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" Procédé de préparation de pantothénate de calcium "
La présente invention se rapporte à une méthode perfectionnée de préparation de pantothénate de calcium.
On a antérieurement préparé le pantothénatede calcium par de nombreuses méthodes comme par exemple la fusion du 1/1 -alanate de calcium avec Il hydroxy ss ss- diméthyl- Ó - butyrolactone, la réaction de la (7 -alanine avec la lactone,en milieu d'eua de chaux, ou la réaction de la ss- alanise, de la chaux et de la lactone dans un milieu d'alcool aliphatique. Ces méthodes
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antérieures ou plus anciennes employées pour la fabrication de pantothénate de calcium ,'exige une phase de purification assez laborieuse, et si l'on utilise des solutions aqueuses,
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il est nécessaire d'effectuer des évaportations f:1stj (lieuses et des clessicati ans souvent prolongées de ce sel difficile à sécher.
La présente invention se propose de fournir une
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méthode de préparation de pantothén8te de calcium avec de bons rendements,et dans des conditions quei facilitent la récupération du pantothénate de calcium. pur.
Dans les méthodes antérieurement connues de réaction
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de la ;1, !3 -d.ir.,jthyl- <X - butyrolactone calcique, il est nécessaire d'opérer en présence d'un excès de chaux vive dans le Z1;CZlI?Tï réactionnel, que la réaction soit f-'fféctuée à la température ordinaire ou à température élevée. Dans les procédés qui/utilisent des températures élevées de réac- tion on obttent pas toujours un produit à pleine activité
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biologique et on éprouve des drifficult6s considérables pour la purification de la préparation. Dans le procédé
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utili:::é1nt un excès de choux, vive, la séparation du produit exige l'âvaporation du médium, réactionnel et à moins qu'on obterve d'extrêmes précautions, l'activité biologique est altérée dans biens des cas.
Ces difficultés sont parti-
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CLll.iÈrer=ewt prononcées quand on emploie 1' t 0( -hydroKy -.
J diméthyl - ex -butyrolactone lévogyre en raison de ce qu'il. peut se produire une certaine raocmisatiou et qu'au lieu d'obtenir le pantothénate de calcium dextroEyre pu#;, on obtient un mélange de pantothénates de calcium lévogyre et dextroeyre.
Suivant la présente invention on a découvert que nombre des difficultés rencontrées dans les techniques anciennens sont surmontées en préparant le pantothénate
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de calcium par un procédé comporttint la réaction de Y- alanate de calcium pratiquement anhydre avec 1'Ó -hydroyy
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ss ss diméthyl -Ó- butyrolactone, dans un médium alcooli- que pratiquement anhydre. On a également découvert que dans ces conditions anhydres, la réaction entre le ss -alanate de calcium et l'Ó-hydroxy-ss ss diméthyl -Ó- butyro- lactone intervient à la température ordinaire ou à une température un peu plus élevée.
Le pantothénate de calcium produit peut, dans de nombreux cas et suivant l'alcool particulier employé cristalliser directement du mélange une réactionnel et peut être récupéré à l'état pur par/simple opération de filtration. Dans les cas ou le pantothénate de calcium ne cristallise pas facilement, l'aclool est ar distillation à basse température, de r enc éliminé sous pression réduite, et le résidu de panththénate de calcium peut être facilement purifié par cristallisation au moyen d'un solvant approprié, il peut aussi être préci- pité par addition de solvants appropriés comme par exemple l'éther ou l'acétone, le sel précipité étant ensuite recristallisé au sein d'un solvant approprié pour la purification finale.
Les exemples suivants fournissent des détails supplémentaires, mais il est bien entendu qu'ils sont four- nis à titre illustratif, et nullement limitatifs.
EXEMPLE 1.
On ajoute une solution de 5,5 gr. de chlorure de calcium anhydre dans 100 cc. d'alcool absolu à une solution préparée au moyen de 2,3 gr. de soidum, 8,9 gr de alanine et de 200 cc. d'alcool éthylique. Le chlorure de sodium est éliminé par centrifugeage; on traite le quatt de la solution claire de -alanate au moyen de 3,25 gr. d'Ó- hydroxy ss - ss diméthyl- Ó- butyrolactone (Ó = - 39 ) On maintient pendant deux heures à l'ébullition, puis pendant un jour à la température ordinaire et on évapora sous vide à siccité une partie de la solitin Le résidu essayé avec lactobacillus casei E manifeste une activité biochimique de 67% .
