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La présente invention est relative à des dérivés de pyrimidine et à leur préparation.
On a découvert que certaines nouvelles 1-pyrazole-(3,4-d) pyrimidinesont des propriétés utiles comme antimétabolites dans la synthèse de purine. Par exemple, ces composes sont des anti- métabolites des purines correspondantes, telles que le dérivé 4-amino d'adénine, le dérivé 4-hydroxy d'hypoxanthine et le dérivé 4-amino-6-hydroxy de guanine. Les composés inhibitent de la même façon l'action d'acide lactique et de bactéries lactiques.
Les composés de la présente invention comprennent des
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pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines ayant la formule gé.'téra2e (l) .:7, #> ou R2 est de l'hydrogène et l'un des deux ou tous les deux sont des groupes hydroxy, mercapto, alkyl-mercapto inférieurs, amino'ou alkylamino inférieurs. Dans ces expression, "alkyle inférieur" désigne des groupes alkyles contenant de un à quatre atomes de carbone.
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On peut synthétiser le mieux L=3 GOD1IJ'J'':; d. perciî- du nouveau produit intermédiaire pyrazoio-vl,4--a.ico..>.. uzuniae par le traitement de ce dernier par de l'hypochlorite de sodium. La .,6-dihydroxy-l-pyrazolo-(34-d)pyrimidine (Formule (I) où R1 = R2 = OH) est utile comme inhibiteur de croissance et comme intermédiaire de synthèse d'autres composés répondant à la formule générale ci-dessus, ou les groupes hydroxy sont transformés par des procédés connus en soi en autres groupes pour donner d'autres composés répondant à la formule générale ci-dessus.
Sous un de ses aspects, la présente invention comprend, par conséquente des composés de formule générale (1) et leurs sels d'addition d'acide.
Sous un autre aspect, la présente invention comprend comme nouveau composé chimique intermédiaire de valeur, le composé
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pyr azolo -3 , k -d ic arboxamide .
Sous un autre aspect encore, la présente invention comprend un procédé de préparation de pyrazolo--(3,4-d)pYrimidines ayant la formule générale (1) qui comprend la réaction de pyrazolo- 3,4-diaarboxaaiïe avec de l'hypochlorite de sodium et, si on le désire, la conversion de l'un ou des deux groupes hydroxy-de la 4,6-dihydroxy-1-pyrazolo-(3,4-d)pyrimidine résultante, en d'autres groupes tels que spécifiés ci-dessus pour R1 et R .
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L'invention sera décrite ci-après en se référant aux exemples suivants, clans lesquels toutes les températures sont données en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
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Pyrazolo-3 .L-4:::.o):.Ç.é.p.::.boxl1 ,.nide.
On ajoute à 7,5 grandes d'acide pyrazolo-3,4-dicarboxy- lique, 150 ni] de chlorure de thionyle. On chauffe ce mélange dans des conditions de reflux pendant dix heures. On élimine le chlorure de thionyle dans le vide, et on ajoute le résidu pulvé- rulent, par portions successives, à une solution froide, agitée, de butanol tertiaire saturée d'ammoniaque à 0 . Quand on a ajouté la totalité du composé (1 heure), on laisse le mélange au repos pendant cinq heures encore. On s@pare alors le précipité et on le fait bouillir avec 100 ml. de solution d'hydroxyde d'ammonium pendant une heure. On évapore cette solution à siccité au bain-marie, et on fait cristalliser le résidu à partir d'eau bouillante.
Le composé obtenu forme des plaquettes incolores qui fondent en se décomposant, à 327 .
EXEMPLE 2
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4,6-dihydroxy-1-p,razolo-(3,4-d.-pyriiriidine.
A une solution froide de 16,6 ml de solution de 0,4 mole d'hypcchlorite de sodium, on ajoute en une fois, 500 mg
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de pyrazcl0-3,4-dicarboxamiâe. Le mélange de réaction tourne au rose puis au jaune pâle. Après repos à 0 pendant une heure, on acidifie le mélange de réaction au pH 3 par de l'acide chlorhy- drique 2 N, et on sépare le précipité floconneux. On recristallise le composé à partir d'eau bouillante pour donner des aiguilles incolores, en rosettes. Le composé ne fond pas à 320 C.
