BE539965A

BE539965A -

Info

Publication number: BE539965A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de fabrication d'amides d'acide N-alkyl- pipéridine-monocarboxylique et d'acide N-alkyl- pyrrolidine-alpha-monocarboxylique. 



  L'invention.,se rapporte à un procédé de préparation d'ami- 
 EMI1.1 
 des d'acide N-alkyl-pipéridine-monocarboxylique et d'acide N- alkyl-pyrrolidine-alpha-monocarboxylique de formules générales 
 EMI1.2 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
Dans ces formules R1 représente un groupe alkyle, R2 un groupe alkyle inférieur ou un atome de chlore, R3 un atome d'hy- drogène, un groupe-hydroxy, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy   et R   un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy.Ou encore, R2, R3 et R4 peuvent tous à la fois représenter de l'hydrogène. Les com. posés ayant les formules générales plus haut n'ont pas encore été décrits dans la littérature. 



   Ces amides se sont avérées d'excellents anesthésiques lo- caux avec, par rapport   à   leur activité, une toxicité très basse. 



   Suivant l'invention, on prépare ces composés en faisant réagir de manière-connue un halogénure d'acide pipéridine-mono- carboxylique ou un halogénure d'acide pyrrolidine-alpha-monocar- boxylique, ou un de leurs sels, avec une amine aromatique. La réaction se.fait de préférence.dans un solvant organique et avec l'amine aromatique en excès. L'atome d'azote appartenant au noy- au hétérocyclique de l'amide ainsi obtenue est alors alkylé par l'emploi d'agents   d'alkylation   courants. L'absence de réactions parasites intempestives lors de l'alkylation est remarquable. 



   Les halogénures d'acide pipéridine-mono-et pyrrolidine- alpha-monoarboxylique nécessaires pour la réaction,   s'obtien-   nent commodément en dispersant l'acide ou son chlorhydrate dans du chlorure d'acétylé et en ajoutant du pentachlorure de phos- phore à la suspension. Après filtration et lavage avec un sol- vant anhydre, l'halogénure est prêt à l'usage,   lorsque il'est   de nouveau dispersé dans un solvant approprié, ou on peut le sécher sous vide et l'entreposer. 



    @   Pour les usages thérapeutiques ces amides s'employent le mieux sous la forme de sels d'acides organiques ou minéraux, de préférence à l'état de chlorhydrates. 



   On explique la préparation à l'aide des exemples suivants. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Exemple 1. 



   On met en suspension 170 parties en poids de chlorhydrate de chlorure de proline dans 1000 parties d'acétones, après quoi on ajoute 350 parties de 2-chloro-6-méthylamiline. L'addition se fait rapidement et il se produit une dissolution à peu près complète. On maintient le mélange de réaction à l'ébullition pen- dant environ 1/2 heure,.et alors le chlorhydrate de la 2-chloro- 
6-méthylanilide de   proline   commence à cristalliser. Après   refroi,   dissement, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'acétone. Pour le purifier davantage, on dissout le pré- cipité dans de l'eau, on ajuste le pH au voisinage de 5,5 et on extrait la solution avec un solvant approprié, par exemple de l'éther, en vue de séparer de la solution la 2-chloro-6-méthyl- aniline qui l'accompagne.

   Après enlèvement du solvant, on traite la solution aqueuse restante avec du charbon et on précipite le produit avec un alcali. On sépare le précipité par filtration et on le sèche sous vide. On dissout alors 10 parties en poids de la 2-chloro-6-méthylanilide de proline, qui est maintenant pure, dans 2 parties en volume de n-butanol. A cette solution on ajoute 5 parties en poids de carbonate de potassium et'5 par- ties de bromure de n-butyle, après quoi on fait bouillir sous reflux et sous agitation pendant 12 heures le mélange de réac- tion. On sépare la solution du bromure de potassium par filtra- tion et on l'évapore à sec. Après évaporation, on' dissout le résidu dans,de l'acide chlorhydrique dilué, qn traite.avec du charbon et on reprécipite avec un alcali.

   La 2-chloro-6-méthyl- anilide de N-n-butylproline qui précipite est cristalline et, après filtration, lavage et séchage, elle est suffisamment pure pour la préparation de sels. 



  Exemple   2.   



   On fait réagir 184 parties en poids de chlorhydrate de chlo- rure d'acide pipécolique avec 363 parties de 2,6-diméthylaniline 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 de la même manière que décrit dans l'exemple 1. On obtient la 2,6-diméthylanilide d'acide pipécolique. A 10 parties de ce pro- duit on ajoute 20 parties de sulfate de diéthyle'et on maintient le mélange sur bain de'vapeur pendant   3/heures.   Après refroidis-   @   sement jusqu'à la température ordinaire'', on'ajoute 40 parties d'eau et on extrait l'excès de sulfate de diéthyle à l'aide d'un solvant convenable, de l'éther par exemple. On traite la solu- tion avec du charbon quand elle est débarrassée du solvant et du sulfate de diéthyle, et on la précipite avec un alcali.

