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La présente invention se rapporte à un procédé pour transformer certains agents à activité antimicrobienne en composés anhydro correspon- dantse Elle concerne également les produits obtenus par cette réaction.
Les produits sont formés par perte d'une molécule d'eau du groupe de struc- ture de certains composés oxygénés polycycliques qui comprennent l'anti- biotiques oxytétracycline (Terramycine) ainsi que certains de ses dérivés.
On a trouvé que non seulement l'oxytétracycline peut subir cette réaction de déshydratation unique, mais que certains autres composés peuvent être déshydratés exactement de la même façon et donnent de nouveaux pro- duits possédant une activité micro biologique. Il est surprenant de consta- ter fréquemment un changement du spectre antimicrobien du produit formé com- paré aux matières de départ. Ce changement de la nature du spectre peut être dû à un changement caractéristique de la configuration structurale du pro- duit comparée à celle des matières de départ.
Les noms des composés anhydre -(-appelés plus loin des "composés d' anhydrotétracycline") sont indiquées dans le tableau ci-dessous avec la structure apparente de certains des composés qui peuvent être obtenus par le procédé de l'invention :
EMI1.1
EMI1.2
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4
<tb>
EMI1.3
Anhydrooytétracy 3.ine N(CH3)2 OH E OH Anhydroàesàiméthylamino- oxytétracycline H OH H OH Anhydrodiaoêtyloxytétra- cycline N(OH3)2 Onc H OAe An.hydrodesdiméthylamino- désoxyoxytétracycline H OH E - Anhydro de s imë titylamino- chlorotétracycline H H Cl OR AnhydrbdesdiméthyZanino- tétracycline H H H OH hdromê-thoEroine H OH H CH3 àanhydroisoàesdiméthylami-
EMI1.4
<tb> nooxytétracycline <SEP> H <SEP> OH <SEP> H <SEP> OH
<tb>
<tb> (trans)
<tb>
La réaction de déshydratation de la présente invention peut être
EMI1.5
provoquée par divers agents déshydratantse et particulièrement par des com- posés acides. Elle peut être illustrée par la réaction typique ci-dessous, qui est la conversion de l'oxytétracycline en anhydroozytêtracycline,
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EMI2.1
L'élimination d'une molécule d'eau n'est pas le seul phénomène observé, mais s'accompagne apparemment d'un déplacement d'un atce d'hydro- gène du système tétracyclique vers l'oxygène fixé en position 11 du noyau., Pour certaines raisons inconnues, on obtient ainsi de nouveaux composés dont les types d'activité contre les microorganismes sont sensiblement différents de ceux des composés parents.
Ce résultat n'est pas un simple changement quantitatif, puisque le produit devient actif contre des organismes qui ne sont que légèrement affectés par les composés parents ou y sont insensibles En outre, les composés déshydratés ont des propriétés chimiques un peu dif- férentes des produits parents. C'est particulièrement le cas pour la sta- bilité des nouveaux composés qui est souvent plus élevée que celle des composés parents.
Parmi les agents qui peuvent provoquer le processus de déshydra- tation de l'invention, on compte divers composés acides. Ce sont notamment les acides minéraux comme l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,l'acide phosphorique et divers anhydrides de ces composés.
Des sels acides comme le sulfate acide de potassium, le sulfate acide de so- dium et le phosphate de sodium dihydrogéné sont également efficaces. Cer- tains acides organiques sont efficaces dans ce processus.. Ce sont notamment des acides organiques forts comme l'acide benzène sulfonique, l'acide tolu- ène-sulfonique, l'acide chloracétique, etc. La réaction peut s'effectuer dans des solutions aqueuses en présence de divers agents de déshydratation acides, mais il est souvent préférable d'utiliser des conditions entraînant la présence d'une proportion d'eau faible ou nulle dans le mélange de réac- tiono L'emploi d'un solvant organique polaire stable est particulièrement efficace avec les agents de déshydratation acides.
Parmi les combinaisons favorables, on compte l'acide chlorhydrique anhydre dans le méthano, l'aci- de chlorhydrique anhydre dans l'acétone, l'acide sulfurique concentré dans la diméthylformiamide, l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique, etc.