EXEMPLE 3 3
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k::.!9.0.J:.c;.i:.t.o-6 -l#2.!'i?1;h::QY.rM,olo- 3' !.r c a rimicliye. A IF grammes du 'composa 1,-ciilydro.y décrit dans l'e.ere-
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ple 2, on ajoute 12 grammes de pentasulfure de phosphore et 60 ml. de pyridine sèche. On chauffe ce mélange peinant trois heures à la température de reflux. On sépare la pyridine dans le vide et on reprend le résidu dans une solution diluée et froide d'hydroxyde de sodium. Par acidification, on obtient 3,5 g d'un composé jaune pâle. Ce composé, après cristallisation à partir d'eau bouillante, forme des paillettes jaunes qui ne fondent pas à 360 .
Le composé possède le spectre d'absorption ultraviolet suivant : au pH 1, les maxima sont situés à 255 et 330 millimicrons, tandis qu'au pH 11, les pointes se situent à 255 et 330 milli- microns.
EXEMPLE 4
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4r6-di.mereanto-1-pyrazo.o-(3 4-dpyrirnidine.
On ajoute à 1 gramme du composé monomercapto décrit dans l'exemple 3, 3 grammes de pentasulfure de phosphore et 60 ml de pyridine. On chauffe ce mélange pendant seize heures et on le traite comme décrit dans l'exemple 3. On fait cristalliser le composé à partir d'eau bouillante pour obtenir une poudre jaune qui ne se décompose pas à 320 .
EXEMPLE 5
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4-a:nino-6-h-rdrOXy-1-pTrazolo- (3 .1.-d) -Twrimidine.
On ajoute à 1,5 gramme du composé 4-mercapto-6-hydroxy décrit plus haut, 200 ml d'alcool saturé d'ammoniaque à 0 . On chauffe ce mélange en vase clos pendant septante deux heures à 143 . On fait évaporer à sec le contenu de la bombe, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 1 N froid, et on précipite par une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium au pH 7 environ.
On répète cette opération deux fois encore pour produire 650 mgr d'une poudre incolore quine fond pas à 360 .
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EXEMPLE 6.
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l-cinthtTla¯mino-6-hrroxy-1-P3'.zolo-(3 , --d,--Yrirnidine.
On prépare ce compose à partir de 4-Htercapto-6-hydroxy-l- pyrazolo-(3,/-d)-pyrimid5 e, de la même manière que le composé décrit dans l'exemple 5 r chauffage de la matière de départ avec un excès de di11lcthy1amine à 30;'t> en poids dans l'éthanol, pendant seize heures à 130 . Le produit cristallise à partir d'eau en aiguilles incolores-
EXEMPLE 7.
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4-ainino-6-n, ercapto-1-pyrazolo-- (3-,.4-d) --pyiLraidine. On ajoute à 650 mg. de L6-dimercapto-1-pyrazolo-(3,/-d)- pyrimidine, 200 ml d'alcool saturé d'ammoniaque à 0 . On chauffe ce mélange en tube scellé à 149 pendant dix-huit heures. On fait évaporer à secle contenu de la bombe au bain marie. On reprend le résidu dans une solution d'acide chlorhydrique dilué froid' et on le reprécipite par addition d'hydroxyde de sodium au pH 7. Le rendement est de 400 mg d'une poudre incolore qui ne fond pas en dessous de 320 .
Le spectre d'absorption ultraviolet au pH 1 donne des maxima à 245, 255 et 295 millimicrons, tandis qu'au pH 11, les maxima se situent à 250, 275 et 290 millimicrons.
EXEMPLE 8.
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Préparation de 4-auiino-1-pyrazolo-(3,4-d)-pvrimidine.
On ajoute à 1,0 g de 4-amino-6-mercapto-l-pyrazolo- (3,4-d)-pyrimidine, 20 ml de solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, 200 ml d'eau et 5 g de catalyseur de nickel Raney.
On chauffe le mélange à la. température de reflux pendant trois heures et on sépare le nickel Raney par filtration à chaud. On extrait le nickel Raney résiduel deux fols par des portions de 100 ml d'eau cheude et on filtre. On concentre les filtrats combinés à sec dans le vide et on les reprend dans 200 ml d'étlin-
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nol chaud. On ajoute à l'éthanol 10 ml d'acide chlorhydrique à 33% dans l'alcool, puis 500 ml d'éther. Par .repos pendant vingt-quatre heures, il se précipite des rosettes d'aiguilles incolores. On fait recristalliser ces aiguilles à partir d'éthanol
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à 95y pour obtenir du chlorhydrate de L-amino-1-pyrazolo-(3,4-d)- pyrimidine.
