BE508395A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE P:OUR LA PREPARATION DES   THREO-1-P@NITROPHEN YL-2-AC YEAMINO-1, 3-   
PROP ANEDIOIS. 



   Les N-acyl-dérivés du thréo-1-p.nitrophényl-2-acylamino-1, 3- propanediol sont des substances qui offrent de l'intérêt chimique et phar- maceutique, en particulier le D-(-)-thréo-1-p.nitrophényl-2-dichloroacéta- mino-1,3-propanediol qui constitue le chloramphénicol, l'antibiotique bien connu actif contre les micro-organismes responsables des fièvres typhoides, ainsi que contre les bactéries gram-positives et gram-négatives. 



   Dans la demande de brevet belge ?   395.024   du 15   septembre '   1951 est revendiquée une nouvelle voie de synthèse du thréo-1-p.nitrophé-   nyl-2-amino-1,3-propanediol   basée sur la migration N   @   0 du groupe acylique des 1-phényl-2-amino-1,3-propanediols   N,O-diacylés,   obtenue par exemple avec du SOCl2 ou du PCl5, et sur la nitration subséquente des chlorhydrates 0,0-diacyliques ainsi obtenus, suivie par une hydrolyse des groupes acyliques. 



   Il a été trouvé maintenant que dans le cas des thréo-dérivés, ladite migration peut se réaliser aussi au moyen d'un traitement avec des solutions d'acide chlorhydrique dans un solvant anhydre, et que si l'on porte les-dérivés 0,0-diacyliques ainsi obtenus à un PH plus élevé que 7, la migration   a.lieu   dans le sens opposé. Dans ce cas on obtient à nouveau les dérivés   N,0-diacyliques   si le PH est compris entre 7 et 8, tandis qu'à un PH supérieur à 8 il y-a une saponification partielle qui conduit aux dé- rivés N-monoacyliques.

   Sur la base de ces constatations a été développé le procédé suivant la présente invention pour la préparation des thréo-1- p.nitrophényl-2-acylamino-1, 3-propanediols, en particulier du dérivé N-di- chloroacétylique, lequel, comme déjà dit, offre un intérêt thérapeutique spécial. 

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  Suivant la présente invention, on transforme d'abord les thréo- 
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 1-phényl-2-acylamino-3-acyloxy-propan-1-ols en les thréo-1-phényl-1,3-dia- cyloxy-2-aminopropanes chlorhydrates correspondants au moyen d'un traite- ment, à des températures comprises entre 0 et 30 C, avec de l'acide chlor- hydrique dissous dans un solvant anhydre (méthanol, éthanol, éther éthyli- que, dioxane, acétone, acide acétique, etco) et ensuite on nitre les chlorhydrates 0,0-diacyliques ainsi obtenus à des températures inférieures à 0 C avec de l'acide nitrique fumant ou avec de l'acide mélangé, exempts d'acides nitreux, après quoi on soumet les   p.nitro-dérivés   qui en résultent à la migration en position N d'un groupe acylique, et à la saponification alcaline simultanée du groupe acylique resté en position O. 



   En particulier, suivant l'invention, lesdites migration et saponification partielle peuvent s'effectuer directement sur le mélange de nitration préalablement dilué, ou après séparationdu nitro-dérivé diacylique, en alcalisant à un PH supérieur à 8, à des températures com- prises entre 0 et 40 C, éventuellement en présence d'un solvant organique miscible avec l'eau, tel qu'un alcool et un cétone aliphatiques, ou un éther cyclique, par exemple le dioxane. 



   Du mélange final de réaction, le produit, s'il ne cristallise pas, est extrait avec un solvant convénient immiscible avec l'eau (acéta- te éthylique, chloroforme, éther éthylique,   etc..).   



   Le procédé suivant l'invention est illustré par le schéma de réaction suivant : 
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R, R' = alcoyle, haloalcoyle (égaux ou différents). 



   Puisque le   thréo-l-phényl-2-amino-l,3-propanediol   et ses déri- vés contiennent deux atomes de carbone asymétriques, ils peuvent exister en forme racémique, lévogyre ou dextrogyre. Il est par conséquent entendu que dans la présente description et dans les revendications   annexées,-s'il   n'y a pas d'indication spécifique, on se réfère aussi bien à la forme racé- mique qu'aux formes lévogyre et dextrogyre. 



   A titre démonstratif et non limitatif, on donne ci-après quel- ques exemples de réalisation de l'invention. 



  EXEMPLE 1. 



   50 g. de   thréo-1-phényl-2-amino-1,3-propanediol     N,O-diacétate   sont dissous en 200 cc d'éthanol anhydre et 50 cc de dioxane anhydre. On ajoute 35 ce de HCl gazeux dissous dans l'éthanol anhydre, à 30% en volu- me, et on laisse au repos pendant une nuit. On dilue avec 1000 cc d'éther et l'on filtre le chlorhydrate du thréo-1-phényl-1,3-diacétoxy-2-aminopro- pane obtenu, point de fusion F. 164-165 C. L'analyse du composé donne C   54,38%   (pourcentage en carbone). 



