<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne un procédé de résolution des modifications racémiques de composés optiquement actifs, et plus particulièrement la résolution de modifications racemloues d'acides alpha-amino oarboxyliques.
La présente invention. réalise un procédé de fesolution d'une modification racémique d'un acide alpha-amino carboxyli- que non basique qui comprend : la préparation d'un: solution contenant la modification racémique et une forme optiquement active d'un autre acide alpha-amino carboxylique non besique,
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
et la séparation des solides de la solution par crjs-t&llisation.
L'acice glutamique et l'acide aspartique sont des com-
EMI2.2
posés optiquement actifs bien connus. Cependant, l'acide L-glu-
EMI2.3
tanicue et l'acide L-aspartique sont seuls utiles en ce poment, car on ne connaît pas d'utilisation pour l'acide D-lutauicue et
EMI2.4
l'acide D-aspartique ou pour leur modification racémique, c'est-
EMI2.5
à-dire l'acide DL-glutaoique ou l'acide DL-aspartiaue. Les pro- cédés chimiques de synthèse de l'acide gluts .iiçu: et de l' ?eië..2 rsyc:rtiaue ont cependant copine résultat la formation de nrodifi- ctior¯sracRmiau âe ces composés, c'est-à-dire l'acide DL-glu- t::#1Î(u,:?; et l'acide DL-aspartique optiquement inact fls.
Ces modi- : i 09 ",::.ons rac9-x.iQ.ues, bien que n'ayant pas de valeur dans le c...c4:-:froe, telles qu'elles, deviendraient des produits de Tr>1e.J= s'il lzt.it un procédé simple et peu coûteux pour les résoudra et pour produire l'acide Z-lut N-icßue et l'acide L-asparticue l'" :ÍI=:".1,E:;..1nt actifs. Un des facteurs qui a jusqu'à maintenant r.ir.41,E la production commerciale el' 8cide L-eluta1J.iQ:ue et d'acide ¯-asartigu¯ synthétique est l'absence d'un procédé .
:.i<1=iZ r-blisaole pour résoudre les modifications r céx:iqu de l'aeiàe lut3 iÇUe et de l'acide aspartique en leurs énantiomor- j?,es respectifs.
Le présente invention a pour objet :
EMI2.6
- un procédé pour la résolution des acides DL-alpha-
EMI2.7
3, d no c,rboxyliQ.ues; - un procédé pour la résolution de l'acide Dl-gta- mi u ; - un procédé pour la résolution de l'acide DL-aspar- tiç>i=; - un procédé Tour la résolution de la I7Z-leucïne; - un. procédé cO:z!lercÍ3le:lent réalisable pour la résolu- tion des aeises L-81pha- ino carboxyliques, qui n'exige pas LtutiLi&tin'g r3ctÍS ou d'appareils coûteux.
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Conformément a la présente invention, ou résout une modification racémique d'un- acide alph a,nino carboxylique, tel .que par exemple l'acide aspartique, l'acide glutamique, ou la leucine, en préparant une solution'contenant la modification racémique et-une forme optiquement active d'un autre acide alpha-amino carboxylique, et en séparant les solides de la so-
EMI3.2
lution par"cristallisation. Les cristaux ainsi séparés contiens nent une certaine quantité d'une forme optiquement active de la modification racémique initialement présente dans la solution, et une certaine quantité de la modification racémique à l'état non résolu, avec peut-être une certaine quantité de la forme optiquement active du composé de résolution.
La forme optiqement active de la modification racémique soumise au' procédé de résolu- tion peut être séparée des autres composés par des procédés clas- siques.
On préfère appliquer le procédé de la présente inven- tion à la résolution des acides DL-alpha-amino carboxyliques contenant entre environ 4 et environ 9 atomes de carbone et contenant moins de trois groupes carboxyliques, en utilisant, comme composé de résolution.,une forme optiquement active d'un acide alpha-amino carboxylique contenant entre environ 4 et environ 9 atomes de carbone et contenant moins de trois groupes carboxyliques. Les acides alpha-amino carboxyliques qui sont particulièrement utiles dans la prés.ente invention sont ceux
EMI3.3
qui ont une soluilit riens l'eau à la température ambiante de moins d'environ a gral: '1,'13 par 100 grammes d'eau.