EXEMPLE 9
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,r.-hïdr oX.Y-1-nYr3Z010¯-, (3 , l d -pyrimidine.
On introduit un g du composé amino ci-dessus dans 100 ml d'acide sulfurique 0,2 N et on chauffe au bain-maria. On y ajoute une solution de 1,7 g de nitrite de potassium dans 5 m@ d'eau. On fait alors bouillir le mélange pendant minâtes. On refroidit le mélange de réaction, on le porte au pH 5,5 par addi- tion de solution d'hydroxyde d'ammonium et on le concentre dans le vide à un volume de 20 ml. Par repos à froid pendant plusieurs heures, il se forme un précipité qu'on fait recristalliser à partir d'eau bouillante pour obtenir une poudre incolore qui ne fond pas
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à 320 . Ce composé est la /-hydroxy-1-pyrazolo-(34-d)-p3rrimidine.
EXEMPLE 10 --h drox -6-méth lmerca to razolo- -d - t rimidine.
On dissout 8, .4 g de 4-hydroxy-6-mercaptopyrazolo- (3,4.-d)-pyrimidine dans 100 ml de solution d'hydroxyde de sodium N et on ajoute 10 g d'iodure de méthyle, goutte à goutte, en remuant, au cours d'une heure. On remue le mélange pendant deux heures encore à la température ordinaire. Après repos pendant une nuit, on acidifie le mélange par 10 ml d'acide acétique glacial. On sépare le produit précipita par filtration. Il ne fond pas quand on le chauffe à 320 .
EXEMPLE 11.
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6-amino-4.-hydroxypyrazolo- (3 ,A-à) -pyrimidine.
On dissout 5 g du composé ci-dessus dans 85 ml d'hydro- xyde d'ammonium concentré et on chauffe sous pression à 140
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pendant 16 heures, puis on refroidit. On évapore le contenu de la bombe à sec. On dissout le résidu dans 10 ml d'acide chlorhy- drique 2 N chaud, on dilue à 20 ml et on filtre, puis on traite à uliaud par un léger excès de solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On sépare le composé aminohydroxy par filtration, on le lave et on le sèche éventuellement à 110 . Il ne fond pas, quand on le chauffe à 320 .
REVENDICATIONS'
1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés ayant la formule générale
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où R1 ou R2 est de l'hydrogène, et l'un des deux ou tous les deux
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sont des groupes hydroxy, mercapto, alkyl inférie-ir-mercapto, amino ou alkyl inférieur-amino.
2. A titre de produit industriel nouveau, la 4-amino- 6-mercapto-1-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine.
3. A titre de produit industriel nouveau, la 4-hydroxy- 1-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine.
4. A titre de produit industriel nouveau, la 6-amino- 4-hydroxypyrazolo-(3,4-d)-pyrimidine.
5. A titre de produit industriel nouveau, la 4,6-
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dlmercapto-l-pyrazolo-(3,4-d)-pyrlmidine.
6. A titre de produit industriel nouveau, la 4-mercapto- 6-hTdroxy-1-pyrazolo-(3,1d)-pyrimidine.
7. A titre de produit industriel nouveau, 1, pyrasolo- 3,/-dicarbo:::xaide.
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8. Procédé de préparation de 1-pyrazolo-(3,4-d)-pyri- midine ayant la formule donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la pyrazolo-3,4-dicarboxamide avec de l'hypochlorite de sodium pour obtenir la 4,6-dihydroxy-1-pyrazolo- (3,4-d)-pyrimidine, et, si on le désire, on transforme les groupes hydroxy en d'autres groupes tels que définis pour R1 et R .
9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on transforme un ou les deux groupes hydroxy en groupes mercapto par chauffage avec du pentasulfure de phosphore.
10. Procédé suivant la revendication 9, caractari 6 en ce qu'on transforme ces groupes mercapto en groupes ami@@ par réaction avec une solution alcoolique d'ammonia @
11. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on transforme les groupes mercapto en groupes alkyl@r @ne inférieurs par chauffage avec une solution alcoolique d'une alkylamine inférieure.
12. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on transforme le groupe mercapto en hydrogène au moyen de catalyseur de nickel Raney.
13. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on alkyle un groupe mercapto au moyen d'un halogénure d'alkyle inférieur.
14. Procédé de préparation de composés ayant la formule générale donnée à la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus.
15. Composés ayant la formule générale donnée à la revendication 1, préparés par les procédés décrits ci-dessus.