Il est bien entendu qu'il faut prendre soin pendant la réaction qu'une dé- composition extensive ne se produise pas après la réaction de déshydratation et la proportion d'acide sulfurique concentré dans un solvant doit être ré- glée pour que cette décomposition extensive n'ait pas lieu. On peut déter- miner avec assez de facilité les meilleures conditions pour l'emploi d'un réactif spécifique. En général, on préfère utiliser des températures ne dépassant pas 50 C environ, bien que des températures inférieures soient souvent à conseiller avec les composés plus sensibles et les acides les plus destructeurs. Dans certains cas, on peut utiliser des solutions di- luées bouillantes d'acides minéraux dans l'eau ou un solvant.
La combinaison d'acétone et d'acide chlorhydrique anhydre est par- ticulièrement efficace dans la préparation des composés anhydro. Le pro- duit formé peut être isolé avec un rendement régulièrement bon et on obtient en outre des composés intermédiaires nouveaux. Ceux-ci comprennent une mo- lécule d'acétone combinée de façon unique avec le composé anhydre Les dé- rivés d'acétone sont des formes sous lesquelles les composés anhydro peu- vent être facilement isolés à un degré élevé de pureté, souvent sous forme cristallisée, et peuvent être facilement transformés en composés anhydro li- bres par traitement par un acide en solution aqueuse. Il est souvent recom- mandable de concentrer le mélange de réaction de préférence à température
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modérée dans le vide après avoir achevé la réaction.
De cette manière, le dérivé d'acétone cristallisé est généralement obtenu directement à partir du mélange de réaction concentré. D'autres acides moins volatils que l'aci- de chlorhydrique peuvent être utilisés dans l'acétone pour préparer les com- posés anhydro sous la forme de leurs dérivés d'acétone, mais ces autres a- cides ne possèdent pas l'avantage d'une grande volatilité permettant leur évaporation rapide et l'isolation des dérivés d'acétone à l'état très pur, souvent cristallisé.
Pour la mise en oeuvre du présent procédé, on peut utiliser une solution diluée du composé parent, c'est-à-dire du composé de tétracycline.
Par solution diluée, on entend ici une concentration de 0,1 g par 100 cm3 de solution ou plus. Des concentrations pouvant atteindre 20% et même moins de 0,1 g/100 cm3 peuvent être utilisées, si on le désire. En général, on emploie au moins une mole d'acide par mole de composé de tétracycline. Un excès de l'acide sur cette proportion est utile particulièrement si le com- posé parent comporte un groupe basique, c'est-à-dire un groupe diméthylamino
Le produit anhydro peut être souvent isolé en diluant le mélange de réaction à l'eau et en neutralisant le réactif acide.
En variante, l'acide peut être neutralisé et la partie solide peut être séparée si elle est insoluble dans le milieu de réaction. Si le produit est soluble, le solvant peut être éliminé, par exemple par évapora- tion, pour obtenir le produit solide. Les composés anhydro ont une solubi- lité limitée dans l'eau à des pH légèrement supérieurs à la gamme neutre, c'est-à-dire entre 4 et 7 environ. Toutefois, si le produit ne se sépare pas de la solution, la solution neutralisée peut être concentrée, de préfé- rence à température modérée ou basse, c'est-à-dire ne dépassant pas 50 C environ, pour que le produit'se sépare. Un second procédé pour obtenir un produit sec consiste à congeler la solution aqueuse et à la faire sécher sous vide.
Certains solvants peuvent être utilisés pour extraire ces pro- duits de solutions aqueuses, particulièrement à des pH approximativement neutres. Ceix-ci sont notamment des solvants organiques polaires comme les alcools aliphatiques immiscibles à l'eau, par exemple le butanol, l'alcool amylique, l'alcool benzylique, etc.. L'extrait par le solvant peut être ensuite concentré ou évaporé jusqu'à siccité. D'une autre manière, un con- centré aqueux peut être obtenu en extrayant la solution alcoolique par de l'acide dilué dans un petit volume. Le produit concentré aqueux est ensuite réglé à un pH approximativement neutre pour précipiter le produit.
Les produits peuvent être isolés sous la forme de sels avec l'acide utilisé pour la déshydratation, ou préparés à partir des composés amphotères et d' un acide fort approprié (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfu- rique, etc.). En outre, des sels peuvent être préparés à partir de compo- sés amphotères avec des bases fortes, telles les bases de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux.
Les produits obtenus par le procédé de la présente invention sont des composés nouveaux. Ce sont des matières solides, jaunes, souvent cris- tallisées. On peut les recristalliser d'alcools inférieurs ou d'alcools inférieurs avec de l'eau ou de l'éther.
