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" procéda ce préparation cte sertvea . hydrosolubles (1'arl'f.1C10Uq,uca C18 polyène ",
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On connaît différents antxoïoviqu&a W0ÊËmW&- une structure ce polyune (voir uniriduau-n Ant.1b10' Bulletin , vol. 3e nov. 1930 (il6 z 2), pages 3? -JfSHBl! Ces antibiotiques de polyene on.t un noyau de litCtaa'-s cyclique et ils sont principal'.ment 4etir3 contre vures et lea moisissures ezapnphytiques et paraui Comm antibiotiques -le ce g nr| on peut, par exgap. la pima.1"icit1e, qul'on prspf.;%'e à partir ri =4 cùlt' de Str6ptqcc,es¯natale3.6a' nov. spc..<V01%' to**-vf? hollandais a 87.323 et J. Am. Chem. àloc, 80..
S.,' 6689), les A et B,' prépu d*une culture de stz*eptowecf--à no4osue (voIrS
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dais 9'?.80 la riy4t4tîne, que l'on prépare à partir d'une ; culture de erqt>tg=geg noursel (voir "science" JUS 423 (1950) et* brevet rricaiu ,.18.3 et ,la tr:Lcb=îcin*a$ que l'en prépara à partir d'une culture de trsnt"mvce ±âfibìâS±&4& ' Antibiot. ( Japon) 5&, 5 (Iy5i), Un inconvénient ces antibiotiques eie polyeae à noyau de lâctonc acrcy3i.q,cte dune leur eolubi- .11té généralement tires faible dans l'eau, ce qui empêche
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leur application, à ces fins médicales. La solubilité de
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:1a piaaricine dans l'eau est,, par exemple, ue 0,01 % en poids..
,.;;xv-. Le a sels alcalins,, en particulier les sels ! de Bodiuia et de potassium duos antibiotiques cte polyene se ,.-,-dlasolvent mieux dans l'eau. La solubilité dans l'eau du ,4ye. ds eodium est, par exemple, de 0,25 5s en poids. Si ;;3#oxt easa:.e de préparer des eolutiona concentrées des 1-1 Î Mia, on y parvient, mais il se produit ensuite un hydro- #?:;# 3ae et ainsi, l'antioiotique de polyène précipite et il
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reste une solution ayant une très faible teneur en sel 'alcalin de l'antibiotique.
On a trouvé, de façon étonnante, que l'on
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obtenait des dérives hyarosolubles à'.:nttiotïcus de polyène à noyau de lactone m,cracyc.3.que en faisant rsa... un antibiotique ce polyène de ce genre dans un milieu .,ca3in avec un polysaccharide oxyde en une polycaulaehyde.
Conuue . paiynia3aehyre on emploie, 3 ae prête- ? renée, un amidon oxydé avec de l'aciae périodique, en particulier de l'amidon de mais, -<:v'r ." 'Un produit de ce genre été décrit P''' première fois dans w*i.&W Chem. Boa? $ S84ë 3 " , ,La réaction d'oxydation appliquée psut être prsnt,s par
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l'équation suivante t
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jusqu'à présent.. les IJ<)quCchariC1ta oxyde. ont été notamment appliquas co<ama produit aumlielres drains I#industr3.e textile et l' 1#ustrl du pb)8r.
JJ8 mtzot on a déjà fait, réagir des polYlaccner1dea oscyâéa av<K: dt 1 th1oaé#1carbaz:1.Óa, da l'hy<1raz1I.1e d'acide 1aoùcOt.:i.n3.(f'- '''', et de la p-âmino*ttônzûlaebyde-3émicarbaïoae (Voir bîN| f*|44f-. emencala :a.83'l.509). j)E,l1S ce cas# on 001ô.UiD. t oee J'Ifô* non-s:1Ubl8. actifs contre la tubarculôat* .4 Outre 1'timicon (la maia oxydé déjà eit*tl#%3- peut éijalemeat 4mplover dtityaa polyaa<:olMH*m< OiQfàêë!±.'Z%i\ par exemple I#inulints le dextraneb le xylane, lq." 1#amyloee# oxyd4a on polydialûéoc. -5S# Le rapport, dans lequel on fait réagir 1<. biotique de poyni6 avec un polyouccharlde oxydé tt'ttnétyT-' polyâialaehyde, ciepena en prem:
îer lieu du tî4z% ckoo du polyaMc'Ttarioe.t on prend, de préférence, ua. tel qu'il ait au =ine un groupe d*a3Aejayd* pour de l'antibiotique de polyèm On obtient 1** ja |p r? résultats 1r8qulon emploie les produite 4e 4<'. ti té telles qu'il.)' ait une molécule a9tt%J&Utâ,,im&m$!î une unité oxydae de sucre (aaux groupes à.tlr.1.&tbfde,)>:)l-}::F:.; Le degré d'oxydation au polY8acchGr..j'Í' ve, de prefèreace, à plus ce *0 1.4 car, lorsqu'on mpmjÂ'>;Xr;;.; des polysacchar1aea oxydes à moins de .o0 , les p=CI%4,ta . obtenus donnent genéraleaeat des 001ut;ioas trop iri u j ffi'&; dansh.'eau et même, 1nl1t'r1Sent.. solùbl.. dans 1 '
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toutefois, on peut également employer des polysaechsra.dt ;' 4' .
