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PROCEDE DE PREPARATION DE.NOUVELLES QUINOXALINES ET PRODUITS CONFORMES
A CEUX OBTENUS.PAR CE PROCEDE.
L'objet de la présente invention este en particulier la prépara-
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tion de 56g?agCU-pyz idom5'96'et'a3 ') et de 5s6sYa$mds.pyz idom5'96'a5'ta6") quinoxalines dont les noyaux sont représentés par les formules:
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notamment de dipyridoquinoxalines dont le noyau comportant deux hétéroatomes est di- ou tétrahydrogéné, ainsi que de leurs selso Les composés définis cidessus peuvent porter des substituants aussi bien dans le noyau quinoxalinique que dans les 2 noyaux pyridiniques, en particulier des restes alcoyles ou aryles.
Ces nouveaux composés sont obtenus en faisant réagir une 4,7- ou
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une 1,7-phénanthroline qui présente à chacune des positions 5 et 6 un sub- stituant remplaçable par un groupe aminogène sur une diamine aliphatique primaire, dont les groupes aminogènes sont fixés à des atomes de carbone voisinso
Comme matières de départ, on emploie, en particulier, les 4,7- ou les 1,7-phénanthrolines qui présentent, en position 5 et 6 un hydroxyle ou
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un groupe oxo, notamment les 5,6-di-hydroxy-1,7- et 4,7-phénanthrolines et les 1,7 et 4,7-phrnanthroline-5,6-quinones.
Sur ces phénanthrolines, on fait agir de préférence l'éthylene-l,2-diamine ou d'autre part, par exemple, les diamines aliphatiques suivantes; le 1,2-diaminopropane, le 1,2-diaminobutane, le 2,3-diamino-butane ou la l-phényl-éthyliène-1,2-diamine. Ces diamines peuvent aussi être formées pendant la réaction, c'est-à-dire qu'au lieu des diamines citées, on peut aussi employer leurs dérivés substitués à l'azote qui, au cours de la réaction, peuvent réagir comme diamines libres ou se comportent comme celles-ci, par exemple l'éthylène-urée. On peut aussi faire réagir les diamines citées sous forme de leurs sels, résultant de la neutralisation de l'une ou des deux fonctions amines.
Les phénanthroline-5,6-quinones à employer comme matières de départ suivant l'invention sont préparées en oxydant, avec de l'acide nitrique, des phénanthrolines présentant, dans une des positions 5 ou 6 un substituant transformable par oxydation en un groupe oxo tels que, par exemple, des hydroxyles ou des groupes aminogènes. L'oxydation est avantageusement effectuée avec de l'acide nitrique concentré, en présence d'acide sulfurique (mélange sulfonitrique), et, de préférence, à chaud, par exemple entre 50 et 150 . A partir de ces quinones, on obtient à l'aide de réducteurs les composés 5,6-dihydroxylés.
Dans la réaction suivant l'invention avec des composés du type des dihydroxyphénanthrolines, on obtient les dipyrido-tétrahydroquinoxalines.
Par contre, on peut isoler dans la réaction avec les phénanthrolinequinones, des dipyrido-tétrahydroquinoxalines et des dipyrido-quinoxalines, car ces deux sortes de composés prennent naissance, très vraisemblablement, par dismutation à partir des dihydro-quinoxalines qu'on pensait obtenir et qu'on peut aussi isoler dans des conditions déterminées.
La réaction peut aussi être effectuée en présence ou en l'absence de diluants inorganiques ou organiques tels que les alcools, les cétones, les hydrocarbures, les esters, les acides ou l'eau. On peut opérer à température ordinaire ou à température élevée, en récipient ouvert ou fermé, sous pression. Suivant les conditions opératoires, on peut utiliser des cataly- seurs ou des agents de condensation. Dans la réaction avec les quinones, il est indiqué, le cas échéant, d'employer en même temps des réducteurs. Il est aussi possible d'effectuer la transformation de telle sorte que l'eau formée au cours de la réaction soit éliminée par les procédés physiques habituels.
Suivant les conditions opératoires, on obtient les nouvelles quinoxalines sous forme de bases ou sous forme de leurs sels. A partir des bases, on peut préparer les sels, par exemple ceux des hydracides halogénés, des acides sulfurique, nitrique, phosphorique, thiocyanique, acétique, propionique, oxalique, malique, citrique, benzoïque, méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthane-sulfonique, bens-ne-sulfonique ou toluène-sulfonique.