Le tableau ci-dessous donne l'activité microbiologique d'échan- tillons caractéristiques de composés du type anhydrotétracycline dont la préparation et les propriétés sont décrites plus loin.
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EMI4.1
<tb>
Anhydro- <SEP> Anhydro- <SEP> Anhydre- <SEP> Anhydro-
<tb>
<tb> oxyétra- <SEP> desdimé- <SEP> desdimé- <SEP> diacétyl-
<tb>
<tb> cycline <SEP> thylami- <SEP> thylami- <SEP> oxytétra-
<tb>
<tb> no-oxyté- <SEP> no-chlor <SEP> cycline
<tb> tra- <SEP> -tétra-
<tb>
EMI4.2
¯¯¯¯¯¯ cycline cycline ¯¯¯¯¯¯
EMI4.3
<tb> A. <SEP> aerogenes <SEP> (AC <SEP> 2) <SEP> 50,0 <SEP> 12,5 <SEP> 50,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> MT <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1,56 <SEP> PI <SEP> 1é,5
<tb>
<tb> parent <SEP> 50,0 <SEP> 50,0 <SEP> 100,0 <SEP> 50,0
<tb>
<tb> E.
<SEP> coli' <SEP> 25,0 <SEP> 50,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> Proteus <SEP> 100,0 <SEP> 50,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> Pseudomonas <SEP> spo <SEP> 50,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 50,0 <SEP> 50,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> typhosa <SEP> 25,0 <SEP> 50,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 25,0 <SEP> 25,0 <SEP> 50,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> Sala <SEP> paratyphi <SEP> A <SEP> 25,0 <SEP> 25,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> Salo <SEP> paratyphi <SEP> B <SEP> 25,0 <SEP> PI <SEP> 50,0 <SEP> 100,0 <SEP> 100,0
<tb>
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 12,5 <SEP> 50,0 <SEP> 0,19 <SEP> 1,5
<tb>
<tb> Str. <SEP> faecalis <SEP> 6,25 <SEP> 50;
0 <SEP> 0,19 <SEP> 3,1
<tb>
<tb> Brucella <SEP> bronchiseptica <SEP> 12,5 <SEP> 50,0 <SEP> 0,78 <SEP> 12,5
<tb>
<tb> B. <SEP> subtillis <SEP> - <SEP> 25,0 <SEP> 0,19 <SEP> 1,5
<tb>
<tb> Ps. <SEP> aeruginosa- <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb> Myco. <SEP> ranae <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> 0,39 <SEP> 12,5
<tb>
<tb> smegmatis <SEP> 3,12 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0,19 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<tb> phlei <SEP> 6,25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0,19 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<tb> N <SEP> 607 <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> 0,19 <SEP> 12,5
<tb>
<tb> berolinense <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> 0,78 <SEP> PI <SEP> 25,0
<tb>
EMI4.4
butyricum - 12,5 . 0, 78 PI I2, 5
Les exemples qui suivent sont donnés à titre d'illustration seulement et ne peuvent limiter la portée de l'invention.
Exemple 1.-
EMI4.5
Anhydroclesdiméthylaminochlortétracycline On traite 1 1/2 g de desdiméthylaminochlortétraçycline pure dans 60 cm3 d'un mélange dioxane-méthanol à 50%, par 60 cm3 d'une solution métha- nolique saturée d'acide chlorhydrique, on filtre soigneusement,, puis on lais- se jusqu'au lendemain dans le réfrigérateur. De longues aiguilles orange d'anhydrodesdiméthylaminochlortétracycline se séparent à l'état analytique- ment pure Cette matière se décompose sans se liquéfier à 240 C environ.
Pour l'analyse, on la fait sécher à 100 C dans le vidéo
Composition calculée pour C20H16NO7Cl : C, 57,49; H, 3,85 ; N, 3,35; Cl, 8,49; poids moléculaire : 418.
Trouvé : C, 57, 13 ; H,4,04; N,3,17; Cl, 8,70; poids moléculaire (titrage) 421.
