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pour la production de dihydrostreptomycine par réduction de streptomycine, on a proposé divers procédés., tels que l'hydrogénation catalytique (brevet britannique no 680e3699 brevet français nol.046.739,, brevets suisses n0266.994 2704458 et 270.459)$ la réduction électrolytique (brevet allemand noBgZ, 545 C.A.4fiJ 11589-1952 ) et la réduction à l'aide de l'amalgame d'aluminium (C o Ae9 8973-1953).
Tous ces procédés connus ne sont pas suffisamment simples. Dans la plupart des cas., l'utilisation de catalyseurs coûteux et d'installations spéciales.9 telles que des appareillages de réduction électrolytique ou d'Hy-
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drogénation à haute pression;, est nécessaire pour exécuter-la réduction.
La présente invention, due au Dr,Mixlos Eodans et à Mr.Janos Kollonitsch" a pour objet un procédé simple, rapide et efficace pour la réduction de streptomycine en dihydrostreptoaycine et consiste â employer un borohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux complexe, comme agent de réduction. La streptomycine est dissoute ou mise en suspension aans un milieu approprié, auquel un borohydrure métallique complexe est ajouté.
La réduction s'opère en peu de temps à température ambiante et même à des températures inférieures à la température ambiante. Il est préférable de vérifier si la réduction est achevée, à l'aide de la réaction au maltol
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(I.R.SchencK & M.A.Spiens J.Am. Chem.Soc. f11. Il 2276, 1945) et de pour- suivre la réduction jusqu'à ce que des échantillons du mélange'réactionhel ne donnent pas cette réaction ou indiquent la'présence d'une quantité de streptomycine non réduite n'excédant pas 1 à 2 %.
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Comme barahyarures métalliques complexes., le borohyarure ae so- àium.9 le borohyarure ae potassium et le borohyarure de magnesium sont efficaces, mais les trialcoxyborohydruresfl tels que le triméthoxyborohydrure de sodium peuvent également être employés.
Les solvants convenant pour le procédé sont ceux dans lesquels la streptomycine ou ses sels sont solubles., comme l'eau ou les alcools alipha- tiques inférieurs, tels que le méthanol ou un mélange d'alcools inférieurs.
La réduction peut également être exécutée en suspension, par exemple en mi- lieu éthanolique.
La réauction peut être exécutée dans une large gamme de valeurs ae pH. En général il est préférable d'opérer à une valeur de pH de plus de
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79 étant donné que les borohydrures complexes ont tendance à se décomposer en dessous de cette valeur de pH. Lorsqu'on part de sels de streptomycine, il est préférable d'ajuster la valeur de pH à plus de 7 à l'aide d'hydroxy- de de sodium ou., dans le cas de sulfate de streptomycine,à l'aide d'hydro- xyde de baryum et, compte tenu du fait que la streptomycine base se décompo- se en milieu très fortement alcalin, il est préférable d'éviter des valeurs de pH supérieures à 12.
Lorsqu'on utilise du borohydrure de sodium comme agent réducteur la gamme préférée de valeurs de pH est celle allant de 7 à 10 et il convient d'ajuster la valeur de pH du mélange par addition d'une quantité d'alcali juste suffisante pour libérer les groupes méthylamino par- mi les groupes basiques de la streptomycine.
Etant donné que 1 mol.gv. de NaBH, est capable de réduire 4 mol, gr. d'aldéhyde en alcool, une très petite quantité de borohydrure métallique est requise pour Ja réduction, une réduction complète est assuréep en géné- ral, avec un léger excès de l'agent réducteur.
Le procédé peut être exécuté aans un appareillage aes plus sim- ples.
La dihydrostreptomycine peut être récupérée de la solution ob- tenue sous forme de ses sels tels que le sulfate ou le chlorhydrate ou sous forme de la base libre par un des procédés courants à cette fin. Lors- qu'on part de sulfate de streptomycine et lorsqu'on exécute la réduction en milieu aqueux, le sulfate de dihydrostreptomycine peut être récupéré sous
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forme cristalline d'une manière connue en soi.
Le rendement est pratiquement théorique.
Le produit est pur et exempt à'impuretés métalliques., qui peu-
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vent se présenter ]=qu'on ôpère une réduction catalytique.
Le procédé suivant l'invention est illustré dans les exemples suivants : EXEMPTE 1.
51,0 gr de sulfate de streptomycine sont dissous dans 400 cc
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d'eau. Après addition de 100 ce d'une solution O 4N de Ea(OH)2' 0 75 gr de NaEH 4 sont ajoutés au mélange réactionnel par fractions en l'espace de 10 minutes. Après repos pendant 10 minutes supplémentaires, un échantillon de la solution ne donne plus de réaction au maltol. La valeur de pH est alors ajustée à 4,5 par addition de 86 cc d'acide sulfurique 1N. Le sulfa- te de baryum est séparé par filtration et le précipité est lavé à l'aide de 2 x 50 cc d'eau. par addition de méthanol au filtrats 48,7 gr de sulfate de dihydrostreptomycine pur sont récupérés.
EXEMPLE 2
5 gr de sulfate de streptomycine sont dissous dans 20 cc d'eau.
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A la solution obtenue sont ajoutés 12 cc d'une solution p95N de Ea(OH)2.!1 puis 100 mgr de NaBH4. Après repos pendant 5 minutes, le pH de la ablution est ajusté à 4,5 à l'aide d'une solution normale d'acide sulfurique, puis le sulfate de baryum est séparé par filtration et le filtrat est lavé avec un peu d'eau. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont versés dans un vo-
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lume septuple de méthanol. Le précipité est filtré, lavé an méthanol et séché à 6JO G sous vide, On obtient 48 gr de sulfate de dihydrostreptoiycine.
La substance ne présente pas de réaction au maltol,
EXEMPLE 3
51,0 gr de streptomycine sont traités de la manière décrite
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dans l'exemple 19 si ce n'eat qu'au lieu de 0 75 gr de NaBH4, on utilise 1$1 gr de borohydrure de potassium, comme agent de réduction. Rendement : 48s7 gr de dihydrostreptomycine. EXEMPLE 4
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5 gr de tnehlorhyarate de streptomycine sont dissous dans 50 ce de méthanol et après addition de 1 ce de NaOH 5N 80 mgr de Nabi 4 sont ajou- tés à la solution par fractions, La valeur de pH de la solution est ensuite ajustée à environ 5 par addition d'une solution 5N d'acide chlorhydrique.
Le précipité est séparé par filtration et le filtrat est versé dans 400 ce d'acétone. Le chlorhydrate de dihydrostreptomycine., qui a précipité., est récupéré par filtration.
REVENDICATIONS
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- l.procédé pour la production de dihydrostreptomycine caractérisé en ce qu'on réduit de la streptomycine à l'aide d'un borohydrure complexe
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de métal alcalin ou alcalerreux,