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Eà±1>IPLL II On ajoute une solution chaude de 11 gr. de chlorure
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de calcium anhydre dans 85 cc.
d'alcool isopropyliquo, on l'espace de cinq minutes, à une solution chaude préparée au moyen de 4,6 gl' de sodium, 17,8or. de leY -alanine et 2COcc. d'alcool isoropyli(-ue. On élimine l'alcoolate de sodium par filtration et on traite la moitié du filtrat clair au moyen d'une solution de 13 grt;. d' 0( - 1:irdi:oxj=-µ.
/0 - diznéth% 1 - X - bu tyrolactone { X = -46 ? ) dans 1-5 cc. d'alcool isopropylique. Au bout de, cinq à dix minutes à la température ordinaire, on filtre le d'épôt solide et on le fait recristalliser dans 50 ce. de méthanol. Le pantothénate de calcium sec donne à l'analyse pour
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( C 9 H 16 0 5. ri) 2 Ca: ca 8,77. Calc. Ca , 8,41.
EXEMPLE III.
On ajoute une solution de 5,55 gr. de chlorure de calcium anhydre dans 100 cc. de butanol à une solutibn
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préparée au moyen de 2,3 gr. de sodium, 8,9 gr. de <9 -ala- nine et 300 cc. de butanol. On élimine le chlorure de
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sodium par centrifugeage, on traite la solution limpide de 6 - alarme au moyen de 13 gr 0( -d' hydroxy dililéthyl - 0( - butyrolactone racémique, et la solution obtenue est chauffée au bain-marie pendant 105 minutes.
En évaporant 25 cc. de solution à siccité sous vide, on
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obtient Ci,7 !e 0,8 Ire, d'un résidu qui à l'analyse donne les résultats suivants . anal. cal. pour (C9H1605I: jCa : Ca, 6,41. Trouvé:Ca, 7,77. L'essaie avec Lactobacillus casei E indique une valeur d'activité biochimique de 28%
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EZE1#'LE TïT.
On ajoute une solution de 5,5 gr de chlorure de calcium anhydre dans 100 cc. de butanol à une solution préparée au moyen de 2,3 gr. de sodium et 8,9 de -alanine.
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dans 300 cc. de butanol. On élimine le chlorure de sodium par centrifugeage et on traite un quart de la solution
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limpide de 4 - alanate avec 3,:2.5 gr. d' o( -hyclroxy- /3. - diméthyl - ex - butyrolactone lévogyre ( 0( = -39 ) à la température ordinaire. Au bout de 9nutes il se sépare de la solution une petite quantité de pantothénate de calcium légèrement impur et cristallisé, Anal. Cale.
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pour (C9*1605 N) 2Ca : Ca 1 $,41. Trouvé : Ca, (1) 10,40 (2) -10,60 .
L'essai biihlogiqué sur Lactobacillus easei 8 indique une activité de 52 %
EXEMPLE V.
On ajoute une solution de 5,5 gr. de chlorure de calcium anhydre dans 100 cc. d'alcool butylique normal
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à une solution de /.3 - alanate de sodium à 00 C. préparée au moyen de 2,3 gre de sodium, 8,9 gr. de alanine et 300ce, de butanol normal. On élimine par
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centri-Pugeage le chlorure de sodium précipité et on traite la moitié de la solution après clarification, à la tempéra- ture ordinaire, au moyen de 6,5 Èr. d' os -hydroxy-6?I.1- dimé- thyl z- butyrolactonel.évogyre (0\ + - 45 5). Au bout de quatre jours on élimine le solvant par distillation sous vide et l'on dissout le résidu de pantothénate de calcium dans 30 cc. d'alcool méthylique absolu. anal.
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cal. pour ( C 9Hl6o5N)20a : Ca, 8,4 . Trouvé;Ca, 7,46.
Activité biochimique 74 % La solution claire est versée lentement dans 300 cc. d'acétone sèche et fournit du pantothénate de calcium pur. Anal. Cale. pour (C9H16O5N)
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2Ca : Ca , 8,41. Trouvé;Ca, 8,15 ( o! D = 20,9. Activité biochimique 83 %).