L'anhydrodesdiméthylaminochlortétracycline possède un pouvoir ro-
EMI4.6
tatoire [il 2 0 = -228,7 (diméthylformiamide). Son spectre d'absorp- tion dans l'ultra-violet est superposable à celui de l'anhydrochlortétracy- clineo Exemple II.-
EMI4.7
±xhyàroàesàiméthylaminoozytétracycline Une solution de 0,5 g de desdiméthylaminooxytétracycline dans
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10 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont chauffés à l'ébullition pendant 1 minute. Le précipité cristallisé jaune épais qui se forme est séparé par filtration de la solution refroidie et recristal- lisé de dioxane-méthanol pour obtenir 0,4 g d'anhydrodesdiméthylaminooxy- tétracycline pure, point de fusion 232-233 (déc. [[alpha]]D25 =+ 170 (dioxane).
Composition calculée pour C20H17N08 C, 60,15; H,4,29; N ,3,51.
Trouvé : C, 60,00;H,4,47; N,352.
Le spectre d'absorption dans l'ultra-violet est pratiquement iden- tique à celui de l'anhydrooxytétracycline en solution d'éthanol acide ou alcaline
Exemple III.-
Anhydrooxytétracycline On refroidit à-5 C une solution de 15 2 g d'acide chlorhydrique anhydre dans 600 cm3 d'acétone pure et on mélange la solution avec 15 g de chlorhydrate d'oxytétracycline. On laisse s'élever la température du mé- lange à 5 C, jusqu'à ce qu'on obtienne une valeur constante du pouvoir rotatoire de -300 . Il faut environ 9 1/2 heures). Lorsque le minimum a été atteint, tout autre changement est très graduel. A la fin du total de
11 heures, 700 cm3 d'éther anhydre sont ajoutés à la solution.
Le solide jaune brillant qui se sépare est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide
Le produit;pèse 12,9 g, soit 78 % de la quantité théorique. C'est le dé- rivé d'acétone du chlorhydrate d'anhydrooxytétracycline. On peut le recris- talliser d'un mélange de 1 partie de butanol anhydre et de 2 parties de dioxane. Le produit cristallisé qui se sépare a un pouvoir rotatoire de [[alpha]]D20 + - 455 (c, 1% dans le méthanol). Il présente des sommets d'ab- sorption dans l'ultra-violet de/\ (max) 271 m . (log # 4,56 et u max) 425 mile log # 3,80
Composition oalculée pour C25H28N2O9.HCl:C, 55,92; H, 5,44; N,
5,22; C1, 6,60
Trouvé : C,55,32; H,5,32; C1, 6,83.
Le dérivé d'acétone peut être transformé en chlorhydrate d'anhy- drooxytétracycline en dissolvant le premier composé dans une quantité mini- mum d'eau et en ajoutant un volume égal d'acide chlorhydrique 2N, La ma- tière cristallisée se sépare facilement en rendements d'environ 75%'
Exemple IV.-
On traite 5 parties en poids de chlorhydrate d'oxytétracycline par une solution de 5 parties en poids d'acide chlorhydrique anhydre dans
200 parties d'acétone pure à la température ordinaire. La solution obte- nue est refroidie rapidement à 5 C et maintenue à 5 C pendant 15 minutes exactement, à l'issue de cette période le pouvoir rotatoire est [[alpha]]@ -260 Un excès d'éther anhydre est ensuite ajouté et un solide jaune précipité.
On filtre ce solide, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir 4,8 parties en poids d'un solide jaune vif.
Ce produit est dissous dans 15 parties en poids d'eau. La solu- tion obtenue est réglée à un pH de 6,7 par de l'alcali en solution aqueu- se diluée, clarifié par filtration avec un auxiliaire de filtration à base de terre d'infusoires, puis lyophilisé. Le sel de sodium résiduel ainsi obtenu est une poudre jaune clair contenant à l'essai biologique 250 uni- tés d'oxytétracycline par mg. Il est extrêmement soluble dans l'eau et for- me une solution ayant un pH d'environ 7,4.
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Exemple Vo-
On dissout 2 parties en poids de chlorhydrate d'oxytétracycline dans 5 parties en poids de diméthylformiamide et on traite à 0 C par une solution de 0,35 partie en poids d'acidessufurique concentré dans 21 par- ties en poids d'anhydride acétiqueo La solution obtenue est maintenue à 5 C pendant 18 heureso A l'issue de cette période,lorsqu'on isole un échan- tillon du produit par précipitation à l'éther, omconstate qu'il possède une grande solubilité dans l'eau à la neutralité et une puissance biologique (à sec) d'environ 250 unités/mgo Le reste du produit est isolé par précipi- tation à l'éther.
La matière solide obtenue est transformée en sel de so- dium neutre, comme dans l'exemple IV, La poudre'jaune:clair finalement séparée possède les mêmes propriétés que celles qu'on a obtenues par traite- ment à l'acétone et à l'acide chlorhydrique.