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ayant un plus faible degré d'oxydation.
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De préférence, on effectue la réaction CLO 1% ,/':#" présente invention ce la manière suivante. On met l'anti-
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biotique en suspension dans été l'eau et on le met en solu-
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tion par addition d'une solution d.' r,ydroyde alcalin.
Ensuite, à uns température de 40 - 60* Out on. ajoute uns suspension de l'asj.oon oxydé dans de l'eau et on maintient encore le m-l-age réactionnel penaant quelque temps à, la température précitée, le pii redescendant jusqu'à ce qu'on
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obtienne une solution suffisamment claire, Ensuite, on
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filtre le mélange ract3ur.xz.t éventuellement en ajoutant un produit auxiliaire oe 1'LrFa'âl"t., LI est recommanda
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d'effectuer toutes les opérations si possible en absence d'oxygène, par exemple nana une atmosphère d'azote, sinon
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rîaqu4de se produire ure coloration foljcea LI convient également d'attirer l'attention sur le ftit que Les
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antibiotiques de polyene sont également généralement sen-
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albles 4 1,4 lumière.
Le produit peut être isolé* dru mélange réac- tionnel et purifie de différantes manières connues, On peut par exemple , relarguer le produit réactionnel de la solution out ajouter, au mélange réactionnel, un solvant miscible à l'eau, cane lequel le produit rectionne. ne se dissout pas# par exemple un alcool, en particulier le a-propanol. On peut égal. ment purifier le produit éao.. tionndl ptir dialyse, puis le eésher par congimion n autre procède de purification consiste a acidifier le mé- l&nge réactionnel à séparer le précipité formé .p;,. cen- trifuation, le laver, puis le mettre à nouveau en solu- tion au moyen d'une base inorganique ou organique, e la
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solution ainsi obtenue, on peut a nouveau isoler le produit
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suivant une des méthode a précitées.
Les produite obtenus suivent la prêtent*
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invention se dissolvent bien dans l'eau. Ut !.la aorte. les produits conviennent pour toutes les formes d'appli- cations thérapeutiques. Une propriété purt,iCUU8NmU4't, avantageuse des produits réside dans le fait qu'ils sont plue facilement résorbés que les antibiotiques correspondant* non-modifiée et qu'ils sont répartie dans tout 1* organisme aussi bien par administration par voie buccale que par voie parentérale.
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ü' act.1v:
i.tt biologique indiquée dans les exemple. suivants a été déterminer par comparaison de
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l'effet d'tïne préparation standard de 1* antibiotique oKt départ avec cului du produit préparé avec cet taQ1IIIU.I cereviaiaa comme organisme a'ea..1.
Le spectre ultra-violet. des produits préparé - suivant la présente invention ne diffère pratiquement pas de celui des antibiotique a de départ,
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naCSIffLE 3,,- août en introduisant de l'azote et en a1- tant, on met 280 g de pî=rîcirà en suspension oana Ilii litre d'eau distillée, puis on les dissout par addition
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de lut cm3 ce lessive de soude 4M A la solution, on ajoute une suspension de '12 g d'amidon de mais, oxyd à 90 dans 1*0 orna d'eau distillée, fendant a),m1cu.'t4-.. ",:,''';': on-' chauffe la suspension à environ &0* Ct pute on la X'8';;1i;i/. , froidit à environ 200 C.
