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,...La présente invention a pour objet un procédé perfectionné pour préparer la tétracycline neutre à partir de la chlorotétracycline.
La tétracycline est un antibiotique récemment créé qui combine un degré'élevé d'activité avec une bonne stabi- 'lité. On peut la préparer à partir de la chlorotétracycline par une réaction d'hydrogénolyse dans laquelle on fait réa- gir des quantités équimoléculaires d'hydrogène et de chloro- tétracycline avec formation de tétracycline et d'acide chlor- hydrique ou de chlorhydrate de tétracycline.
Si l'on utilise les formules actuellement admises pour la chlorotétracycline et la tétracycline, cette réaction est la suivante:
EMI1.1
Chlorotétracycline
EMI1.2
Tétracycline
EMI1.3
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Cette réaction se fait en milieu solvant inerte de la chlorotétracycline. de préférence à des températures comprises entre 15 et 40 C environ, bien que l'on puisse utiliser des températures plus basses, jusqu'à 0 C environ, afin d'obtenir un minimum de décomposition, ou des tempéra- 'tures,plus élevées, jusqu'à 50-60 C environ, pour avoir des vitesses réactionnelles plus grandes. On applique générale- ment des'pressions d'hydrogène relativement faibles, de l'or- dre de 0,15 à 4 kg/cm2 de pression absolue .
On a utilisé pour cette réaction,des catalyseurs au métal noble, et commercialement, des catalyseurs consti- tués par environ'5 à 10% de palladium ou de platine métalli- que, finement divisé, seul ou fixé sur support de charbon activé: D'autres méthodes consistent à faire réagir l'hydro- gène.-sur la chlorotétracycline en présence d'un catalyseur du type hydroxyde de palladium, qui peut être constitué par de l'hydroxyde de palladium finement divisé, seul, ou fixé sur support poreux et de préférence finement divisé.
On récupère normalement les produits de ces pro- cédés en ajoutant des quantités d'eau suffisantes pour que la tétracycline cristallise et précipite de la solution, et on la récupère par des opérations de séparation, principale- ment par filtration. La matière cristalline brute, qui pré- sente normalement une couleur jaune moutarde foncé, ou vieil or,peut être encore purifiée par un traitement spécial et une recristallisation, et on obtient une teinte jaune paille plus claire ou jaune citron clair.
Ces traitements ultérieurs spéciaux de purifica- tion et de recristallisation sont, bien entendu, coûteux et fastidieux, et l'un des buts principaux de la présente inven- tion est d'éviter ces aspects indésirables du travail, et de
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fournir un procédé, perfectionne pour préparer la tétracy- cline neutre avec de bons rendements, ayant une teinte peu prononcée et une excellente apparence visuelle.
On détermine la coloration par la mesure précise des coefficients d'absorption et d'extinction dans des condi- tions standard à 450 millimicrons, par spectrophotométrie courante.
Conformément à la présente invention, on fournit un procédé de préparation de la tétracycline neutre par réduc- tion de la chlorotétracycline en tétracycline dans un sol- .vant inerte et par addition d'eau à la, solution réduite de manière à précipiter la tétracycline, et fait caractéristique, avant cette précipitation, on ajuste le pH de la solution réduite à 4,5-7,5 et l'on ajoute à la solution un ou plusieurs sulfites alcalins et/ou sulfites d'ammonium.
.On peut ajuster le pH de la solution réduite au moyen d'un acide minéral, de préférence de l'acide chlorhydri que , avant l'addition de sulfite; la gamme de pH de 4,5 à
7,5 environ est satisfaisante et praticable, mais pour les applications commerciales, il est préférable de prendre une gamme plus limitée, de 5,7 à 6;5 environ.
Le sulfite alcalin et le sulfite d'ammonium peuvent être présents en quantités variant de 0,9 à 15% environ du poids calculé de tétracycline présente dans la solution. Mais on a trouvé que, pour les usages commerciaux, une gamme de
5 à 10% environ est préférable pour des raisons.économiques*
Les solvants préférentiels sont des alcools alipha- tiques inférieurs, jusqu'à 4 atomes de carbone inclus (métha nol. éthanol, propanol, butanol), les mélanges de ces alcools, et les mélanges de ces alcools aliphatiques avec les éthers de glycols, inférieurs, tels que le cellosolve (bêta-éthoxy- éthanol), le méthylcellosolve, (bêta-méthoxyéthanol), etc...
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... On illustrera 1''invention plus en détail par les exemples précis qui suivent.
