassé par distillation sous vide, puis on ajoute le résidu à 200 g de glace pilée. La solution aqueuse froide est extraite au chloroforme et l'extrait au chloroforme est lavé à l'eau et séché sur le sulfate de magnésium. L'évaporation du chloroforme laisse 5,1 g d'un produit légèrement jaune fondant à   170-175 .   Une petite quantité du produit est recristallisée de "Skellysolve C" et donne des plaques blanches fondant à 177 . 



  EXEMPLE 3.- 
 EMI2.5 
 2,4 diaminon¯vrido-3,2-d)mpyrimidine. 



  On ajoute 2,5 g de 2,4-dichloropyrido-(3.2-d)-pyrimidîne à 20 cm3 d'ammoniac en solution alcoolique (alcool saturé d'ammoniac an- hydre à 0 C), on place cette solution dans une bombe et on la chauffe à 155 -160  pendant 18 heures. La solution refroidie est ajoutée à un   volume étal d'eau et la solution rendue fortement basique par3de l'hydroxyde de sodium. Le produit filtré est recristallisé de 20 cm d'éthanol   à 50% ce qui fournit de fines aiguilles blanches fondant à   317-319 .   

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 EXEMPLE 4.- 
 EMI3.1 
 204-dianilinonyrido-(3ç2-d)-PYrimidineo On chauffe ensemble jusqu.''au lendemain au bain de vapeur 1 g de 2,4dichloropyrido-(3,2d)-pyri,ud:ne et 2 g d'aniline. On dissout le résidu solide dans un mélange éthanol/eau et on rend la solution basique à l'hydroxyde de sodium.

   La solution refroidie fournit 1,3 g d'aiguilles brunes fondant à 168-1700. Une seconde recristallisation de l'éthanol n'élève pas le point de fusion. 



  EXEMPLE 5. - 
 EMI3.2 
 2.4-dimercaptopyrido-(3.2-d)-pyrimidine. 



   On dissout 6 g de thiourée dans 200 cm3d'alcool absolu et on refroidit la solution à la température ordinaire puis on ajoute 6,0 g de 
 EMI3.3 
 2,±-dichloropyrido-(3,2-d)-pyrimidine brute et on chauffe la solution à reflux au bain de vapeur pendant 5 heures. Le mélange de réaction est ensuite refroidi et filtré et le précipité dissous dans de l'hydroxyde de sodium 2 N froid et précipité par de l'acide acétique dilué. Le précipité filtré est lavé et séché et fournit 4,3 g de poudre jaune-vert amorphe. 



  On purifie 2 g de ce produit par extraction au soxhlet avec de l'alcool absolu et on obtient 1,6 g de cristaux jaune-orange se décomposant à 335-340 . 



  EXEMPLE 6- 
 EMI3.4 
 2-mercapto-4-aminopyrido-(3.2-d)-pyrimidine. 



   On dissout 2,3 g de 2,4-dimercaptopyrido-(3,2-d)-pyrimidine brute dans 100 cm3d'hydroxyde   d'ammonium   concentré et on chauffe légèrement la solution au bain de vapeur. Après 1/2 heure environ on voit   appas-   raitre un précipité vert clair. On laisse évaporer la solution jusqu'à 25 en! puis on ajoute à nouveau 100 cm3 d'hydroxyde d'ammonium   concentré   et on chauffe la solution au bain de vapeur. On répète cette opération trois fois puis on filtre la solution à chaud et on lave le précipité à l'hydroxyde d'ammonium concentré froid et on sèche. Le rendement atteint 1,8 g de petites aiguilles jaune-orange se décomposant à 345 . 



   On prépare également les composés suivants de manière analogue: 
 EMI3.5 
 7. 2-mercapto4  hydroxypyrido-(3,2-d)pyrimidine 8. 2-chloro-4-aminopyrido-(3,2-d)-pyrimidine, p.f. 264-265 . 



  9. 2,4-di-(±-chloroanilino)-pyrido-(3,2-d)-pyrimidine, p.f. 



  215-217 . 



  10. 2 y4-di-(o-chloroanilino)-pyrido-(3,2-d)-pyrimidine, p.f. 



  143-145 . 



  11. 2,4-bism(2,5diméthylanilino)pyrido(3,2d)mpyrimidine. 



  120 2,4-bism(diméthylamino)-pyrido(3,2=d)-pyrimïdine, p.f. 58-60 . 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

@ 1.- Procédé de préparation de pyrido-(3,2-d)-pyrimidines de la formule générale <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 où X et Y sont des groupes chloro, amino, amino-substitués ou mercapto, caractérisé en ce qu'on condense de l'acide 3-aminopicolinique avec de EMI4.2 l'urée et on soumet la 2,4-dihydroxypyrido-(3,2-d)-pyrimidine obtenue à un procédé de chloration, amination ou thiation suivant le cas.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on forme des 2,4-diaminopyrido-(3,2-d)-pyrimidines par réaction d'ammoniac EMI4.3 ou d'aminés sur la 2,4-dichloropyridooo(3,2-d)-pyrimidineo 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les amines comprennent l'aniline.

4.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les amines comprennent une chloraniline.

5.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI4.4 qu'on forme une 2,4dimercaptopyrido(3,2d)mpyrimidine par réaction de thiourée sur la 2,4-dichloropyrido-(3,2-d)-pyrimidine.

6.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on forme la 2-mercapto-4-aminopyrido-(3,2-d)-pyrimidine par réaction d'ammoniac sur la 2,4-dimercaptopyrido-(3,2-d)-pyrïmidineo 7a Procédé de préparation de pyrido-(3?2-d)=pyrimidines en substance comme décrit et revendiqué dessus.

8.- Pyrido-(3.,2-d)-pyrimidine préparée par des procédés en substance comme décrit ci-dessus.

9.- Pyrido-(3,2-d)-pyrimidine de la formule générale : EMI4.5 où. X et Y sont des groupes chloro, amino, amino-substitué ou mercaptoa EMI4.6 10.- A titre de produit industriel nouveau la 2,4-dimercap,opyrido-(3,2-d)-pyrimidine. llo-=- A titre de produit industriel nouveau la 2,4-dichloropyrido=(3, 2md )mpyrimidi.p.e 12.- A titre de produit industriel nouveau la 2,4-diaminopyri- EMI4.7 do-(3,2=d)-pyrimidine.