Apres avoir ajouté 3 g diagae+*',e5 auxiliaire de filtration (wuyflo*), on presse le mél4i au moyen d'azote à travers un filtre, puis on lave ce %Ml¯:' nier. Au produit de filtration (environ 1600 =3)$ qaS', ajoute une solution à 30 % de chlorure' de sodium hnv( 320 axa3), de façon que la concentration en sel de là
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semble aoit de 5 % en poids. On conserve la suspension pendant une nuit à 5 C et le lendemain, on la centrifuge.
On lave deux fois le gâteau, en employant chaque fois 300 -
350 cm3 d'une solution à 5 % de chlorure de sodium. Ensui- tes on exprime le gâteau dans une presse hydraulique à
300 - 350 atm.
(lente augmentation de pression), on le sèche à l'étuve dans une atmosphère d'azote et enfin, on le réduit en poudre, D'après les mesures d'extinction, au spectre ultra-violet, on Constate une teneur de 71,2 % en poids en pimaricine, L'activité biologique s'élève à 40 % de celle de la pimaricine.
La teneur en humioité est de
3,6 % en poids,
Le produit se dissout convenablement dans 3.'eau, Une solution a 5 % dans l'eau est claire et a une viscosité (valeur K au viscosimètre d'Ostwald à 25 C) de 10,6.
EXEMPLE 11. - Pendant 25 minutes, on fait réagir, à envi- ron 50 C, 70 g de pimaricine et 18 g d'amidon de mais oxydé à 90 %, comme décrit à l'exemple 1. Afin de réduire la viscosité du mélange réactionnel, on ajoute, pendant la réaction, 25 cm3 de n-propanol. On mélange le mélange réactionnel filtré (environ 400 cm3) avec
10 foie la quantité de n-propanol.
On conserve le mélange ainsi obtenu pendant une nuit a 5 C, puis, le lendemain, on le centrifuge dune une atmosphère d'azote et on la lave deux fois avec, chaque fois, 25 cm3 de n-propanol,, Ensuite on sèche le gâteau dans une atmosphère d'azote sous une pression recuite, en présence de P2O5 et de charbon actif granulaire.
Le rendement est de '/8,7 g. Les propriétés
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du produit ainsi obtenu sont les Cumea que celles âûV$m$&>' produit néerit à l'exemple JËïÉêki Lorsqu'on mssout g (calculés sur &.:& #**.**' t.1ère sèche) au coteau de filtre non-s<ch< et obte4*|pifes$ suivant l'exemple 1 dans de l'eau jusqu#à un vs 40 cm3, que l'on ajoute, i la solution obtenue, 10 ±ûf.m''lkï: volume ce a-propanol, et que l'on traite le précipité xû$s*t* au a e la canière décrite dans cet exemple! on obtieti-* tua #."**.- V kwocuit ayant les m*! 6S propriétés. *"*#/ '--'#- ' -PLE III.- ';7:.i;J,,' '.
On met ? g de pimbrioine en sueaa'''4 ':-< 7,5 cm3 d'eau distillée puis, tout en agitant. oa * ft ;;| i lu,5 cm3 d J hydroxyde ae sodium UT. 4 la sc ll.rtion obBftfflBsj ';:?#'; on ajoute,, f. h bae C. sous uns ataofipjiàrft d'acte et 'tiOÙtf, te',; agitant, une suspension de ig8 Il d'uaicioa de mais çsyÔ'-}'* à 90 dans bo cm3 d'8:u.. Après 20 minutes, en ti1i:.iN: moyen de .tJ.o"J puis, ta" en agitant, on à filtrat avec 9,5 ati3 d'acide chlorhydriqua 3JT, ''jSft'Vj pli de 4.8. De la sorte, il s& tor1ole à Brcipit&.AS.mwc On place le ;!.wla.a.gl!k pendant. un* nuit 4u.Ae un* f&*q&$ïï$SY, puis on le centrifuge et on le lave avec deux foiMglratÉel: d'eau distillée à 44 C. Après centrifugation, ",,........ le ré s jeu dans y ,5 ce3 d'une solution u'hyc1roqde tiej|3is-..