EXEMPLE 1. -
On dissout un échantillon de 500 g de chlorotétra- cycline dans un mélange d'environ 1000 cm3 de butanol et '1000 cm3 de cellosolve et d'une petite quantité de triéthyla- . mine,. et on réduit catalytiquement.
A 1500 cm3 de la solution préduite provenant de la réduction dans 50% butanol et 50% cellosolve, on ajoute
29,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentrée: jusqu'à ,pH 5,7.
On y ajoute 1700 cm3 d'eau distillée contenant,30,0 g de sul- fite de sodium (en solution). La tétracycline neutre précipi- te au bout de quelques minutes. On fait vieillir cette bouil- lie par agitation pendant trois heures'. On la filtre alors avec et on lave le produit cristallin%quatre fois 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux pèsent.environ 280 g, on les sèche .par une opération industrielle courante (environ.48 heures sous vide à 60 C). et ils ont une couleur jaune paille claire.
Par 'contre, les cristaux que l'on prépare sans utiliser de sulfite de sodium'ont une couleur jaune moutarde foncé. Les coefficients d'extinction sont respectivement de 0,285 et
0,129 sans addition de sulfites at avec addition de sulfites.
EXEMPLE II. -
On dissout un échantillon de 500 g de chlorotétra- cycline dans un mélange de 1600 cm3 de butanol et 400 cm3 de cellosolve, et on réduit catalytiquement. A-1600. cm3 de solution réduite provenant de la réduction dans 80% butanol et 20% cellosolve, on ajoute'29 cm3 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 5,8. On y ajoute 1800 cm3 d'eau distil- lée contenant 26 gr de sulfite de :sodium (en solution). La tétracycline neutre précipite au bout de.quelquesminutes. On fait vieillir cette bouillie par agitation pendant 3 heures.
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On la filtre et on lave le produit cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée Les cristaux pèsent environ 288 g, on les sèche par une opération indus!.1 telle courante ( envi- ron 48 heures sous vide à 60 C), et ils ont une couleur jaune citron clair. Par contre, les cristaux que l'on prépare 'sans utiliser de sulfite de sodium ont une couleur jaune foncé.
EXEMPLE III.A 1450 cm3 de solution réduite provenant d'une réduction de chlorotétracycline (échantillon == 390 g) dans 40% butanol et 60% cellosolve, on ajoute 24,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 7,4. On y ajoute 1700 cm3 d'eau distillée contenant 19 g de sulfite de sodium (en solution). La tétracycline neutre précipite en l'espace de quelles.minutes. On fait vieillir cette bouillie pendant trois heures.,par agitation. On la filtre alors et on lave le produit @ cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux pèsent environ 280 g, on les sèche par une opération industrielle courante (environ 48 heures sous vide à 60 C), et ils ont une couleur jaune picrique clair.
EXEMPLE IV.A 1600 cm3 d'une solution réduite provenant d'une réduction de chlorotétracycline (échantillon initial 390 g) dans 98% butanol et 2% eau, on ajoute 28,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'au pH 5,9. On y ajoute 1800 cm3 d'eau distillée contenant 16 g de sulfite de sodium (en'*Solution).
La tétracycline neutre précipite en l'espace de quelques minutes. On fait vieillir cette bouillie pendant trois heures par agitation. On 1à filtre alors et on lave le produit cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux pèsent environ 185 g, on les sèche par une opération industrielle courant (environ 48 h sous vide à 60 C).
@
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EXEMPLE V. -
A 1700 cm3 de solution réduite provenant d'une réduction dans 50% butanol et 50% bêta-méthoxyéthanol appli- quée à un échantillon initial de 390 g de chlorotétracycli- ne, on ajoute 28 cm3 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à 'pH 5 9. On y ajoute 1650 cm3 d'eau distillée contenant 26 g de sulfite de sodium (en solution). La tétracycline neutre précipite en l'espace de quelques minutes. On fait vieillir cette bouillie pendant 3 h par agitation. On la filtre alors et on lave le produit cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux pèsent environ 245 g, on les sèche par une opération industrielle courante (environ 48 h sous vide à 60 C).
EXEMPLE VI. -
A 1500 cm3 de solution réduite provenant d'une réduction dans 50% propanol et 50% cellosolve appliquée à un échantillon de 380 g de chlorotétracycline, on ajoute 26 cm3 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 6,2. On y ajou- te 1850 cm3 d'eau distillée contenant 4 g de sulfite de so- dium (en solution). La tétracycline neutre précipite en l'es- pace de quelques minutes. ON fait vieillir cette bouillie pendant 3 h par agitation. On la filtre alors et on lave le produit cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux de couleur jaune citron pèsent environ 260 g, on les sèche par une opération industrielle courante (environ 48 h sous vide à 60 C).
