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r''RDc.''I:,1 POUR LA. PREPARATION DE NOUVEAUX DEBIVBS DE 4-AZAEHSH0mU4 ' ZrINES If L'invention est relative un procédé pour la préparation de nouveaux aides et à un procédé pour la préparation de nouveaux
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composés, qui tous dérivent de la 4-azapnénotniaaine , des sels et composés ammoniques quaternaires de ces nouveaux corps.
Ces nouvel-' les matières présentent de bonnes propriétés pharmaceutiques \ on a, par exemple, constaté une action extraordinairement intense de diminution de la pression sanguine,
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Les amides conf ornes à l'invention répondent à. la foraïulw générale
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Dans celle-ci, un hydrogène du noyau de benzène, dans le reste de -azaphénothiazine, peut être remplacé par du chlore, de préférence, en position :2 ou .2. par rapport au Boutre. Alk représente un reste alkylène droit ou ramifié avec de 2 à 4 atomes de carbone. -ni et R2 peuvent être identiques ou différents;
de préférence les deux groupes sont de l'hydrogène. Mais ils peuvent également être des groupes alkyles. Le groupe amide d'acide carbonique peut être substitué au noyau de pipéridine en position 2, 3 ou 4.
Pour la préparation des amides, on procède comme suit : dans une 4-azaphénothiazine mecondaire de la formule
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on remplace l'hydrogène par un reste de la formule générale
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La base ainsi obtenue peut éventuellement être transformée en son sel ou en un composé quaternaire de l'ammonium.
Conformément à l'invention, on procède en détail comme suit t dans un solvant inerte et en présence d'un agent de condensation dégageant un hydracide, on chauffe une 4-azaphénothia- sine secondaire avec un composé de la* formule générale
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comme agents de condensation peuvent, par exemple, 8*utiliser l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le sodium pur ou les composés correspondants du lithium ou au potassium. Comme solvant inerte, on peut, par exemple, utiliser avantageusement le benzol, le toluol ou le xylol.
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On peut également procéder comme suit : dans un solvant
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inerte et en présence d'un agent dégageant un hydracide, on chauffe une 4-azapt6nothîazine de la formule II avec un composé de la formule générale
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dans laquelle R représente un groupe a,k97,e, et on transfère ensuite le dérivé carbonique obtenu, par traitement, de façon, en soi connue, avec de l'ammoniaque ou avec une aminé primaire ou
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secondaire, en un groupement sside d'acide carbpxiiaueb On peut également procéder par chauffage, dans un suivent
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inerte et en présence d'un erent de condenfiation dégageant un hydracide, d'une 4-azaphéxath.lai..nc ,
econdtsire de la formulez avec un composé de la formule générale
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et par transformation, dans le produit se fondant par la réaction,
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de façon en soi comme, du groupa nitrile arec une solution aquetist acide, en un groupo correspondant amide dvecide carbonique.
1 partir d'une 4-azephénothiaziue secondaire, un peut égale- ment, d'une façon on soi connue, préparer un compose quaternaire de la formule générale
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dans laquelle lfxs restes R représentant des groupes alkyles in1'é- rieurs identiques ou différents et Y est mi anion, puis 'faire alors
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réagir ce composé 4,tvec un amide d'acide carbonique de la formule
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générale générale N(LCO - < Ra 21 VIII
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En ceci, la composé mu est décomposé.
R est un reste alk7le rieur, de préférence le reste né-.4lyle, Y est un anior., de préfa ence de l'iode oudurcme. ' \
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On peut également préparer, d'une façon en soi connue, à partir d'une 4-azaphénthiazine,un aldéhyde de la formule générale ;
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ou un acétal d'un tel aldéhyde. Ici Alk' signifie un groupe alkylène contenant un groupe CH2 de moins que le groupe Alk.
L'aldéhyde ainsi obtenu,ou l'acétal correspondant, est lors mis en réaction avec un amide d'acide carbonique de la formle générale
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en présence d'acide formique.
On peut aussi procéder comme suit : on prépare, d'une façon en soi connue, à partir d'une 4-azaphénothiazine secondaire, un. nitrile de la fomule générale
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dans laquelle Alk' représente un groupe alkylène contenant un groupe CH2 de moins que le groupe Alk et l'on fait algrs réagir, en solution alcaline, ce nitrile avec un composé de la formule ,
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générale g6Dhrale H - lq<- :-00 - ni xii sous hydrogénation catalytique simultanée en présence d'un cataly- ' seur en métal noble.
