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Procédé e préparation d'esters formylacétiquea.
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'esters formylacétiques de métaux alcalins, et plus particulièrement à un perfectionnement à la prépara- tion d'esters formylacétiques de sodium bruts utilisés dans la synthèse de l'isocytosine.
L'isocytosine a acquis une importance considérable du point de vue commercial comme étant la meilleure matière première utilisable pour la synthèse de la 2-sulfaniilamido-
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pyrimidine , qui est un agent-ehimiothérapeutique remarqua- ble . Le procédé de préparation comprend un certain nombre de phases, et par conséquent le coût de la sulfanilamido-pyri- midine est très fortement influencé par le coût et le rmde-
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ment de chaque phase, le coût de 1' isocytosine étant lejfac- f-##; -'77oe%l'i teur simple le plus important.
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Actuellement le procédé industriel de fabrication de l'isocytosine utilise la réaction entrles esters formylacétiques de sodium etun sel de guanidine, cornue par exemple le nitrate de guanidine . On a découvert qu'on peut facilement obtenir l'ester formylacétique par réaction d'un ester acétique comme l'acétate d'éthyle avec le for- miate de méthyle et le méthylate de sodium. Les rendements ne sont pas cependant aussi élevés qu'on pourrait le dési- rer , et ces faibles rendements contribuent fortement à élever le prix de l'isocytosine, et conséquemment celui de la 2-sulfanilamido-pyrimidine.
Dans la préparation do l'ester formylacétique. on opère en général à température assez basse on raison de l'extraie volatilité du formiate d'éthyle et de l'acétate, d'éthyle.
On a également découvert que la réaction libère une quanti- té considérable d'oxyde de carbone et la présente invention est fondée sur l'emploi d'un procédé dans lequel la réaction se produit sous p ression, en présence d'une atmosphère d'oxyde de carbone , On opère de préférence a température élevée, ce 1ue la présente invention rend possible.
Des températures plus élevées réduisent fortement la durée de la réaction, ce qui constitue un avantage pratique impor- tant puisque cela permet une augmentation de randement pour un investissement industriel donné . L'emploi do tempértu- res élev ées et dehautes pressions d'oxyde decarbone est si efficace qu'il est même possibledose dispenser do l'em- ploi du formiate de méthyle .
Toutefois les rendements sont encore meilleurs en présence à la fois du formiate de méthyle et de l'oxyde de carbone, et étant donné leprix actuel du formiate de méthyle, ,il est plus désirable , du point de vue économique, de l'employer et d'obtenir des rendements plus élevés, bien que les réactions dans les-
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quelles le formiate de- méthyle est remplacé par 1'oxyde de carbone entrent dans le cadre de la présente invention.
Le mélange réactionnel brut contenant de l'ester for- mylacétique de sodium, qui est obtenu dans la première pha- se du présent procédé, ne demande aucune purification et peut être utilisé dans la réaction avec le sel de guanidine demanière à donner l' isocytosine, sans autre traitements La secondephasese produit tranquillement et l'on n'y sacrifie aucun des avantages que comportent de meilleurs rendements définitifs et une forte réduction de température de la réaction.
Les exemples particuliers suivants décrivent la présent e invent ion en plus amples détails, et nesont donnés qu'à titre i llustratif. Les parties y sont indiquées en poids.
EXEMPLE I.
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ester formylacétique de sodium
On ajoute par petites portions 453 p. de méthylate de sodium à un mélange agité de 787 p, d'acétate de-éthyle à 86 % et 420 p, de formiate, de méthyle , L'addition se fait à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 10 C., cette faible température étant maintenue par refroidissement.
Le mélange achevé, il est transféré dans un autoclave nicke- lé, muni d'un fort agitateur mécanique . On ferme l'autocla- ve, on le meut sous une pression d'oxyde de carbone de 18 kg. cm2, on met l'agitateur en marche et on chaufferapidement jusqu'à 50 C. On maintient le mélange réactionnel à cette températuresous une agitation vigoureuse jusqu'à ce que la pression ,de l'oxyde de carbone soit tombée à 5,45 kg./om2 puis on refroidit rapidement l'autoclave et son contenu à
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27 C. et on ouvre l'autoclave . A cette phase le produit.
contenu dans l'autoclave est une masse erémeuse dont la consistance est celle d'une crème fraîchement glaces . se mélange est une bouillie d'ester formylacétique de sodium en suspension dans de l'ester inaltéré et de l'alcool méthy- lique formé pendant la réaction.
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La bouillie non séparée est mélangée avec une bouillie de nitrate de guanidine , de glace et de soude caustique de manière à donner de l'isocytosine sodique.
Ce sel est isolé et précipité au moyen d'acide chlorhy- drique et fournit l'isocytosine dont la pureté est d'au moins 98 %.
Le rendement est légèrement supérieur à 55 % de la théorie d'après le poids de formiatc de méthyle. Pour déterminer l'effet de l'élévation de température et de l'at- mosphère d'oxyde de carbone, on a procédé à une opération de contrôle avec les mêmes proportions de réactifs, la condensation étant effectuée à la pression et à la tempéra- turc ordinaires. Le rendement est compris entre 40 et
41%.
EXEMPLE II.
On répète l'opération de l'exemple I, mais en l'absence d'atmosphère d'oxyde de carbone . Le rendement en isocytosine descend à 50 - 51 %.
EXEMPLE III On répète l'opération de l'exemple, la température de la réaction étant maintenue à 60 C, pendant le quart du
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temps. On n'emploie pas d'oxyde de carbone. Le rendement en isocytosine est un peu inférieur à 45 %.
EXEMPLE IV.
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On ajoute 453 p. de méthylate de sodium à 1162 p. d'alcool méthylique, en agitant, la température étant main- tenue au-dessous de 25 C. On ajoute alors 685 p. d'acétate d'éthyle à 99 %, et on introduit le liquide clair et siru- peux obtenu dans-un autoclave nickelé . On introduit alors de l'oxyde'de carbone sous une pression de 10,8 à 12,5 kg/cm2. L'absorption d'oxyde de carbone est d'envi- ron 45 p.
On chauffe l'autoclave à 53 C environ pendant 6 heures, puis on refroidit rapidement à la température ordinaire et on ouvre . La bouillie claire d'ester formylacétique est alors condensée avec une bouilliede nitrate de guanidine de la manière habituelle, et l'on obtient un rendement en isocytosine de 77,5 p.
Ces exemples comportent l'emploi de méthylat de sodium, de formiate de méthyle et d'acétate d'éthyle .Ce sont respectivement les esters et métaux alcalins les moins chers, et ils sont donc économiquement préférables.
La présente invention n'est toutefois pas limitée à l'em- ploi de ces matières particulières préférées. On peut au contraireemployer un quelconque alcoolate demétal alcalin, tel que les alcoolates de potassium, et d'autres esters tels que les acétates de méthyle. d'isopropyle ou de bu- tyle ou les formiates d'éthyle ou d'isopropyle.
REVENDICATIONS.
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