Les nouvelles quinoxalines obtenues conformément au procédé décrit ci-dessus possèdent des propriétés thérapeutiques précieuses. Elles ont notamment une action carcinolytique et d'autre part antiparasitaire. Elles peuvent être utilisées en thérapeutique ou comme produits intermédiaires pour préparer d'autres produits industriels précieux. Particulièrement précieuses sont les dipyrido-quinoxalines obtenues en faisant réagir la 4,7- ou la 1,7-phénanthroline-5,6-quinone sur l'éhtylènediamine.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet en eux-mêmes, en tant qu'ils sont employés en thérapeutique humaine.
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La mise en oeuvre de l'invention est illustrée par les exemples ci-dessous.Les parties en poids et les parties en volume sont dans le même rapport que les grammes et les centimètres cube.Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
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On dissout 20 parties en poids de .e ?mphénanthrolinem5' 6-quinone dans 1000 parties en volume de méthanol et l'on mélange avec 6 parties en vo- lume d'éthylènediamine. La réaction se produit aussitôt, fort probablement
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avec formation tout d'abord de 5 g 69 7a $dipyrido ( 5 8 6' 9 te 3")-dihydroquino- xaline, de formule.-
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On évapore à sec. Du résidu on peut isoler, par recristallisa-
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tion dans le méthanol, les deux produits-. l'un, la 56788mdi.pyrido-5'6'9 z"a3p')quinoxaline, de formule
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qu'on recristallise avantageusement encore dans le méthanol et qui fond à
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270os et l'autre la 5a6a79bmclipyridom(5'8699 93 ' 19934tétrahrdroqui- noxaline, de formule.*
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facilement soluble dans l'éther acétique et le benzène, fondant à 187 .
Le produit initial employé dans cet exemple, la 4,7-phénanthroline- 5.6-quinone, peut être obtenue de manière suivantes
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On mélange 2 parties en poids de 6-méthoxy-4,7-phénanthroline avec 10 parties en volume diacide sulfurique concentré puis, en refroidissant avec un mélange de glace et de sels on ajoute 6 parties en volume d'acide nitri- que fumant (d = 1,51) et chauffe pendant 2 heures à 120 o On verse la solu-
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tion réactionnelle sur de la glace,amène le pH à 7 avec une solution 10 n d'hydroxyde de sodium, laisse reposer pendant 2 heures, puis essore le précipité qui s'est séparé et le lave ensuite avec de l'eau chaude.
Après recristallisation dans de l'alcool méthylique et séchage à 100 sous 0,1 mm, on obtient 1,8 partie en poids (90 % du rendement théorique), de 4,7-phénan- throline-5,6-quinone, sous forme de cristaux jaune pâle de P.F. 295 .
Exemple 2.
On dissout 5 parties en poids de 1,7-phénanthroline-5,6-quinone dans 300 parties en volume d'alcool absolu et l'on mélange à chaud avec 1,5 partie en poids d'éthylènediamine. La réaction se produit immédiatement avec changement de couleur. Il se forme alors très probablement tout
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d'abord la 5,6,7,8-dipyrido-(5',6',5"s6")-dihydro-quinoxaline, de formule:
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On réduit le volume à 80 parties par évaporation.La 5,6,7,8-di
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pyrido(5'b'95"y6"mquiroxaline qui s'est séparée présentée après recris- tallisation dans le méthanol, un.P.F de 302 - 3030. Formule.,
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Par concentration des eaux-mères, on peut obtenir la 5,6,7,8-
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dipßrido-(5',6',5"a6tt) 1,,3,4-tétrahydroquinoxaZine9 de-formule:
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Elle fond à 171 .
Le produit initial employé dans cet exemple, la 1,7-phénanthro- line-5,6-quinone, peut être obtenue de manière suivantes
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On mélange 5 parties en poids de C éthox .9 "phéns.nthroline avec 25 parties en volume d'acide sulfurique concentrée ajoute en refroidis- sant 15 parties en volume d'acide nitrique fumant (d = 1,51) et chauffe pendant 2 heures à 120 . On verse ensuite dans 250 parties en volume d'eau et amène à pH 7 avec une solution 10 n d'hydroxyde de sodiumo Au bout de quelques heures., le précipité est essoré, lavé avec de l'eau chaude et re- cristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi 4,5 parties en poids (90 %
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du rendement théorique) de ls7-phénanthroline-5,6-quinone sous forme de cristaux'jaune pâle de P.F. 255 .
On obtient le même composé si l'on part de'5 parties en poids
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de 6-hydroxy-Lj,7-phénanthroline.