Enfin, il est également possible de faire réagir à températures élevée, éventuellement dans ua solvant inerte, en présence d'un agent de condensation dégageant un hydracide, une 4-azaphénothiazine secondaire aves un cos.posé de la formule générale
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et avec un composé de la formule générale
Cl-Alk-Br XIV Icit il est indiqué d'introduire d'abord, et ensemble) la 4-azaphénothiazine et, 1 'aminé secondaire et, ensuite seulement d'ajouter le dihalogénure.
Les autres composés conformes à l'invention répondent à la. formule générale suivante
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Pans celle-ci, un hydrogène du noyau de benzène, dans le reste de 4-azaphénothiazine peut être remplacé par du chlore. Alk repré- sente un reste alkylène droit ou ramifié avec de 2 à 4 atomes de carbone, R signifie de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. ' Le groupe carboxyle peut être substitué) au noyau de pipéidine, en position 2, 3 ou 4.
Pour la préparation de ces composés, on fait réagir une 4-azaphénothaizine secondaire avec un composé de la formule
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générale -on Hat-1k-N / ' -.08' XVI #/ < de préférence dans un solvant inerte et en présence d'un agent do condensation dégageant un hydracide* R' représente ici un groupe alkyle inférieur. Comme solvant inerte, on peut utiliser, par exemple, du benzol, du toluol, du xylol ou de la dixoane.
Les agents de condensation sont, par exemple, l'amidure de sodium.,
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l'hydrure de sodium, le sodium lui-même ou les composés corres- pondants du potassium ou du lithium,
Pour le cas où l'on désire préparer l'acide carbonique correspondant, soit le composé suivant la formule XV, dans laquel- le R H, une saponification s'ajoute à la condensation, de préférence dans de l'eau ou dans un alcool inférieur en présence d'alcalis, par exemple une lessive sodique ou potassique.
Parmi les exemples suivants, les 7 premiers sont relatifs aux amides, les 2 derniers aux autres composés de 4-azaphécthia- zime Exemple 1.
20 parties de 4-azaphénothiazine sont mises en réaction dans 150 parties de toluol, sous agitation et ébullition au reflux, ;or portions avec 8 parties d'une suspension à 50 % d'amidure de sodium dans du toluol. On laisse encore bouillir pendant environ 30 minutes, jusqu'à ce que le sel sodique de la 4-azaphénothiazine soit précipité et que l'ammoniaque formé soit évacué hors du récipient de réaction. On laisse alors couler, goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 31 parties de 1-(3'-brompropyl- 1'-)-nipectinamide diéthylique dans 100 parties de toluol,et ensuite on laisse encore bouillir le mélange de réaction pendant 2 heures.
Après refroidissement, on décompose avec de l'eei, on lave encore deux fois avec de l'eau, on extrait alors la solution de toluol avec de l'acide chlorhydrique étendu d'eau à un pH égal à 5 et l'on régénère la base, hors de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique, avec de la .Lessive sodique et du benzol.
Après séchage au moyen de carbonate neutre, de potassium et évapo- ration de la solution benzoléc, il subsiste 19 parties de la base brute de 10-[3'0(diéthylaminoformyl-3"-pipéridino-1")-propyl-1']- 4-azaphénothiazine. Cette base est dissoute dans de l'icopropanol et est neutralisée avec de l'aside chlorhydrique isopropanolé jusqu'à un pH de 4. On obtient le sel chlorhydrique, lequel con- tient 1 mole d'isopropanol cristallin et fond vers 134 à 135 C .
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Le 1-C3'-b"omprapy3.-,x)--nipacot.namide diéthylique nécessaire à la réaction est obtenu de la façon suivante 178 parties de nicotinamide cliéthylïclie, 103 parties de bromure de sodium finement pulvérisé et 95 parties de 3-chlorpropanol-l sont mélangées et chauffées pendant 1 heure jusqu'à 140 Le mélange de réaction qui, de ce fait, ne comporte essentiellement
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que de l1 hydrobromure quaternaire d'oxypropyl-N-nicotinamide diéthylioue et du chlorure de sodium, est fixé dans du mêthanol, débarrassé par filtrage du NaCl dissous et hydrogéné dans un autoclave, à température ambiante, par du H2 sous une pression de 5 atmosphères, au moyen de 1 g de PtO2.
Après achèvement de l'absorption de H2 il est, par filtrage, séparé du catalyseur, la solution méthanolée est évaporée et le résidu est traité à la
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lessive sodique et ziu benzol,, Par distillation à un Pêb3de 172 à.