11f, après quoi le pit est de &,1. "-Sf On précipite le produit de la cnière dgq4- z l'exemple 11 avec dix foie le volume de #ppopsuo'f puis on l'isole et on le sèche, Le rendement est a*'4±*;1. - la teneur en pimaricine (extinction U,,V,) eet de gi. jfe ":x et 1* activité biologique, de 33 Si# Une solution à S. Si- #'/*" dans de l'eau est claire.
La teneur en huaicité est d#Ai, - 4,3 ie SXb3JFLB 1V- ra procédant de la anuere c:crt1:.e dans las
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exemples 1 et il mais en partant de 3e5 g de pimari- cine de 5,3 cs3 d'une solution d'hydroxyde de lithium ou d'hydroxyde de potassium IN ainsi que de 0,9 g d'amidon de mais oxydé à. 90 %, et en isolant le produit réactionnel par précipitation avec une solution à 30 de chlorure de lithium, ou de chlorure de potassium, jusqu'à une concen- tration de 5 % en poids, ou par précipitation à l'aide de n-propanol, on obtient le sel de lithium ou de potassium correspondant.
Le sel de lithium estobtenu avec un rende-
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ment de 4 fi g (teneur en humidité : 1f . Une solu- tion à 6 'ft dans l'eau est claire. La teneur en pimsx.cius (extinction U.V.) est de 61,8 et l'activité biologique, de 39,0 %.
Le rendement en sel de potassium est de 2,8 g. Une solution à 5 Si dans l'eau est claire. La teneur en
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pimancine est de 08,0 ? en poids et l'activité biologique, de 46 %. La teneur en humidité est de Ó ,3 .
, ;.a , .j ... fendant 20 minute u, on fait réagir, à bso C et comme décrit à l'exemple i, 3. g de p:Uzuric;f.n8 avec in. g d'amidon de mais oxyde 4 l3 Sét Aprèg précipitation avec du chlorure de sodium, .et après traitement de la manier*
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également aêerixe à 1* exemple 1, on obtient 3,3 g d'un produit .yen.t une teneur en humidité de lut4 .
D'après les mesuras d'extinction, la teneur en pimaricina est de 58,0 %. Bactivité biologique est de 38 joi une solution k 5 dans de l'eau est claire.
Lorsqu'on emploie 1,6 g tt' un bmiclon de mais oxydé 53 , au lieu de 1,1 g d'amiaon oxydé à t3 S, on obtient 3,8 g d'un produit ayant une teneur en humidité de 3,8 S<, dont la teneur en pimaricine, C1et.E!x-m.inée par des
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de la réaction (durée réac'Uol1.l1elle 30 min, tempéra* tare réactionnelle, 06- C), le mélange est part.u. t. filtrable. Après acidification avec de l'acide chiorliydri* que IN à un pu de 4,8, il et forme un précipita 4laU... neux auquel on ajoute encore 10 cm3 d'eau..
Après 18*voir laissa se reposer pendant quelque temps dans une glacier et après l'avoir lave trois foie à l'eau, on le centrifuge
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et on dissout le résidu dans 4,5 cm3 a'une lee8\f& de sau4t IN.
On précipite à nouveau le produit avec dix fois la
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volume de ja-propanol, puis on l'isole comme décrit l'exemple IL, Rendement: t 3 g Teneur ea pimariein* (apctrootrique) t 44,0 Si Activité tiologique s 06,0 1;0 Pour prep'.rèr une solution à â % dans do 1'uu, il est nécessaire d'effectuer un court chauttttge, La teneur au humidité est de 6,7
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On met 800 mg da V1.ta en solution au moyen de 0,25 çs3 d'une lessive de soude IN et on le* fait réagir pendant i:0 minutes, à $5* us avec 60 ag û'<mi'* don de maie oxydé à 9C %. On précipita le produit du
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mélange réactionnel avec du ampropanol et on la traite suivant l'exemple il* On obtient 151 mg de produit fi-
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nal.
Le produit se dissout bien dans l'eau, 14 ont we- lution, à 5 % est opalescente.
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9-)Pâffl Xa-- comme décrit à l'exemple lx,, en fait ré** gui1- SOO mg de t.r1c1:cine avec 65 mg c1'<AU40n de la oxyde à 90 %. On obtient 185 mg de produit final, qui dissout bien dans l'eau, éventuellement par chauffas
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' aEj .., < Comme décrit à l'exemple IX, on fait réagir* 200 ing d'ampïiotérieine h avec 40 mg. d'amidon de mais
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mesures dextln*Uone est de f3, â L'activité biologique est de 30 et une solution à & dane de l'euu eau
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claire,
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BQSLPfrE VXfT Ma appHq.t.ant lit proûbdé décrit sisus les exemples 1 et ue = conde= de l pimu-îcin4 dans différents rapports avec de llazidoa de Battio oxydé à 90 xew .