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ISr'L'hE VI.
On ajoute une solution chaude de 55,5 r de chloru-
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re de calcium anhydre dans,700cc. d'alcool butylique en
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l'espace de 10 minutes, à une solution agitée mécaniquement
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préparée au moyen de ruz gr. de sodium, 89 [:;1'. de ?5 -alanine et 2 litres de n-butanol chaud. On élimine le chlorure de sodium par filtration et on traite le filtrat par 130 gr.
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de 1 - Dl -1?hydroxy - :>--S1diméthyl -IX - butyrolactone ( Dl = - 's8 5) à la température ordinaire. Au bout de six jours on évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu arlorphe dans 425 cc. de méthanol. La solution limpide
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laisse déposer du pantothénate de calcium pur cristallisé (173 gr. anal. Cale. pour ( c9H1605J.\T)2Ca : Ça, 8,. Trouvé Ca,8,18. ( 0,' )D= + 24 9 dans l'eau ) .
L'essai biochimique au moyen de Lactobacillus casei E montre que se produit possède une activité complète. Le solvant est évaporé sous vide, le résidu est trituré au moyen d'acétone et le produit insoluble est recristallisé au sein du méthanol.
On obtient de petites quantitésde pantothénate de calcium .
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EXEL-il?L8 -VII.
On dissout du pantothénate de calcium amorphe (2gr) obtenu comme dans l'exemple 1 dans 10 cc. d'alcool méthylique et la solution limpide obtenue est divisée en plusieurs portions de 2 cc. Ces solutions sont précipitées au moyen de divers diluants comme suit :
On dilue au moyen de 15 cc. dtacétone et on recueille le produit précipité par centrifugeage . Anal.
Cale. pour ( produit N) ca: par 8,41. Trouvé ; Ca,
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8,4 . Activité biochimique 71%.
T.''"rLl "UT E' *7"n* L1Lii.Z?Li 'îll ii.
3?î dilue au moyen de lOcc. d'acctate d'éthyle. Le produit donne. à l'analyse les valeurs suivantes : Anal. Cale pour ( C9H1605N)2 Ca : Ca, 8,41. Trouvé : Ca,8,:4. Activité biochimique 61 %.
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EXEMPLE VII B.
On dilue au moyen de 10 ce. de dioxane . Anal. Cale.
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pour ( c 9H160 5N)2 Ca : Ca, 8,41. Trouvé : Ca, 8,87. Activité biochimique 66%.
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EXEMPIE VII C .
On dilue au moyen de 15 cc. d'éther. Anal. Cale. pour (C9H1605nT)2Ca : Ca , 8,41. Trouvé : Ca, 9,76 . Activi- té biochimique 70 % EXEMPLE VIII
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On ajoute du /yalaiiîte de calcium cristallisé -(3,2gr) à une solution de 3,9 gr. de 1 -C -hydroxy-I:7.t.1- diméthyl - Ci- butyrolactone (0( = - 98 ), dans 25 cc. de méthanol On chauffe le mélange et la solution limpide obtenue dépose en l'espace d'un jour, à la température ordinaire, 5,4 gr. de pantothénate de calcium cristallisé. Anal. Cale. pour
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(C9 HI605N)2Ca : Ca, 8,41. Trouvé : Ca, 8,38. En solution aqueuse le sel possède un angle optique de rotation oC = + 26 5. L'activité biochimq&e) évaluée au moyen de Lâatobaci11us caseiXE est de 100 ;. Les préparations suivantes donnent des résultats identiques.
EXEMPLE IX.
On chauffe pendant 16 heures à 100 C un mélange de 3,24 gr. de ss -alanate de calcium cristallisé, 3,9
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gr. de 1 - OE - hydroxy -1.?1.7- diméthyl z- butyrolactone et 70 cc. de butanol. La solution limpide déposé en l'es- pace d'un jour à la température ordinaire du pantothénate
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de calcium cristallisé. Anal. Calc. pour (CH1605N)2Ca Ca , 8,41. Trouvé; Ca, 8,01.
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EXEED?IE X.