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178* on obtient, ho:rs de la solution benzolée, 132 parties de :l-C3'--a9'PP'l-l' ),.niPeoatinami.do diéthyliau6t P5 parties en sont, en vue de la -).réparation ci-dessus, portées à l' bu7..iticx. au reflux pendant 3 heures avec 120 parties d'acide bromhydrique
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4 66 %, Le mêlinige met ensuite évaporé et le résidu est traité, sous refroidissement au moyen de glace, avec de la lessive sodique et du toluol.
La solution de toluol contenant environ 31 parties '
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de .-i'-brompropy7.-l' )-nipecot;inaide est desséchée au moyen de carbonate neutre de potassium et directement utilisée pour la condensation ci-desims décrite avec la 4-aa;hnathia3.no, ' Rxomple 2.. ' 20 parties de 4-azaphénothiazine dans 150 parties de toluol sont mises en réaction, comme décrit à l'exemple 1, avec 8 parties d'une suspension d'omidure de socuum 50 %, On introduit alors goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, une 30 lut ion de 23 parties de 1-(,Ïl--ehlorpropyl-11) isonipecotinate d' y.:h3.a dais 100 parties de toluol. 7-usuil;c, on fait encore bouillir pendant 1 heure rs on refroidit juoqu'à t5 * a ,7:: é: réaction avec
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de la glace fondante, on traite comme à l'exemple 1.
Il reste t
20,3 parties de 4-azaphénothiazuino-propyl-isonipecotinate d'éthyle,
Celles-ci sont dissoutes dans 400 parties de méthanol dans lequel a été dissous 0,1 partie de sodium. Ensuite, la solution méthanolée est saturée, à 0 , avec du gaz ammoniac et laissée à reposer pendant 4 jours à la température ambiante. Après évapora- tion de kla solution, le résidu est précipité, comme sel chlorhydri- que, dans de l'isopropanol, avec de l'acide chlorhydrique isopro- panolé. On obtient 26 parties de 4-azaphénothiazino-propyl-isoni- pecotinemide dont le point de fusion se situe vers 214 à 217 .
Le chloppropylisonipecotinate d'éthyle nécessaire à la réaction est obtenu comme suit :
34 parties d'acide isonicotinique, 19 parties de soude anhydre et 13 parties de bromure de sodium sont dissoutes dans 100 parties d'eau chaude et mises en réaction avec 38 parties de 1-chlorpro- panol-3. On cuit alors au reflux pendant 10 heures et on maintient: continuellement le pH à 7 par une lente addition de lessive sodi- que diluée.
On distille directement sous vide 30 parties d'eau et le résidu est mis en réaction avec PO parties d'acide chlorhydri- que concentré et 40 parties d'éthanol, est essoré, le filtrat est cuit avec du charbon, est .filtré et est hydrogéné avec 0,2 parties de PtO2 à 70 . L'absorption du H2 correspond à 83 % de la théorie. La solution hydrogénée est filtrée, évaporé sous vide, mélangée à de l'éthanol et, une fois encore, évaporée.
Après cela, on complète avec de l'éthanol jusqu'à un volume de 300 parties, on filtre et on cuit au reflux pendant 20 heures.
Après évaporation et traitement avec une solution glacée de carbonate neutre de potassium et du toluol et, par la distillation consécutive, on obtient 23 parties d'oxypropylisonipecotinate d'éthyle avec un fil allant de 130 à 138 . Ces parties sont dissoutes dans du chloroforme, saturées . avec de l'acide chlorhy- drique gazeux et mises en réaction avec L2 parties ;le chlorure
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- de thionyle. Après évaporation, le résidu, est dissous dans de l'eau, lavé 3 fois avec du toluol et traité avec de la lessive
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sodique et du toluol. La solution de chlo:r.prc)py1ison1peaot1n.a.te d'éthyle obtenue est utilisée comme décrit plus haut.
Exemple 3.
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A partir de 20 parties de 4¯azapûénotnias5ine , on prépare, comme à l'exemple 1, le sel de sodium et on le fait réagir, de la manière connue, avec une solution dans du to:Lu.ol de l-(3lf¯cnlor- propyl-l'-)isonipecotin8mide diméthylioue. Après traitement on obtient,. pcr précipitation avec de l'acide chlornydrique is oprû- panolé, ?.'hyd.xaahlaraxe de 4-azaphenothiazopropyl-iso!Ltpecoti namide d,mtla,yl.que lequel, après recristalliaation hors d'iso- p,'051.Z1o1 fond vers 212 à 213.