Les particularités du procédé appliqué sont imgiqude;3 ta. tableau Lo tandla que le tableau il dojme les propri<t4e dois produits obtenus. Là durée X-4actïo=ella est toujours de 20 minutée et la température de b5o Ci y ,4 E.LEfy .,1
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Rapport nombr, Produits de départ Précipitation aadtnt de moles de pi- Pimaricine Amidon avec en g maricine/aombre en g (oqé à de groupes 90 ±#) ilç.éhvdiql1s.. en ce ¯¯¯¯ -¯¯¯ 2 t 7 1,35 n-propanol <:,0 1 < 3. 3,5 0,45 md 3,3 t 3 7 2,7 a-propanol 6*0 1 s 4 3,5 1,8 n-propanol 3,1
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tableau Il
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Teneur en teneur en piwuriçi# Activité biologique humidité, en 5 tus 7,4 ?0 46 10,4 69,s ' sa 9.5 h9,6 a4 ,.
'7s3' EXEMPLE Yntr M 9 ... #*4-. "'###'-,
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On fait réagir cl1ftren.t,.lUIecbar1de. oxydes avec (le la pimaricine, oo lea ,pr4JP;t,":4 .le.t$ ."'.j.- ; . ractoonel avec du t1-propanol. comme, à'.'.expK t et on. les isole. Les dételle dua ré4014Ó1.:.:,Qi't 1"'8pn.
'''-t,' "--... ''1 an tableau ill Les propriétés ces prc.,,u ont , ' '$?<$±&& ."#"" ">¯- iûàiqatsea au tableau XV ;"Í,:'1':: 1:';';.' -t''c''':.''-..'.- '/f A 1
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Le produit Xe st qui est un produit de co Sensation de pajnaricine avec de nnnUne oxydée, donne solution claire à S S dans 50 J4 d'éthanol. Sa chauf- faut pendant une courte période à ô5 - Me CI on peut préparer une solution à 3 ? daca de l'eau. Les solutions à 6 ,. des produits 6 - 8 sont ire8. f ,,4, B p B 4, p M
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P=d,gku de départ btixéft Tempera-. Pz-écîpî- hendeseKt.
P4 arîc:î= réaction* ture tation en g quantité type degré quaa- celle en éc'.i.o.. avec en g d'oj<y*tit< Min, celle ¯¯ .,#,.. u ,.,,,.,# JUI, dation li, .rnwrrrrrrnrr à n ,., ,, , , #, # ., ¯ ,.L t 3,3 iûu- 56 lw 1,5 90 SS n-propaool 3,$ 3,5 dex- 8 S 0,9 20 i>5 idem 3,1 tfa 3t3 X71a- tîo 5;
1.* 20 ô5 idem 3,5 as S,0 ,¯ 90 5i 13 10 55 idem 4,0
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<tb> loge
<tb>
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*.1!Ji;i'Q :v
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1* Ieneur en meneur en Activité bumiàittf pimaricine biologique ¯### , . 1:...."... .....S'...¯ 6 1005 5E2 ô us$6 7$6 ti3,l 32,3 4*9 &4,8 416,4 U.,8 i'd:3 4SS4
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à&UM 3!Lli-- Comme décrit à l'exemple 111, on fait réagir 3,5 g de pimar1c1n8 avec lot g çlàinulilie oxydée à 6 jeu, Après avoir ajouté la suspension d&2.nulirie oxydée à la pimaricine dissoute au moyen de â,3 cm3 d'une solution d'hydroxyde ils sodium 11. le #él&n't obtenu devient 1"p1. dément clair* Nais également viqueuXt En 4juutant * ce de n-pxapaaal.y la viscosité diminue fortement ut, à la fin
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@ l'eau et opalescente.
REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérives hydrosolubles
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d'antibiotiques de polyene ayant un noyau lactone Ilacroqcl1q caractérisé en ce qu'on fait réagir un antibiotique de polyène de ce genre, en milieu alcalin, avec un polysaccharide oxydé
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en polydlaldéhydes