(a) On prépare une solution de 5,4 gr. de!? - alanate de calcium cristallisé et 6,5 gr. del'Ó -hydroxy
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J -13- diméthyl - -Ci- butyrolactone -( 0( = - 49 3 ) dans 25 ce. de méthanol, et après un repos de hamt heures à la température ordinaire on ajoute 55 cc. d'alcool isopropylique La solution déposé en l'espace de six jours 10,9 'ou.', de pantothénate de calcium cristallisé. Anal. Cale. pour
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(C9H1605N) Ca : Ca : flz 8,41. Trouvé: Ca, 8,40. Activité biochimique à l'essai au moyen de Lactobacillus casei E.'.
101 % (b) on préparai une solution & partir de 2,16 gr.
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de -alanate de calcium cristallisé , 2,6 sre de 1-Ct hydroxy -13.8- diméthyl -q= butyiolactone (ex = - <15 3) dans 25 cc. de méthanol et, après un repos de six heures à la température ordinaire, on ajoute 100 ce. d'alcool cyclohexylique. La solution dépose en l'espace de 7 jours à la température ordinaire une quantité de substance solide
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qui, recristallisée dans le méthanol donne, 2- If 15 cr. de pantothénate de calcium. Anal. Cale. pour ( c9r{-6051';)2ca ca 8, 41 Trouvé : Ca, 8,90.
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KiliPIE zizi On prépare une solution de 4,3 gr de{1-alanate de calcium cristallisé, 5,2 gr de 1 -0(-hydroxy--diméthyl -0\- butyrolactone Ù 0l = - 9 9) , 5 cc. d'alcool benzyliquc et 70 cc. d'alcool isopropylique. Il se sépare en l'espace
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de quatre jours une petite quantité de pa/atothénate de calcium cristallisé. Anal. Cale. pour ( C9H1605E )2Ca : Ca ,8,4=1.
Trouvé : : Ca, 10, 7 .
E 7 >LL II.
On fait bouillir pendant une heure une suspension de 0,84 gr. d'hyda.u,2 de .calcium et 3,5 gr. de li - - alanine sec dans 25 cc. de méthanol/et on traite au moyen de 5,2 gr
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l' 0{ -hydroxy diméhyl - 0( - butyrolactone ( 0( - 48 3). Après clarification par filtration la solution dépose 3,7 gr. de pantothénate de calcium cristallisé.
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Anal. Cale. pour ( C9H1605N )2Ca : Ca, 8,41,Trouvé : Ca 8,33 ( Ó) D = + 26 2 dans l'eau.
EXEMPLE XIII.
On chauffe à 80 C pendant deux heures uns suspension de 0,84 gr. d'hydrure de calcium et 3,58 gr. de ss alanine dans 100 cc. d'alcool n- propylique, on filtre et on traite
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la solution au moyen de 5,2 gr. de l' 0{ -hydroxy- - diméthyl -0(- bùtyrolaotone ( eX = - 49 9). Après trois jours de repos à la température ordinaire la solution ext évaporée à sec sous vide et le résidu, après cristallisa- tion dans l'alcool méthylique donne 3,9 gr. de pantothénate
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de calcium. Anal alc. pour ( a 9H1605N) 2Ca : Ca, 8,41.
Trouvé : Ca'ï,92 ( 0( )D = + 26 1) dans l'eau . EXEMPLE XIV.
On fait bouillir deux heures une suspension de 0,84gr
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d'hydrure de calcium et 3,58 gr. de -alanine dans 100ce. d'aloolbutylique, on filtre la solution et on traite le filtrat au moyen de 5,2 gr. de 1'cx - hydroxy - /f.1.l- diméthyl -Ó- butyrolactone ( Ó = - 49 9). La solution dépose en l'espace d'une heure un produit solide qui, mélangé à celui obtenu par évaporation de la liqueur et cristallisé dans le méthanol, donne 4,3 gr. de pantothénate de calcium cristal-
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lisé. Anal. Cale. pour ( C9HI605N)2Ca : Ca, 8,41 . Trouvé; Ca, 8,60 ( a )D =+ 2503.