Des résultats également excellents sont obtenus lorsqu'on uti- lise de l'oxytétracycline libre à la place du chlorhydrate.
Exemple VI.-
On dissout 2 parties en poids de chlorhydrate d'oxytétracycline à 5 C dans 20 parties d'une solution à 3% en poids d'acide chlorhydrique anhydre dans l'acide acétiqueo Après 4 heures à 5 C, la solution est vé- rifiée comme dans l'exemple Vo -Comme le produit est satisfaisant au point de vue solubilité et puissance, la réaction est immédiatement traitée par un non solvant du composé oxytétracycline. Le dérivé désiré ainsi préci- pité est transformé en sel de sodium actif comme dans l'exemple IV.
@ Exemple VII.
Anhydrodesdiméthylaminodeoxyoxytétracycline.
On dissout 5,0 g de desdiméthylaminodesoxyoxytétracycline dans 150 cm3 de méthanol. On ajoute lentement à la solution agitée de l'acide chlorhydrique concentré (20 cm3) et la solution jaune intense devient oran- ge et trouble. Après 45 minutes, un précipité sombre s'est formé. Le mé- lange est laissé jusqu'au lendemain à la température ordinaire, puis filtré.
Une petite quantité d'une matière solide rouge-foncé est recueillie sur le filtre. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et le résidu obtenu est jau- ne intense brillant. Il donne une coloration vert-ambré avec le chlorure ' ferrque en solution méthanolique et une coloration rouge intense avec 1' acide sulfurique concentrée. On le cristallise d'éthanol aqueux. Le spec- tre d'absorption dans l'ultra-violet est celui d'un composé anhydro typique
Absorption dans l'ultra-violet (méthanol HCl): pointes à 225, 267, 323, 415 m , point de fusion 200-203 avec décomposi- tion.
Exemple VIII.-
Anhydrodesdiméthylaminotétracycline
On soumet la desdiméthylaminotétracycline à un traitement identi- que par l'acide décrit pour la déshydratation de la desdiméthylaminooxytétra- cycline (exemple II). 'Comme dans ce dernier cas, le produit cristallise di- rectement du solvant de réaction acide-méthanol sous la forme d'aiguilles jaunes', prismatiques avec un rendement d'approximativement 80%.
L'essai bio- logique de cette matière indique 26 unités d'oxytétracycline par mg contre Klebsiellà pneumoniaeo Le spectre d'absorption dans l'ultra-violet essen- tiellement identique à celui de l'anhydrodesdiméthylaminooxytétracycline présente des maxima à 270 m (log 2,06) et 425 m (log¯ 1,29).
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Exemple IX;-
EMI7.1
Anhydrodiacétyloxytétraoycline
On dissout 5,0 g de diacétyloxytétracycline dans le chloroforme (550 cm3). On fait passer'de l'acide chlorhydrique dans la solution jaune pendant 5 minutes et cette solution devient lentement orange. Aprs repos à la température ordinaire,jusqu'au lendemain, on-évapore la solution jus- qu'à siccité et le résidu obtenu est un solide orange vitreux qu'on cristal- lise sous la forme du chlorhydrate à partir d'acide chlorhydrique 0,5 nor- mal. Le produit donne une coloration ambre verdâtre avec le chlorure fer- rique en solution méthanolique et une coloration rouge intense avec l'acide sulfurique concentré. Le spectre d'absorption dans l'ultra-violet est ce- lui d'un composé anhydro typique. L'analyse révèle deux groupes.acétyles.
Absorption dans l'ultra-violet (méthanol HCl): pointes à 229, 271, 329,
429 m .
Absorption dans l'infra-rouge : à 3,08, 3,45, 5,75, 6,05, 6,17,
6,23 m .
Point de fusion 189-192 avec décomposition Exemple Xe- AnhydrométhQmycine
On place dans un ballon 2 litres d'acétone (pureté pour réactif) 200 g de carbonate de potassium anhydre, 29 g de desdiméthylaminodesoxyoxy- tétracycline et 20 g d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange pendant 24 heures à reflux énergique, puis on ajoute 70 g d'iodure de méthyle supplé- mentaire et on maintient le reflux pendant 48 heures de plus. Les sels de potassium sont séparés par filtration et dissous dans l'eau. L'eau est extraite à l'éther, puis acidifiée par de l'acide sulfurique à 50%. L'aci- dification de la solution aqueuse de méthomycine provoque la formation ra- pide du composé anhydro correspondant. Le produit solide jaune qui se sé- pare pèse 17,0 g.