Les 'acides
EMI3.4
alpha-amino oarboliues spécifiques, que l'on peut utiliser
EMI3.5
en plus de la 14ug,ll'i>1, de l'acide aspartique et de l'acide glu- If II) tamioue, Comp4,.7, la tyrosine, l'isoleucine, la norleucine, li/II -,lll11 la valine, etowwïn peut utiliser tous ces composés aoinme com- posés de résolution, ou bien on peut les résoudre,, conformément
EMI3.6
4u procédé de la présente invention,quand ils se trouvent t l'état de leurs modifications racémiques. Tous ces composés sont
<Desc/Clms Page number 4>
caractérisas comme étant des acides alpha-amino carboxyliques non basiques pour la raison que tous ne comprennent pas plus d' par groupe un groupe carboxylique dans la molécule.
Les acides alpna- amino carboxyliques contenant plus d'un groupe amino par groupe. carboxylique dans la molécule, tels que la lysine, ne peuvent pas être traités conformément à la présente invention.
Une mise en oeuvre préférée de la ,présente, invention comprend la préparation d'une solution aqueuse d'une modifica- tion racémique soit de l'acide asparticue, soit de l'acide glutamique, la solution contenant aussi une forme optiquement active de celui de ces deux composés qui n'est pas à résoudre.
Par exemple, si on désire résoudre l'acide DL-aspartique confor- mément à la présente invention, on prépare une solution conte- nant l'acide DL-aspartique et une forme optiquement active de, par exemple, l'acide glutamique, c'est-à-dire soit de l'acide L-glutamique, soit de l'acide D-glutamique. Dans une variante, si on désire résoudre l'acide DL-glutamique conformément à la présente invention, on prépare une solution contenant l'acide DL-glutamique et une forme optiquement active de l'acide aspar- tique, c' est-à-dire de l'acide D-aspartique ou de l'acide L- aspartique.
Un procédé commode pour préparer la solution comprend la préparation d'une suspension aqueuse de la modification racé- mique et d'une forme optiquement active du composé de résolution, par exemple,. une suspension aqueuse d'acide DL-aspartique et d'acide L-glutamique, et l'addition d'alcali à la suspension en quantité suffisante pour dissoudre les solides et former une solution vraie. La solution est alors ajustée à environ le point isoélectrique de la modification racémique par l'addition d'un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique aqueux, et le volume de la solution est ajusté par addition ou élimination d'eau, de facon que la solution soit sursaturée en ce qui con- cerne le modification racémique au point isoélectrique.
Il est
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
d;sia.a':l que la solution q soumettre à la cristallisation uc=1- tieine antre environ 3, et environ 5,. de la .odi:'icGtion 1"- G 3:n1- que et entre environ 1,. et environ 5 du composa de résolution.
EMI5.2
On laisse alors reposer la solution, avec une . itation 1;oàérse, jusqu'à ce que la cristallisation soit complète. La oriFtlisa- tion est habituellement mise en oeuvre à la température ambiante, mais on peut utiliser, si on le désire, des températures éle- vées ou plus basses. Les cristaux contiennent une quantité subs- tantielle d'une forme optiquement active de la modification racé- mique à résoudre et ont un pouvoi.r rotatoire opposé à celui du composé de résolution. Les cristaux contiennent aussi une cer- tainequantité de la modification racémique à l'état non résolu et peut-être une petite quantité du composé de résolution sous la forme optiquement active utilisée.
De façon correspondante, il reste dans la solution la majeure partie ou peut-être la tota- lité du composé de résolution, une quantité substantielle de la forme optiquement active de la modification racémique ayant un pourvoir rotatoire correspondant à celui du, composé de résolu- tion demeuré en solution, et aussi une quantité substantielle de la modification racémique.
Conformément à un mode de mise en oeuvre particulier de la présente invention, on met en suspension dans l'eau de
EMI5.3
l'acide DL-aspartique et de l'acide L"glutamique, et on ajoute ;: la suspension de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse,
EMI5.4
avec agitation, jusqu'à ce que le pH de la phase liquide,,oit ajusté de préférence à environ 7,0. Dans ces conditions,'l'acide
EMI5.5
DL-aspartique et l'acide L-gluta.ninue se dissolvent pour former une solution vraie.