   50 g dudit chlorhydrate sont ajoutés en petites portions à 500 g d'acide nitrique fumant exempt d'acide nitreux, en tenant la tempé- rature à   -10 C.   Après 15 minutes, on verse dans 1500 g de glace, on alca- lise avec du carbonate de soude jusqu'à un PH entre 7 et 8 et l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Par évaporation de la solution on fait cris- 
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 talliser le thréo-1-p.nitrophényl-2-acétamino-3-acétoxypropan-1-cl qu'on fait recristalliser du même solvant (F. 162-163 C. 



   50 g dudit composé sont dissous dans 700 cc d'acétone, on refroidit à   00,   on ajoute 250 cc de soude caustique normale et on laisse au repos pendant 2 heures à 0 C. 



   On neutralise soigneusement l'excès de soude et l'on évapore 
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 l'acétone sous vide; ainsi cristallise le thréo-1-ponitrophényl-2-acétamirm - 1,3-propanediol, F. 164-165 C. 



  EXEMPLE 2. 
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  50 g de thréo-1-phényl-2-dichloroaoétamino-3-dichloroacétoxy-   propan-1-ol sont dissous dans 60 cc de dioxane anhydre ; ajoute 400 cc   d'éther anhydre et ensuite 50 cc de HCl gazeux dissous dans de l'éther an- hydre à 15% en volume. Après 6 heures, on filtre le chlorhydrate du thréo- 
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 1-phényl-1,3-dichloroacétoxy-2-amino-propane, que l'on recristallise de l'éthanol; F. 159-160 C. 



   50 g dudit chlorhydrate sont nitrés comme à l'exemple 1; on verse le mélange de nitration dans 2500 g de glace, et, en maintenant la température à 0 C, on porte à un PH = 10 avec de la soude caustique; on dilue avec de l'acétone jusqu'à dissolution et l'on tient à 0 C pen- dant quelques heures. On neutralise ensuite avec de l'acide chlorhydrique, on évapore l'acétone sous vide, on extrait avec de l'acétate éthylique et 
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 l'on fait cristalliser de cette solution le thréo-1-ponitrophényl-2-dichlo-   roacétamino-1,3-propanediol   qui, recristallisé de l'eau, fond à 149-150 C. 



  EXEMPLE 3. 



   Si l'on opère comme à l'exemple 2 mais avec le D-thréo-1-phé- 
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 nyl-2-dichloroacétamino 3-dichloroacétoxypropan-1-ol, on obtient le D-thréo-   l-phényl-l,3-dichloroacétoxy-2-aminopropane   chlorhydrate et ensuite le   D-thréo-l-p.nitrophényl-2-dichloroacétamino-3-dichloroacétoxypropan-l-ol:   
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 F. 108-l10 G; pouvoir rotatoire spécifique de polarisation (0( ) D = + 20,1 (éthanol; concentration c = 4,98) et enfin le D-thréo-l-p.nitrophényl-2- dichloroacétamino-1,3-propanediol, F. 7¯L,.9-150 C; (of. )D = + 19  (éthanol :   c = 5);     ([alpha])D   = - 25,5  (acétate   d'éthyle).  

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   --------------- 1 - Procédé pour la préparation des thréo-1-p.nitrophényl-2- EMI4.1 acylamino-1.3-propanediols, caractérisé en ce que l'on transforme d'abord des thréo-1-phényl-2-acylamino-3-acyloxy-propan-1-ols en les thréo-1-phényl - 1,3-diacyloxy-2-aminopropanes chlorhydrates correspondants, par traitement, à des températures comprises entre 0 et 30 C, avec de l'acide chlorhydrique gazeux, dissous dans un solvant anhydre, et en ce que les chlorhydrates 0,0-diacyliques ainsi obtenus sont nitrés à des températures inférieures à 0 C et ensuite soumis à la migration en position N d'un des groupes acyli- ques et à la saponification simultanée du groupe acylique resté en positicn 0.

   2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange résultant de la nitration, préalablement dilué, ou les dérivés diacyliques obtenus de celui-ci, sont soumis à la susdite migration et sa- ponification partielle à des températures comprises entre 0 et 40 C, en alcalisant à un p H plus élevé que 8, éventuellement en présence d'un sol- vant organique miscible avec l'eau.

   3 - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, comme solvant anhydre on emploie le méthanol, l'éthanol, l'é- ther éthylique, le dioxane, l'acétone, l'acide acétique, etc.., et comme solvant organique miscible avec l'eau l'on emploie un alcool ou un cétone aliphatique, ou un éther cyclique tel que le dioxane.

   4 - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la nitration est effectuée avec de l'acide nitrique fumant ou avec de l'acide mélangé (acide sulfurique et acide nitrique) exempts d'acide ni- treux.