BE440459A

BE440459A -

Info

Publication number: BE440459A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé pour la préparation du ¯1,4 androstadienol-17-on-3 et ses dérivés". 



   Dans le- brevet belge N 421.825, il a été décrit un procédé par lequel on   réussit a.   préparer des   oêtones   de   utérines   deux fois non saturés dans le cyele A, quand on soumet dans le cycle A des cétones de 3-stéroïdes plusieurs fois halogénés à un traitement, par lequel on place deux doubles lisisons dans le cycle A avec dédoublement de l'atome d'halogène. Ce traitement sonsiste,par exemple,à chauffer les composés d'halogène avec des sels d'acides organiques avantageusement en présence de solvants pour ses sels. tels qui', possèdent un point d'ébullition plus élevé,   omme   le butanol, l'acide acétique, l'acide benzoïque, l'sacide   isolvalérique,   etc.

   La réaction d'smmoniaque ou de bases 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 organiques conduit cependant aussi au même résultat. 



   Conformément à la présente invention, on obtient des cétones de stéroïdes de valeur deux fois non saturés dans le cycle A et des dérivés de ces cétones et, notamment, le ¯1,4-androstadienol-17-on-3 et ses dérivés, dans lesquels le groupe A-hydroxyle est remplacé par des groupes qui peuvent être transformés à nouveau par hydrolyse en un groupe hydroxyle, particulièrement son ester, quand on soumet l'androstadienol-17-on-3 dihalogéné dans le cycle A ou les dérivés de cette substance, suivant le procédé du brevet belge 421.825,àf la réaetion d'agents dédoublant de l'hydrogène halogène. De cette façon, il est constitué deux doubles liaisons dans le cycle A par le dédoublement d'hydrogène   halogéné.   



   Comme matières de départ sont appropriés les androstanols- 17-on-3 halogénés en position 1,4-, 2,4-, 1,5- ou 2,5et, particulièrement, le 2,4-dichloro-androstanol-17-on-3 et le 2,4-dibromo-androstanolo-17-on-3 et leurs dérivés-17, de préférence leurs esters. 



   Pour le dédoublement de l'hydrogène halogéné sont ap-   propriés   les agents cités dans le brevet belge 421.825, par exemple le traitement avec de l'ammoniaque ou des bases organiques, particulièrement avec des bases hétérocycliques, comme la pyridine, la pipéridine et la chinoline, ensuite avec des amines aliphatiques ou aromatiques, comme la diméthylaniline, la   diméthylamine,   etc. On a trouvé comme par-   ticulièrement   efficace l'emploi de collidine, par lequel on obtient les produits du procédé avec un rendement par-   ticulièrement   bon. 



   Le traitement sera, par exemple, accompli avec des bases, de préférence anhydres, éventuellement en présence d'un solvent approprié et de telle façon qu'on chauffe ou fait bouillir la matière de départ avec les bases dans l'appareil à reflux. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Par addition de substances, qui sont capables de fixer les hydracides halogènes dissociée, sans qu'elles entrent en   réaction   avec la matière de départ, par exemple de carbonate de   calcium,   de carbonate de sodium, etc., on peut refouler l'influence isomérisante et résinifiante des   hydracides   balogènes libres et éventuellement présente. 



   A côté des produits de réaction énoncés, on peut isoler éventuellement, au cours de ce traitement, des quantités plus ou moins grandes ; de sous-produits à teneur d'azote. 



  Au refroidissement, il se cristallise beaucoup de ces   sous-   produite formés par suite de leur solubilité relativement faible et l'on peut les séparer du mélange de réaction. Lors de la décomposition thermique de ces composés à teneur d'azote, le groupe azoteux se laisse dissocier et l'on peut isoler le diénolonerevendiqué à côté d'autres composés. 



   Le. ¯1,4-androstadiénol-17-on-3 obtenu est approprié pour des buts thérapeutiques, en raison de son activité androgène. Il peut évidemment être estérifié, éthérifié, glucoside suivant des méthodes connues, ou bien transformé en d'autres dérivée fonctionnels. On arrive aussi à de tels dérivés, particulièrement aux esters, quand on applique   ,le   procédé sur les dérivés correspondants de   l'androstanol-     17-ou-3     dihalogéné   dans le cycle A. Ces dérivés également, particulièrement les esters, sont de haute activité androgène. 



  D'autre part, les dérivés ainsi obtenus peuvent évidemment aussi être transformés de manière connue en androstadienolone libre. Par suite de leur activité physiologique, ces substances trouveront une utilisation thérapeutique. 