La solution est alors ajustée à un pH d'en- viron 3,1 mar addition d'acide c.r.l0 rhyi ri que aqueux concentré, et on ajuste le volume de la solution en ajoutant ou en élimi- n.î'r, (par évaor.at.icn) le l'eau, as rnçon que la solution au p: de 311 s-ut sursaturée en acide DL-i3UmIrti<u;, On lairse alorr
<Desc/Clms Page number 6>
reposer la solution, avec une agitation modérée pendant environ
EMI6.1
72 heures à la température ambiante et on filtre. Les c:dS'8.ilX. obtenus contiennent environ 45/ d' ecide T?L-aspa.rt2;e, environ.
40 d'acide D-aspartique, et environ 15,.. d'acide L...gluta:11ic;.ue.
Le filtrat contient environ 65% de l'acide DL-aspa.a,ti c*tze :in tialement présent dans la solution, environ 6% d'acide L-aspar- tique (basé sur le poids total de solides dans la solution), et environ 90;G de l'acide L-glutamique initialement ajouté.
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente inven- tion, il,est'désirable que la cristallisation soit effectuée à une température voisine de la température ambiante, ou en dessous mais on peut utiliser des températuresplus élevées pour des besoins particuliers. On peut préparer la solution de la modi- fication racémique et du composé de résolution de toute manière convenable, pourvu que la solution, après ajustement au voisi- nage du point isoélectrique de la modification racémique, soit sursaturée en ce qui concerne le modification racémique. Il n'est pas nécessaire que le composé de résolution soit à sa con- centration de saturation au moment de la cristallisation, si l'on peut accepter une résolution inférieure à la résolution optimum.
On obtient cependant les meilleurs- rendements si le . composé de résolution est à sa concentration de saturation au
EMI6.2
moment où la cristallisation commence.' La listallisation est>pour< ce que suivie jusqu'à/la formation de cristaux s'arrête, c'est-à-dire juscu'à ce qu'on obtienne ou qu'on réalise sensiblement les' conditions d'équilibre.
EMI6.3
L'expression "composé de résolution".1telle qu'elle est
EMI6.4
utilisée ici, se rapporte à une forme optiquement activa''soit de l'acide glutamique, soit de l'acide aspartique, ou d'un acide
EMI6.5
alpha-fuino cerboxylique non basique similaire, par exemple, l'acide L-aspartique, l'acide D-aspartique, l'acide L-8:lut9.::1ÍqU"3 ou l'scide D-,1-uta,,nique, etc...
Quand on soumet de l'acide J- aspertique résolution conformément à la. prisenfe intention, ,J,.i
<Desc/Clms Page number 7>
composé de résolution est de préférence soit de l'acice L-glutas
EMI7.1
mique, soit de l'acide D-glutamique. Inversement, quand on r5soi de l'ecide DL-gluta'alque conformément à la présente invention, le composéde résolution est de préférence soit de l'acide L- aspartique, soit de l'acide D-aspartique.
EMI7.2
Les exemples suivants représentent des ?"llod,)s d'appli ca tion particuliers de la présente invention. Toutes les parties et tous les pourcentages sont donnés en poids sauf mention con- traire.
EXEMPLE 1
On met en suspension environ 10 parties d'acide DL-aspa tique et environ 5 parties d'acide L-glutamique avec' environ ,200 parties d'eau. A la suspension,on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse s'élève à environ 7,0. L'addition de la solution d'hydro- xyde de sodium a comme résultat la dissolution de l'acide DL-
EMI7.3
aspartique et de l'acide L-lutamique pour former une solution vraie. La solution est ajustée au pH de 3,1 par addition d'acide ohlorhydrique en solution aqueuse à 37%, et on ajoute alors suffisamment d'eau à la solution pour ajuster son poids à 250 parties.