EXEMPLE VII. -
A 1500 cm3 d'une solution réduite provenant d'une réduction dans 50% butanol et 50% cellosolve appliquée à un échantillon de 370 g de chlorotétracycline, on ajoute 28,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 6,0. On y ajoute
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1500 cm3 d'eau distillée contenant 48 g de sulfite de potas- sium (en solution). La tétracycline neutre précipite en l'es- pace de quelques minutes. On fait vieillir cettbouillie par agitation pendant 3 h. On la filtre alors et on lave le produit cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux pèsent environ 265 g, on les sèche par une opération industrielle courante (environ 48 h sous vide à 60 C).
EXEMPLE VIII.-
A 1500 cm3 de solution réduite provenant d'une réduction dans 50% butanol et 50% cellosolve appliquée à un échantillon de 380 g de chlorotétracycline, on ajoute 28,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 6,0 . On y ajoute 1900 cm3 d'eau distillée contenant 31 g de sulfite d'ammonium (en solution). La tétracycline neutre précipite au bent de quelques minutes. On fait vieillir cette bouillie par agitation pendant 3 h. On la filtre alors et on lave le produit cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée. Les cristaux pèsent environ 270-g, on les sèche par une opération industrielle courante (environ 48 h, sous vide à 60 C).
EXEMPLE IX.-
A 1500 cm3 de solution réduite provenant d'une ré- duction dans 50% butanol et 50% cellosolve appliquée à un échantillon initial de 400 g de chlorotétracycline, on ajou. te 26 cm3 d'acide chlorhydrique -concentré jusqu'à pH 5,9.
On y ajoute 1800 cm3 d'eau distillée contenant 50 g de sul- fite de sodium (en solution). La tétracycline neutre précip te au bout de quelques minutes. On fait vieillir cette bouil lie par agitation pendant 3 h. On la filtre alors et on lave leproduit cristallin avec 4 fois 100 cm3 d'eau distillée.
Les cristaux pèsent 280 g, on'les sèche par une opération industrielle courante (environ 48 h sous vide à 60 C).
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. L'étude de l'absopption ultra-violette de l'anti- biotique brut indique que les impuretés colorées qui sont présentes absorbent fortement à des longueurs d'onde d'envi- ron 450 millimicrons, point auquel l'antibiotique pur présen- te un traès faible pouvoir d'absorption. En conséquence, l'absorption à cette longueur d'onde constitue une méthode - commode pour mesurer la quantité d'impuretés colorées présen- tes. A cet effet, on utilise comme étalon le coefficient d'ex. tinction, pour la longueur d'onde de 450 millimicrons, d'une solution à 1% de l'échantillon dans l'eau,, dans une cellule dont le trajet de rayons est d'l cm.
Le coefficient d'extinction peut s'exprimer comme suit :
Dans cette expression : I = énergie de la lumière émergente ;
Io = énergie de la lumière incidente.
La norme actuellement acceptable commercialement pour la tétracycline est d'environ 0,900, et pour la tétracy cline relativement plus purifiée, les chiffres descendent jusqu'à 0,100 environ.
On répète l'exemple I en quadruple, sans utiliser aucune addition de sulfites, et on'obtient les chiffres sui- vants :
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EMI9.1
<tb> 1%
<tb> Elcm
<tb> Addition <SEP> de <SEP> sulfites <SEP> 450
<tb>
<tb> O <SEP> 0,241
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0,232
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0,268
<tb>
<tb> 0 <SEP> 0,235
<tb>
On répète aussi l'exemple I, en utilisant les pour- centages indiqués d'addition de sulfite de sodium, par rap- port à la chlorotétracycline initiale.
On obtient les chif- ires suivants :
EMI9.2
<tb> % <SEP> sulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 1%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> El <SEP> cm
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ¯¯¯, <SEP> 450
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EMI9.3
bzz o,189 .,
EMI9.4
<tb> 0,95% <SEP> 0,185
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,90% <SEP> OY187
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1,90% <SEP> 0,213
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4,75% <SEP> 0,144
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4,75% <SEP> 0,109
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7,13% <SEP> 0,173
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 7,13% <SEP> 0,179
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9,50% <SEP> 0,114
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9,50% <SEP> 0,096
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9,50% <SEP> 0,129
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 14,25% <SEP> 0,137
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Il., <SEP> 25% <SEP> 0,
137
<tb>
Ces données comparatives montrent clairement la supériorité de la tétracycline traitée par sulfite.
EMI9.5
REVL,14DICATIONO.-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.