    Exemple 1.    



   On fait bouillir pendant 3/4/d'heura 10 gr. de 2,-4-dibromo- androstanol-17-on-3 dans 125 cm3 de collidine. Après   refroi   dissement, la solution est diluée à   l'éther,décantée du   sel de collidine et lavée avec de 1'acide sulfurique dilué, une solution de soude et de l'eau. La solution éthérée neutre 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée par   éva-   poration. Le résidu brun est adsorbé sur de l'oxyde d'alu- 
 EMI4.1 
 minium (stand.Marck suivant Brociunannj , à, partir d'une so- lution dans un mélange de benzol-'benzine ltl.

   D'une élution à l'aide de la même quantité de mélange, on réussit, après 
 EMI4.2 
 évaporation du solvant, d'obtenir le 1 androstadiénol 17-on-3 qui, après recristallisation de méthanol aqueux, forme de fines aiguilles à B.F.168-169 . Le rendement com. porte 3 gr. Dans l'expérience à la crête de chapon, il est plus fortement actif que le testostérone. 



   Exemple 2. 
 EMI4.3 
 



  14 gr. cltandrostanone-3-ol-acétate-17 à P.F.15'7  sont dissous dans 10 cm3 de vinaigre de glace et   à   la température de chambre, après addition de quelques gouttes de vinaigre de glace bromhydrique; on y ajoute au cours d'une demi-heure 
 EMI4.4 
 et,en agitant,une solution de 4,28 cm3 de brome dans 250 em3 de vinaigre de glace. La solution décolorée est prudemment allongée avec de l'eau, après quoi le t,4-dibromo-androstanone. 



  3-01-acétate-17 brut se sépare par flocons pour accumuler l'un à l'autre. Après un peu de repos, on sépare les produits bruts par filtration et on recristallise à partir d'alcool. 
 EMI4.5 
 Le dibromo-androetanonolacétate pur se cristallise d'a1G cool en aiguilles incolores qui fondent à 194  avec décomposition, Rendement 11,4 gr. 



   Il,4 gr. de cette substance sont mis à bouillir pendant 
 EMI4.6 
 3/4 d'heure dans 125 cm3 de collidine. Après refroidissement, la solution est d:Suée avec de ltétherocl6cant6 du sel de collidine et lavée avec de l'acide sulfurique dilué, une solution de soude et de l'eau. La solution éthérée neutre est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée par évaporation. Le résidu brun est adsorbé sur de l'oxyde d'alu- 
 EMI4.7 
 minium (Staucl*Merck suivant l3roeann ) d'une solution dans un mélange de benzol-benzine 1:1. D'une élution au moyen 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 de la même quantité de mélange, on réussit, après évaporation du solvant, d'obtenir, par recristallisation de méthanol-eau, 
 EMI5.1 
 le lg-androetadienolatatel'7on-3 sous forme d'aiguilles jaune-clair à P.F.15115 . Le spectre d'absorption présen- te un maximum élevé à 235 mu.

   Le rendement comporte 5,3 gr. Cette substance se présente à l'essai de chapon. comme plus 
 EMI5.2 
 fortement active que le testostéronacétate* Exemple 3. 



  :Par traitement du 1 androBtadiénolilion,- obtenu suivant l'exemple 1 avec de l'anhydride propionique dans de la pyridine, on peut obtenir le .6..1,4-androstadiô:Q.01ProPionatefiit   17...on...3,   en laissant au repos le mélange de réaction pendant 24 heures 4 la température de chambre et en y ajoutant ensuite de l'eau. Le propionate se précipite alors avec ren- 
 EMI5.3 
 dement largement quantitatif. Après reotiatallisation de méthanol, il constitue des pellicules incolores qui fondent à 138-139 . 



   Exemple 4. 
 EMI5.4 
 



  1 grld'androgtadi8nolone eat dissous dans 30 OMZ de pyridine et chauffé au bain-marie pentant une heure avec 5 cm3 d'anhydride butyrique. Après refroidissement, la solution jaune est additionnée d'eau et extraite   à     l'éther.   De la solution éthérée, on élimine la pyridine et l'acide butyrique par lavage avec de l'acide oxalique à 10%,f avec une solution de soude diluée et avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de sodium et concentration par évaporation, le résidu huileux est dissous dans de l'acétone dilué et laissé à 20 . 
 EMI5.5 
 



  De cette façon, on obtient le 1.androstadiânol 'bytyratel7<'on<-3 sous forme d'aiguilles compactes qui fondent à 70-73  et avec bon rendement. 