EXEKPL-E XV;;.,
On ajoute une solution de 5,5 gr. de chlorure de calcium anhydre dans 75 ce. de butanol chaud, en l'espace de 5 minutes, à une solution de 2,3 gr. de sodium dans 75
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cc. de butanol chaud. On chauffe le mélange au bain-marie pendant une heure, on traite avec 8,9 gr. de ss -alanine et près trois heures à 80 C. on enlève les solides par filtration. On traite le filtrat au moyen de 13 gr. de
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l' 0( hydroxy- 0, (,1 -diméthyl -0( - butyrolactone ( ¯ -48 3 ) Après trois jours de repos à la température ordinaire, on évapore le solvant sous vide et on fait cristalliser le résidu dans l'alcool méthylique. On obtient 10,6 gr. de pantothénate de calcium cristallisé. Une portion, après recristallisation dans le méthanol, donne à l'analyse les
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valeurs suivantes : Anal.
Cale. pour ( CgHlf05N)2Ca àb, 8,41 Trouvé : Ca, 8,33.
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EXEI\!1PlJ!L XVI..
On fait bouillir pendant deux heures un mélange de 6,4 gr de carbure de calcium, 17,8 gr. de (] -alanine et 100 cc. de méthanol, on filtre et on traite le filtrat
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limpide au moyen de 26 gr. de 1' ce -hydroxy-!li- dimétl1yl --butyrolactone (Ó = - 48 9). La solution dépose en l'espace de cinq jours à la température ordinaire 33,6 gr. de panththénate de calcium cristallisé. Anal: Cale. pour
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(C9HI605id)2Ca : Ca ,8,41 . Trouvé : Ca, 8,50 (O()D '" + 26 5 EXEMPLE XVII.
On fait bouillir pendant deux heures un mélange de 0,64 gr. de carbure de calcium, 1,78 gr. de ss - alanine et 25 cc. de méthanol et à la solution chaude on ajoute
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2,6 gr. de 11 ex - hydroxy-l(y- diméthyl -Y- butyrolactone ( Ó=0 46 5). On fait encore bouillir deux heures et on filtre. Au bout de deux jours il s'est séparé 3,3gr. de panththénate de calcium cristallisé. Anal. Cale. pour ( C9H1605N) 20a : 8,41. Trouvé : Ca, 8,43.
EXEMPLE XVIII
On fait bouillir pendant 3,5 heures un mélange de 1,28 gr. de carbure de calcium, 3,56 gr. de ss- alanine
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et 25 cc. d'alcoll éthylique, on ajoute 5,2 gr. de hydroxy -ssss- diméthyl -Ó- butyrolactone (Ó= 46#5) et on fait bouillir le mélange une heure. La solution filtré déposé en l'espace de quatre jours 5,6 gr. de pantothénate de calcium cristallisé. Anal. Cale. pour ( C9H16O5N)
8,41 . Trouvé : Ca.8.
EXEMPLE XIX
On chauffe à 80 C pendant six heures un mélange de 6,4 gr de carbure de calcium , 17,8 gr de 4 - alanine et 150 cc. de butanol puis on chauffe le mélange pendant
8 heures avec 26 gr. de -Ó- hydroxy - ssss diméthyl -Ó- butyrolactone (Ó = - 48 3). On filtre la solution et on évapore à sec sous vide. On fait cristalliser le rési- du dans le méthanol et on obtient,65 gr. de sel cristallisé
Anal. Cale. pour ( CH9H16O5N)2 Ca : Ca, 8,41. Trouvé : Ca
9,53.Le sel est purifié par recristallisation dans le métha- nol.
EXEMPLE XX.
On ajoute lentement une solution de 5,5gr de chlorure de calcium anhydre dans 50 cc. de méthanol à une solution bouillante préparée au moyen de 2,3 gr. de sodium, 8,9 gr de ss- alamine et 75 cc. de méthanol sec. Le mélange est étendu au moyen de 300 cc. de n - butanol chaud (70 C) et le chlorure de sodium qui se dépose est éliminé par centri trifugeage. On traite une moitie de la solution clarifiée de 1} - alanate de calcium au moyen de 6,5 gr. de 1-Ó-hydro- xy -ssss- diméthyl - X - butyrolactone ( Ó = - 47 3) à la température ordinaire . La solution est clarifiée par fil- tration, et donne au bout de 4 jours du pantothénate de calcium cristallisé.