La 6 méthgxy ls7-phénanthrolizae employée comme produit de départ, peut être préparée par le procédé suivants
On mélange 180 parties en poids d'acide arsénique avec 180 parties en volume d'eauo On ajoute ensuite lentement,, en refroidissant par un mélange de sel marin et de glace, 840 parties en volume d'acide sulfurique concentré, 360 parties en volume de glycérine et 60 parties en poids de 2,4-diamino-anisol. On chauffe alors le mélange pendant 1 heure à 80 , puis pendant 1 heure à 100 ; après 2 autres heures de chauffage à 110 ,la réaction devient tout à coup très violentes de sorte qu'il faut refroidir.
On verse le contenu du ballon refroidi sur 2 parties en volume d'eau glacée, élimine les impuretés par filtration et amène avec une solution 10 n d'hydroxyde de sodium à pH 8, puis extrait deux fois avec 1 1/2 partie en volume de chloroforme. Après évaporation du solvant, on distille le résidu à 169 - 170 /0,2 mm, recristallise dans du benzène le produit solidifié dans l'al-
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'longe et obtient la 6mméthoxy 197phénanthroline sous forme de cristaux jaunes de P.F. 990 Exemple 3.
A une suspension de 3 parties en poids de 5,6-dihydroxy-4,7- phénanthroline dans 250 parties en volume de méthanol bouillant, on ajoute une solution de 1,5 partie en poids d'éhtylènediamine dans'10 parties en vo- lume de méthanol.Pour arriver à une réaction complète, on chauffe encore environ 1/4 d'heure à 70 . On concentre ensuite, par évaporation sous vide, à 50 parties en volume.
Par refroidissements il précipite la 5,6-,7,8-dipyri-
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do-(5'a 6'a 2"a 3")134-tétrahydro-qu.noxalin décrite à l'exemple 1, en cristaux rougeâtreso Ils sont recristallisés dans un peu de benzène et fondent alors à 187 .
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La 5?6-dihydroxy-4?7-phénanthroline utilisée comme matière de départ peut être préparée de la façon suivantes
On dissout 1 partie en poids de 4,7-phénanthroline-5,6-quinone dans 100 parties en volume de méthanol et'l'on hydrogène à la température ambiante en ajoutant 1 partie en poids de catalyseur au nickel. Il y a absorption de 90 parties en volume d'hydrogène. La solution est alors chauffée à l'ébullition, puis débarrassée du catalyseur par filtration et évaporée à 20
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parties en volume.
Par refroidissement, la 5 6-dihydroxy-,'i-phénanthroline précipite sous forme de petites plaquettes à éclat argentée de P.F. 240 .
Exemple 4.
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On dissout 30 parties en poids de 197 phénanthrolinem5a6-qu-none dans 1000 parties en volume de méthanol chaud et l'on ajoute 15 parties en poids de étYrdd.ams.ne La réaction se produit aussitôt9 avec changement de couleur; on évapore à 400 parties en volume; la 'S67flg-d.pyrido(5',6'a 5"a6") 1g2934-tétrahydroquinoxal.nee décrite à l'exemple 2p précipite en cristaux jaunes qui, 9 recristallisés dans le benzène, fondent à 171 .
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En concentrant davantage la solution dans le 'méthanol, on peut obtenir la 5,6,7,8-dipyrido-(5',6', 5", 6")-quinoxalineo On recristallise de préférence dans peu de méthanol. Elle fond à 302 - 3030.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux détails d'exécution ci-dessus décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple.
@ REVENDICATIONS o la ) Procédé de préparation de nouvelles quinoxalines, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une 4.7-ou une 1,7-phénanthroline qui présente à chacune des positions 5 et 6 un substituant remplaçable par un groupe aminogène, sur une diamine aliphatique primaire, dont les groupes aminogènes sont fixés à des atomes de carbone voisins.
2.) Procédé comportant en outre une ou plusieurs des caractéristiques suivantes a) On fait réagir la 5,6-dioxy-4,7- ou la 5,6-dioxy-1,7-phénanthroline sur des éthylène-1.2-diamines; b) on fait réagir la 4,7- ou la l,7-phénanthroline-,5,6-quinone sur des éthylène-1.,2--diamines; c) la réaction est effectuée avec l'éthylène-1,2-diamine; d) on emploie comme matière de départ la 5,6-dioxy-4,7-phénanthroline. e) on emploie comme matière de départ la 5,6-dioxy-1,7-phznanthroline; f) on emploie comme matière de départ la 4,7-phénanthroline-5,6quinone. g) on emploie comme matière de départ la 1,7-phénanthroline-5,6quinone.
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