   La 
2,6-diméthylanilide d'acide   N-éthyl-pipécolique   qui précipite est cristalline. On sépare le précipité par filtration, on le lave et on le sèche. 



    :Exemple   3. 



   On dissout 10 parties en poids de 2,6-diméthylanilide d'a- cide pipécolique, préparée comme décrit dans l'exemple 2, dans 
20 parties en volume de méthanol et on ajoute à la solution 10 parties en poids de sulfate de'diméthyle. On fait alors bouillir sous reflux   cettë   solution pendant 10 heures, après quoi on chasse le méthanol par distillation sous vide.. On dissout le résidu dans 40 parties d'eau et on le précipite avec un alcali. 



   La base précipitée, qui au commencement a tendance à se séparer comme. une huile qui par.la suite cristallise, est séparée par filtration, puis   lavée.   Sans séchage, on la dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué, on la traite avec du charbon, on la reprécipite, on-la filtre et on la lave. De cette manière on obtient de la 2,6-diméthylanilide d'acide N-méthyl-pipécolique, à l'état de cristaux. 



   Exemple 4. 



   On dissout 10 parties en poids de 2,6-diméthylanilide d'a- cide pipécolique, préparée comme dans l'exemple 2, dans 60 par- ties de-toluène, après quoi on ajoute 6,4 parties de bromure de cyclopentyle et 5 parties de carbonate de potassium. Après 10 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 heures d'ébullition sous reflux sous agitation constante, on filtre la solution et on l'évapore à   siccité.   On dissout le rési- du dans de l'acide chlorhydrique dilué, on le traite avec du charbon et le précipite avec un   alcali,-, et   alors on obtient de la 2,6-diméthylanilide d'acide N-cyclopentyl-pipécolique, à   l'état,   cristallisé. 



  Exemple  5.   



   On fait réagir, de manière correspondante à celle décrite dans l'exemple 1, 184 parties en poids de chlorhydrate de chlo- rure d'acide pipécolique avec 579 parties de 2,6-diméthyl-4-n- 
 EMI5.1 
 butoxyaniline, et on obtient ainsi'la 2,6-dim,éthyl-4-n-butoxyani-' lide d'acide pipécolique. On dissout 10 parties de ce composé dans 20 parties en volume d'alcool méthylique. A cette solution on ajoute 4,2 parties en poids de sulfate de diméthyle et 4 par- ties de carbonate de potassium.-On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 10 heures tout en agitant, on le refroidit, on le filtre et on l'évapore à siccité. Après dissolution du résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, traitement avec du charbon et reprécipitation avec un alcali, on obtient de la   2,6-diméthyl,   
 EMI5.2 
 4-n-butoxyanilide,d'.acide N-méthylpipécolique. 



  Exemple 6. 



   De manière correspondante 'à celle décrite dans l'exemple 1, on fait réagir 184 parties en poids de.chlorhydrate'de chlorure d'acide nipécotique avec 263 parties de 2-éthylaniline,   obtenant   ainsi la 2-éthylanilide d'acide nipécotique. On dissout 10 par- ties de ce composé dans 20 parties en volume   d'alcoolisopropy-   lique. A cette solution on ajoute 5,3 parties en poids de bromu- re d'isopropyle et 5 parties de carbonate de potassium. On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 12 heures sous agitation, on filtre et on évapore à siccité'. Après dissolution du résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et reprécipitation avec un alcali, on obtient la base libre de la 2-éthylanilide d'acide 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 I-isopropyllli1?Ócotique . 



  Exemple 7. 



   De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on fait réagir 184 parties en poids de   chlorhydrate   de chlorure   @   
 EMI6.2 
 d'acide. nipécotique avec de la 2,6-di2ét'uyl-4--hydroxyaniline. On obtient la   2,6-diméthyl-4-hydroxyanilide   d'acide   nipécotique.   



  On dissout 10 parties de cette dernière dans 60 parties de tolu-   ène,   et on ajoute   à   la solution 6,6 parties de bromure de cyclo- hexyla et 5 parties de carbonate de potassium. Après ébullition sous reflux de 10 heures sous agitation, on refroidit la solu- tion, on la filtre et on l'évapore. On dissout le résidu dans de      l'acide chlorhydrique dilué, on le traite avec du charbon et on reprécipite avec un alcali. On .obtient la 2,6-diméthyl-4-hydrox; anilide d'acide N-cyclohexylnipécotique sous la forme de cris- taux. 