On laisse reposer la solution, avec une agitation modé- rée, pendant environ 72 heures à la température ambiante, et ensuite on filtre/pour éliminer les cristaux qui se sont formés. Le cristaux se montent à 5,8 parties et ont la composition sui- vante en poids :
Acide D-aspartique 37,0%
Acide DL-aspartique 54,5%
EMI7.4
-Acide L-gluta,.4que 6,5% Le filtrat se monte à 240 parties et contient les solides
EMI7.5
su.v.nts : Acide L-espartique 2,1 ,..rU es a>1.de DL-9.sJ?artiuê .,6 rtrtics Acide ...glutamique 4,4 pariiez
<Desc/Clms Page number 8>
Ainsi,le traitement de l'acide DL-aspartioue avec l'acise L-
EMI8.1
lutamicue donne cO:fl!!le résultat une résolution d'environ 421''' de l'acide DL-aspertieue.
L'acide D-aspartioue cristallisé est séparé des cristaux d'acide Dl-asparticue et d'acide L-0lut&illi- que par recristallisation de l'acide D-aspartique à son point isoélectrique (pH 3,1).
On isole 1''acide L-aspartique du filtrat en séparent
EMI8.2
dabord l'acide L-glutamique par cristallisation du chlorhydra- te d'acide L-glutamique, en ajustant le pH à 3,1 et en cristalli sent l'acide L-asparticue.
EXEMPLE 2
On met en suspension dans l'eau 12 parties d'acide DL- aspartique et 8 parties d'acide L-glutamique, et on les dissout en ajustant le Ph de la phase aqueuse à environ 7,0 par addi- tion d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50%. La solution est ensuite ajustée au pH 3,2par addition d'acide chlo- rhydrique en solution aqueuse à 30%, et le poids de la solution est ensuite ajusté à 400 parties par addition d'eau. On laisse reposer la solution, avec une agitation modérée, pendant environ 72 heures, et on filtre ensuite pour séparer les- cristaux qui se sont formés.
Les cristaux se montent à 3,5 parties et ont la composition suivante :
Acide D-aspartique 40%
Acide DL-aspartique 45%
EMI8.3
Acide L-glutamique 15joe Le filtrat se monte à 393 parties et contient les solides sui- vants :
Acide L-aspartique 1,4 partie
EMI8.4
Acide nL-asrtique 7,6 parties Acide L-sluta::J.iQ.ue 7,3 parties Les formas otic.ue.t1.ent actives de l'acide '3spE.rtiQue et de 1!a.cide glutt81C\'J.8 sont recueillies au moyen des procèdes indi"u'f.: da.ns l'exemple 1.
<Desc/Clms Page number 9>
EXEMPLE 3
On net en suspension environ 10 parties d'acide Dl-gluta- mique et environ 5 parties d'acide L-aspartique dans environ 200 parties d'eau. On ajoute à la suspension une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% jusau'à ce que le pH de la phase aqueuse s'élève à environ 7,0. L'addition de la solution d'hydro- xyde de sodium a comme résultat la dissolution de l'acide DL- glutamique et de l'acide L-asnartiçue pour former une solution vraie. La solution est ajustée au pH de 3,2 par addition d'aci- de chlorhydrique en solution aqueuse à 37%, et on ajoute ensuite suffisamment d'eau à la solution pour ajuster son poids à 250 parties.
On laisse reposer la solution avec une agitation modéré! pendant' environ 72 heures à la température.ambiante, et ensuite on filtre pour séparer le, s cristaux qui se sont formés. Les cristaux se montent à environ '5 parties et ont la 'composition suivante en poids :
Acide D-glutamique 10% .Acide DL-glutamique 78%
Acide L-aspartique 12% EXEMPLE 4
On dissout environ 16,8 parties de monohydrate d'acide DL-glutamique et environ 9 parties de L-leucine dans de l'acide chlorhydrique dilué au pH de 1,0. La solution est alors ajustée à un pH de 3,2 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50%. La solution finale se monte à environ .300 par- ties.
La solution est agitée légèrement pendant une période d'en- viron 24 heures, à environ 25 C, pour permettre à la cristal-li- sation de se faire, et on sépare les cristaux par filtration.
Les cristaux se montent à 9,4 parties et comprennent 1,8 partie d'acide D-glutamique et 7,6 parties d'acide DL-glutamicue. L'a- cide D-glutauiqueest séparé de l'ecide DL-glutamique par r- eristalisation dans 300 parties d'eau à environ 25 C.