( anal Cale. pour (C9H16O5N02Ca
Ca, 8,41. Trouvé;Ca (1) 9,8/(2) 9,22 ( 3) 9,81 (Ó)-
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= + 21 . Son activité biochimique évaluée au moyen de Lactobacillus casei E est de 73%
La iqueur-mère est évaporée à sec sous vide et laisse un résidu de pantothaate de calcium ( anal. Cale. pour ( C9H16O5N)2Ca, Ca, 8,41. Trouvé : Ca, 7,94. Son ac- tivité est de 83 %. Ce résidu est dissous dans le méthanol et la solution est additionnée d'acétone pure et sèche. Le dépôt de pantothénate de calcium ( Anal. Cale. pour ( C9H16O5N)2Ca : N)2Ca: Ca, 8,41 Trouvé : Ca, 8,23.
(Ó) = + 21 9) est séparé par centrifugeage.11 manifeste une activité totale, évaluée au moyen de Lactobacillus casei E
La seconde portion de la solution de /9 -alante de calcium préparée pour 1'exemple XX est traitée ay moyen de 6,5 gr. de 1- hydroxy -ssss- diméthyl -Ó- butyrolactone (Ó=- 45 4) et, après deux jours de repos à la température ordinaire le solvant est distillé sous vide ( température maxium du bain : 45 C). Le résidu blanc de pantothénate de calcium ( Anal. Cale. pour (C9H16O5N )2Ca; Ca, 8,41.
Trouvé;Ca, 8,09. L'essai montre une activité de 77 %), est dissous dans 30 cc. de méthanol, la solution est versée dans 300 ce. d'acétone pure et sèche, et l'on obtient le pantothânate de calcium ( Anal. Cale. pour ( C9H16O5N) 2Ca: Ca, 8,41 . Trouvé : Ca, 8,48,() = + 21 ) dont l'activité est de 86 %.
EXEMPLE XXI
On ajoute en l'espace de 15 minutes une solution de 55,5 gr. de chlorure de calcium anhydre dans 200cc. de mé- thanol à une solution bouillante préparée au moyen de 23 gr. de sodium, 89 gr. de ss- alanine et 450 cc, de méthanol.
Le mélange est étendu au moyen de 2,5 litres de butanol et
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le dépôt de chlorure de sodium est éliminé par filtration
Le filtrat est traité avec 130 gr. de 1'Ó- hydroxy- ss,ss diméthyl -Ó- butyrolactone ( Ó=0- 48 ) à la température odinaire . La solution est clarifiée par fil- tration ; elle dépose en 5 jours 16 gr. de pantothénate de calcium impur Anal. Cale. pour (C9H16O5N)2Ca: Ca, 8,41.
Trouvera, (1) 10,36 2) 10,02 . Activité biochimique : 64 )
Le filtrat après concantration sous vide à un volume de 1,5 litre dépose 3 gr. de plus de sel impur ( Anal. Cale. pour ( c 9H16O5N )2Ca; Ca, 8,41 . Trouvé : Ca, 9,24.
Activité biochimique : 73%). La solution filtrée , évaporée à sec sous vide, donne un résidu qu'on dissout dans 425 ce. de métahalol et, après 40 hheures, la solution dépose 106 gr. de pathothénate de calcium cristallisé pur ( Anal.
Cale. pour ( C9H16O5N0 2Ca: cA, 8,41 . Trouvé :Ca ; 8,71 (Ó) = + 25 gdans l'eau ) . L'activité du sel évaluée d à l'essai biochimique au moyen de lactobacillus casei E est complète.
La liqueur-mère laisse lentement déposer 34 gr. de plus de pantothénate de calcium pur cristallisé ( Anal.
Cale. pour ( C9H16O5N)2Ca; Ca, 8,41. Trouvé : Ca,8,33 (Ó0 + 25 9) qui se montre complètement actif à l'essai biochimique. En éliminant le solvant du filtrat on obtient un résidu qu'on triture avec de l'acétone.
Le produit amorphe insoluble, après cristallisation dans le méthanol, donne une petituantité de pantothénate de calcium cristallisé.
Le sel de calcium impur séparé du mélange réac- tionnel original peut êtrepurifié par'extraction au moyen d'alcool méthylique chaud ou par recristallisation à partir d'une solution méthanoliqu:e filtrée. Le sel de calcium extrait peut être récupéré par les méthodes de cristalli- sation ou par évaporation de l'extrait sous vide. Le pantothénate de calcium cristallisé obtenu à partir de ,
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cette préparation donne à 1,'analyse; Anal . Cale. pour
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(C 9Hlô05 N) 2 Ça : Ga, 8,41. Trouvé : Ca, 8,52.