   Exemple 5. 
 EMI5.6 
 3,7 gr.de l'anàrostaàiénôlonaeétate obtenus suivant 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   1 exemple 2   sont mis à bouillir dans 50 cm3 d'alcali alcoolique   à   5% pendant 1 1/2 heures dans l'appareil à reflux. 



  Après arrosage avec de l'eau, on obtient le ¯1,4-androstadiéno-17-on-3 en fines aiguilles qui, recristallisé de méthanol-eau, fondent à   168169 .   Rendement pour ainsi dire quantitatif. 



   Exemple 6. 



   0,1   gr.d'androstadiénolone   est dissous dans 2 cm3 de pyridine et chauffé avec 0,3 gr. d'anhydride benzoïque pendant 5 heures au bain-marie. Après dilution avec de l'eau, l'extrait éthéré est débarrassé de pyridine et d'acide benzoïque par lavage avec de l'acide oxalique   à   10%, une solution de soude à 5% et de l'eau. La solution éthérée est séchée sur   du'   sulfate de sodium et concentrée par évaporation. Le résidu jaune est dissous dans un peu de méthanol et laissé à la cristallisation. On obtient le benzoate de l'androstadiénolone en aiguilles incolores compactes qui fondent à 215-216 . Le rendement comporte 55%. 



   Exemple 7. 



   On chauffe pendant 4 heures à 1300 0,2 gr. de ¯1,2;4,5androstadiénol-17-on-3 avec 4 cm3 d'anhydride   valérique.   Ensuite, on élimine le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu huilé de couleur foncée dans un mélange de benzol et de benzine (1:1) et l'on filtre la solution sur de l'oxyde d'aluminium. Du mélange d'éther-éther de pétrole, le   valérianate   cristallise en petits blocs à P.F. 



  76-77 . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

Revendications 1. Procédé pour la préparation de ¯1,4 androstadiénol- 17-on-3 et ses dérivés suivant le brevet belge 421.825, caraotérsé$ par le fait qu'un androstanol-17-on-3 dihalogé né dans le cycle A est traité avec des agents dissociant de l'hydrogène halogène et qu'on transforme le produit obtenu <Desc/Clms Page number 7> éventuellement de manière connue en un dérivé fonctionnel du groupe hydroxyle ou que l'on traite un dérivé de l'andro EMI7.1 stanolwlfioa-3 dihalogénê dans le cycle A avec des agents dissociant de l'hydrogène halogéné et qu'on libère, si on le désire, du produit de réaction le .O1,4"androstadinol.

17-on-3.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le 2,4-dirchlor- EMI7.2 adros talol-19-on3.

3, Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le 2,4-dibromo- EMI7.3 a.r os tanol 1?on3.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de $départ le 2, -4dichloro- EMI7.4 anàrostanone-3 olacétate-17* 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par EMI7.5 le it qu'on utilise comme matière de départ le ,4-di'bromo aadrOStanonA..S-Olacétate-19.

6. Procédé selon las revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'on utilise comme agent dissociant de l'hy- drogène halogéné des bases organiques.

7. Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme agent dissociant de l'hydrogène halogène des 'bases hétérocycliques.

8. Procédé selon les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'on utilise la collidine comme agent disso. ciant de l'hydrogène halogène.

9. Procédé selon les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'on effectue le traitement par ébullition sous refroidissement à reflux.

10. l'roeddâ selon les revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'on utilise l'agent dédoublant l'hydrogéne halogéné à l'état anhydre. <Desc/Clms Page number 8>

11. Procédé selon les revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'on utilise l'agent dédoublant l'hydrogène halogéné en présence d'un solvant approprié.

12. Procédé selon lesrevendications 1 à 11, caractérisé, par le fait qu'on utilise l'agent dédoublant l'hydrogène halogène en présence de substances capables de fixer l'hydrogène halogéné sans entrer elles-mêmes en réaction avec la matière de départ.

13. Procédé selon les revendications 1 à 12, caractérisé EMI8.1 par le fait qu'on estérifie le -\ j- .-androstadiénol'-17<-on"3 obtenu d'une manière connue, de préférence avec des esters d'acide aliphatique.

14. Procédé selon les revendications 1 à 12, caractérisé EMI8.2 par le fait qu'on transforme le 14-androetadiénol-1?.on3 obtenu d'une manière connue en dérivés fonctionnels du groupe hydroxyle.

15. Procédé selon les revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que des dérivée de l'androstadiénol-17-on-3 obtenue, on libère cette substance même suivant une méthode connue.