     Exemple   8. 



   De manière correspondante à ce qui est décrit dans l'exem- ple 1, on fait réagir 184 parties en poids de chlorhydrate de chlorure d'acide isonipécotique avec 279 parties d'aniline, ce qui donne l'anilide d'acide isonipécotique. On dissout''10 par- ties de composé dans 20 parties en volume.de méthanol et on aj,oute 6,2 parties en poids de sulfate de diméthyle et 5,5 par- ties de carbonate de potassium. On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 10 heures tout en   agitant,.on.refroidit,   on fil- tre et on évapore. Après dissolution dans de l'acide chlorhydri- que dilué, traitement avec du charbon et   reprécipitation   avec un alcali, on obtient l'anilide d'acide N-méthylisonipécotique sous une forme cristalline. 



   REVENDICATIONS. 
 EMI6.3 
 



  ----------------------------- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.-'.Procédé de préparation d'amides d'acides N-alkyl-pyrro- lidine-alpha-monocarboxyliques et d'acides N-alkyl-pipéridine- <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 i1011c.c'; 1'i)0:lVrl:l!lt:,' " :'11-[; leu formules 11C:Z',..eÂ: . EMI7.2 dans lesquelles R1 représente un groupe alkyle, R2 un groupe alkyle inférieur ou un atome de chlore, R3 un atome'd'hydrogène.

un groupe hydroxy, un groupe alkyle inférieur ou un groupe al- koxy, R4 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un atome de chlore ou un groupe alkoxy, ou dans lesquelles R2, R et R4 représentent tous à la fois de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure d'acide pipéridine-monocar- boxylique ou un halogénure d'acide pyrrolidine-alpha-monocarboxy- lique avec une amine aromatique dans laquelle R2, R3 et R4 ont la signification donnée plus haut, cette réaction étant suivie d'une alkylâtion de l'azote appartenant au noyau hétérocyclique, exécutée suivant'des procédés connus.

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorhydrate du chlorure'de proline avec de la 2-chloro-6-méthylaniline, ce qui donne de la 2-chloro-6- méthylanilide de proline, que l'on fait réagir ensuite avec du bromure de n-butyle pour obtenir la 2-chloro-6-méthylanilide de 11-n-butylproline.

3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide pipécoli- que avec de la 2,6-diméthylaniline, ce qui donne la 2,6-diméthyl anilide d'acide pipécolique, que l'on fait réagir ensuite avec <Desc/Clms Page number 8> du sulfate de diéthyle pour avoir la 2,6-diméthylanilide d'acid' N-éthylpipécolique.

4.- Procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérisé' en ce qu'on fait réagir la 2,6-diméthylanilide d'acide pipécoli. que avec du sulfate de diméthyle, ce qui donne la 2,6-diméthyl- anilide d'acide N-méthylpipécolique.

5. - Procédé suivant les revendications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2,6-diméthylanilide d'acide pipécoli- que avec du bromure de cyclopentyle, ce qui donne-la 2,6-dimé- thylanilide d'acide N-cyclopentylpipécalique.

6. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir'le chlorhydrate du chlorure d'acide pipécoli- EMI8.1 que avec de la 2, 6-diméthyl-4-n.-butoxyaniline, ce qui donne la 2,6-diméthyl-4-n-butoxyanilide d'acide pipécolique, que l'on fait réagir ensuite avec du sulfate' de diméthyle pour avoir la 2,6-diméthyl-4-n-butoxyanilide d'acide N-méthylpipécolique.

7. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide nipécoti- que avec de la 2-éthylaniline, ce qui donne la 2-éthylanilide d'acide nipécotique; que l'on fait réagir ensuite avec du bromu- re d'isopropyle pour avoir la 2-éthylanilide d'acide N-isopropyl- nipécotique.

8. - Procédé 'suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 2,6-diméthyl-4-hydroxyaniline avec le chlorhydrate du chlorure d'acide nipécotique, ce qui donne la 2,6-diméthyl-4-hydroxyanilide d'acide nipécotique, que l'on fait réagir ensuite avec du bromure de cyclohexyle pour avoir la 2,6-diméthyl-4-hydroxyanilide d'acide N-cyclohexylnipécotique.

9. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorhydrate du chlorure d'acide isonipéco- tique avec de l'aniline, ce qui donne l'anilide d'acide isonipé- cotique, que l'on fait réagir ensuite avec du sulfate de diméthy- <Desc/Clms Page number 9> le pour avoir l'anilide d'acide N-méthylisonipécotique.

10. - Produits préparés par les procédés revendiqués ci- dessus.