EXEMPLE XXII
On dissout 1 gr. de calcium dans 30 cc. d'ammoniac liquide à - 80 C. , on distille la majeure partie de l'ammoniaque et on traite le résidu au moyen de 50 cc; de butanol normal. Quand la majeure partie de l'ammoniac a distillé, on maintient le mélange à 80 C. pendant 50 minutes et, après additon de 4,45 gr. de;1' - alanine on chauffe le mélange pendant une autre demi-heure. Les matières insolubles sont filtrées , et le filtrat clair
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est traité avec 6,5 gr de 1'c'hydroxy/f µ/#-diméthyl -xµ- butyrolactone ( Ó-48 3) Au bout detrois jours on distille le solvant sous vide et on dissout le résidu gommeux dans 30 cc, de méthanol.
La solution dépose en l'espace de 48 heures 2,6 gr. de pantothénate de calcium cristallisé, de point de fusion 185 - 187 C ( non corrigé
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Anal. Cale. pour ( CH'60 N)2Ca : Ca, 8,41. Trouvé ; 9,>C.
Le sel manifeste en solution aqueuse un pouvoir rotatoire Ó= + 24 1 Il se montre complètement actif à l'essai biochimique à Lactobacillus oaseï E.
De l'examen des exemples péécédents, il est évident que la présente invention peut être réalisée en utilisant comme médium réactionnel un alcool quelconque ordinaire aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, ou un mélange quelconque de ces alcools, Les alcools aliphatiques qui conviennent pour réaliser cette invention comprennent les composés normaux et à chaîkne latérale comme l'alcool méthy- lique, l'alcoèl isopropylique, l'alcool btylique et analogues. On peut de même employeur ies poly-alcools aliphatiques comme l'éthylène-glycol, la glycérine, le propylène -glycol.
Les ethers alcooliques comme l'éther
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monométhylique de l'éthylèneglyclo, et les éthers corres- pondants butyliques, phénylique et benzylique sont également satisfaisants. On peut aussi employés l'éther monométhylique du diéthylèneglycol, l'éther butylique correspondant.et analogues. Les composées alicycliques comme le cyclopentanol le cyclohexanol, l'alcool fenchylique et l'alcool menthyli- que sont satisfaisants.
Parmi les alcools aromatiques, arylaliphatiques et hétérocycliques utilisables, on peut citer l'alcool benzylique, 1'alcool phényléthylique, l'al- cole méthylnaphtylique, le furfurol et le tétrahyrofurfurol Les alcools préférés pour ce procédé sont les alcools aliphatiques inférieurs comme l'alcool méthylique, l'alcool n -butylique et l'alcoll éthylique.
De même il doit être bien entendu que le pantothéna- te de calcium peut être isolé par cristallisation directe du médium réactionnel, par évaporation du médium réactionnel ou par précipitation du médium réactionnel par dilution au moyen de diluants variés. Les diluants préérés pour cette opération sont l'acétone, l'éther et l'acétate d'éthyle.
Le procédé de la présente/invention n'intéresse pas particulièrement la méthode de fabrication du alanate de calcium anhydre et l'on peut employer toute méthode appropriée autre que la réaction directe du calcium métallique et de lass- alanine, laquelle méthode de fabrication du ss- alanate de calcium anhydre est décrite et utilisée dans la production du pantothénate de calcium de brevet revendiquée dans la demande/déposée le 20 8,1946 sous le n 372 818 Le /le - alanate de calcium anhydre peut être obtenu par réaction de l'une quelconque des âubstances
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suivantes : ammoniure de calcium, amide calcique, carbure de calcium, hydrure de calcium et cyanamide calciqqe, avec la le -alanine.
Ces réactions s'effectuent de préférence en milieu alcoolique pratiquement anhydre. Une méthode moins recommandable consiste à préparer le -alanate de calcium par réaction de la chaux ou d'un alcoxyde de calcium avec la ss -alanine en milieu alcoolique et à récupérer ensuite le sel par une méthode appropriée quelconque.