On le purifié par cristallisation de l'éthanol.
EMI7.2
Composition calculée pour C21H19N07: C, 63,477; H, 4,82; N,3,53
Trouvé ;C, 63,68; H,5,01; N, 3,78.
Point de fusion 233-234 C Equivalent de neutralisation 203
Maxima dans l'ultra-violet EtOH-HCl 226, 268, 300 (palier)
327, 412 m
Maxima dans l'infra-rouge dans l'huile minérale - 2,84, 2,98, 3,10, 6,09, 6,18, 6,30, 6,35 .
Exemple XI
EMI7.3
Anhydrodesdiméthylaminodesoxyoxytétraoyoline On traite la desdiméthylaminodesoxyoxytétraoyoline par une solu- tion d'acide chlorhydrique anhydre dans l'acétone, comme dans l'exemple III ci-dessus. On examine la solution pour ses caractéristiques d'absorption dans l'ultra-violet pendant le cours de la réaction. Le spectre d'absorp- tion caractéristique du composé anhydro apparaît graduellement. Après quelques heures, la conversion est pratiquement complète.
Exemple XII.
Anhydrotétracycline
On traite de la tétracycline comme dans l'exemple XI ci-dessus.
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La formation du composé anhydre est suivie par l'évolution de son spectre d'absorption dans l'ultra-violet, qui indique que la réaction est complète après un certain nombre d'heures.
EKemple XIII;-
EMI8.1
Anhydxochlorotétracycline
On traite de la chlorotétracycline comme dans l'exemple XI ci- dessus,par de l'acétone contenant de 1'.acide chlorhydrique anhydre. On suit la réaction en observant le spectre d'absorption dans l'ultra-violet de la solution dans l'acétone. Après plusieurs heures, la formation du composé anhydro est complète.
Exemple XIV.-
On traite individuellement comme dans l'exemple XI par une so- lution d'acide chlorhydrique anhydre dans l'acétone des échantillons de desdiméthylaminooxytétracycline, desdiméthylaminochlorotétracycline et desdiméthylaminotétracycline. Après plusieurs heures à une température d' environ 5 C, chacune des solutions est concentrée sous vidé. Lorsqu'on ob- tient un petit volume, les dérivés d'acétone'solides d'anhydrodesdiméthyla- minooxytétracycline, anhydrodesdiméthylaminochlorotétracycline et anhydro- desdiméthylaminotétracycline se séparent sous forme de produits solides jaunes. Ces matières sont isolées et identifiées par leurs propriétés caractéristiques y compris le spectre d'absorption dans l'ultra-violet.
Par traitement par un acide aqueux chacun de ces dérivés d'acétone est fa- cilement transformé en composés anhydre correspondants, c'està-dire en an-
EMI8.2
hydrodesdiméthylaminooxytétracyclïne, anhyârodesdiméthyiaminochlorotétra- cycline et anbydrodesdiméthylaminoétracycline. L'identité de ces composés est confirmée par leurs propriétés caractéristiques.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation d'un composé d'anhydrotétracycline ca- ractérisé en ce qu'on met en contact un composé choisi dans le groupe formé par l'oxytétracycline, la desdiméthylaminooxytétracycline, la diacétyloxyté-
EMI8.3
tracyàJiine, la desdimêthylaminodesogyoytétracycline, la desdiméthylamino- chlorotétracycline, la desdiméthylaminotétracycline, la méthoaycine et 1' isodesdiméthylaminooxytétracycline par un agent de déshydratation acide jus- qu'à ce qu'une molécule d'eau soit éliminée.
2. - Procédé de préparation d'un composé d'anhydrotétracycline ca- ractérisé en ce qu'on met en contact un composé choisi dans le groupe formé
EMI8.4
par l'oxytétracycline, la desdiméthylaminoozytétracycline, la diacétyloxyté- tracycline, la de sdiméthylaminode soxyoxy tétracycline, la desdiméthylamino- chlorotétracycline, la desdiméthylaminotétracycline, la méthomycine et-l' isodesdiméthylaminooxytétracycline avec un agent de déshydratation acide jusqu'à ce qu'une molécule d'eau soit éliminée et on sépare le produit an- hydro ainsi forme.