Le ahlorpropylisonipecotinamide diiaéthy ligue est préparé d'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, Comme produit intermédiaire , on obtient l'oxypropylisonipecotinamide diméthyli- que d'un Péb1 de 165 à 173 .
Exemple, 4.
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Comme à l'exemple 1, on prépare, avec utilisation de 1-(31-chlore- propyl-l' ) isonipecotin.ide diéthyliaue, le 4--azaphnoth.azo.. propyl-isonipecotinsmide diéthylique, dont 1 'hyd..rochloruxe fond vers 140-141". L'oxypropylisonipecot1namide diéthylique obtenu comme produit intermédiaire bout à un Pébl de 165 à 1?309 Exemple 5.
Le 4-azaphénothiazino-propyl-isonipecotinate d'éthyle décrit à l'exemple 2 est dissous dans une solution d'un peu de sodium dans du méthanol, la solution obtenue est saturée à 0 avec de la
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.métbylamine et laissée à reposer pendant 3 jours 4 température ambiante. On traite alors comme décrit à l'exemple 2. L'hydro- chlorure du 4-azaphénothiazino-propyl-isonipecotinamide monomé-
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thylique fond vers 7.95--l'6 . /
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Exesrple 6. L'aminolyse du 4-azap]aéaottiiazino¯piiopyl-isonipeootiiiate d'éthyle décrit à l'exemple 2, avec de l'ammoniaque m6tlànol6 réussit également sans addition de méthylate de sodium.
Pour cela, il faut évidemment chauffer jusqu'à 200 en autoclave. La suite du traitement s'effectue comme à l'exemple 2. L'hydrochlorure du
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4-azaph6nothiaz;no-propy,-iaonipecot3.naride fond vers 2t5 à 21700 Exemple 7.
On travaille, comme à l'exemple 1, sous utilisation de 1-(3'- ch7.orpropyl-l'-)isonipeoot3.nopipéridixe. On obtient ainsi la 4-&zaphénothiazino-propyl-isonipeootinopipérïdine dont l'hydro- chlorure fond vers 174-175"* Comme produit intermédiaire, orl obtient l'oxypropyl-isonipecotinopipéridino d'un Péb 1 de 19cet à 198 .
Exemple 8.
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20 parties de 4-azaphénothiazine sont mises en réaction dams 150 parties de toluol, sous agitation et ébullition au reflux, par portions avec 8 parties d'une suspension à 50 % d'amidure de sodium dans du toluol. On laisse encore bouillir pendant environ 30 minutes, jusqu'à ce que le sel sodique de la 4-azaphénothiazine soit précipité et que l'ammoniaque formé soit évacué hors du récipient de réaction.
On ajoute alors goutte à goutte, en; l'espace de 10 minutes, une solution dans 100 parties de toluol
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de 23 partiec de 1-(3'-chlorpxopyl-3.')tsobigecotinato dtétiyle, Ensuite on laisse encore bouillir pendant 1 heure et on refroidit alors jusqu'à + 5*, Après réaction avec de la glace fondante, la solution de toluol est extraite, à un pH de 5, au moyen d'acide chlorhydrique aqueux dilué et la base est traitée hors de la
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solution aqueuse d'acide ch7.o3r'ay3xiue au moyen de lessive sodique et de benzol. Après séchage avec du carbonate neutre de potassium et évaporation de la solution benzolée, il reste 20,3 parties de
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i--azaphénoth3.azino-propv.-.son3.pecatinate d'éthyle.
L' hydrocbloru:# précipité hors d'éthsnol et recristallisé fond vers 179-180'<
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Le chlorpropylisonipecotinate d'éthyle nécessaire pour la réaction, a été obtenu comme précédemment exposé à l'exemple 2.
Exemple 21 parties de l'hydrochlorure de 4-azaphénothiazino-propyl- isonipecotinate d'éthyle préparé selon l'exemple 1, sont dissou-
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tes dans 200 parties de méthanci et on ajoute une soluttes, de 5,6 parties d'hydroxyde de potassium dans 5 parties d'eau.
Le mélange est cuit au reflux pendant; 1 heure sous agitation, évaporé sous vide et dissous dans de l'eau. lui solution aqueuse est lavée deux fois à l'éther et ensuite amenée au pH de 5.
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Par ceci précipite l'acide 4-azaphénothiazino-propyl-isoniptcoti'- ' nique. Par aspiration et séchage sont obtenues 14 parties de l'amino-acide blanc en fins cristaux.