BE544228A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet un procédé de prépara- tion du sel de pénicilline de la 2,5-diphénylpipérazine. Elle est également relative à ce nouveau composé qui peut être utilisé en médecine vétérinaire, en thérapeutique humaine, en agriculture et dans   l'élevage,   ainsi qu'à la 2,5-diphénylpipérazine elle-même. 



   Les sols définis que forme la pénicilline avec des bases organiques ont pris une importance croissante;.ainsi, les sels de benzhydrylamine, de procaïne, de quinine ou encore de N,N'-diben- zyl éthylènediamine sont utilisés dans une large   mesure,.   



   Or, la Socièté   demanderesse   a trouvé que la pénicilline 

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 forme un nouveau sel peu   solu@le   dans l'eau avec la 2,5-diphényl pipérazine. Ce nouveau sel permet de maintenir dans le sang une concentration efficace en pénicilline pendant une période prolon- gée. Sa très faible toxicité permet son utilisation rationnelle sans risque de troubles. La solubilité dans l'eau du sel de pénicilline de la 2,5-diphényl pipérazine selon l'invention le situe très avan- tageusement par rapport aux autres formes "retard" de cet antibio- tique, habituellement utilisées.

   Ainsi qu'il ressort du tableau suivant, il fournit au praticien un nouvel instrument qui ne fait pas double emploi avec les formes existantes et permet, dans cer- tains cas, avec un dosage plus précis de la pénicilline, d'éviter l'apparition de souches microbiennes résistantes et de ménager cer- taines sensibilités individuelles d'origine allergique, par exemple. 
 EMI2.1 
 
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  Sels <SEP> de <SEP> pénicilline <SEP> et <SEP> de <SEP> : <SEP> Solubilité <SEP> dans <SEP> l'eau,
<tb> # <SEP> grammes <SEP> par <SEP> litre
<tb> 
<tb> - <SEP> Benzhydrylamine <SEP> 6,4
<tb> 
<tb> - <SEP> Procaine <SEP> 4,5
<tb> 
<tb> - <SEP> Quinine <SEP> 2,7
<tb> 
<tb> -2,5-Diphényl <SEP> pipérazine <SEP> 0,35
<tb> 
 
Un grand avantage du sel de pénicilline selon l'inven- tion, réside en l'absence de groupement sensibilisant, sur sa molé- cule. On sait, en effet, que le pénicillinate de procaïne, par dus à une sensibilisation de l'organisme ou groupement para -animé exemple, peut provoquer des accidents graves/de la molécule de pro- caine. Ces accidents ont été particulièrement étudiés par TZANCK, SIDI et DOBKEVITCH (cf. C. Albahary, Maladies Médicamenteuses,   Masson - Paris 1953, page 121).- ' .   



   Le nouveau sel peut être préparé, selon l'invention,en milieu aqueux ou hydroorganique en faisant réagir une solution dans l'eau ou dans un solvant organique approprié miscible à l'eau, d'un sel de 2,5-diphényl pipérazine, sur une solution aqueuse   d'un   sel de pénicilline. On utilise de préférence l'acétate de 2,5-di- phényl pipérazine et le pénicillinate de triéthylamine, la réaction de double décomposition étant conduite dans l'eau et le sel étant isolé par essorage ou centrifugation, lavé à l'eau et séché. Il est bien évident que ces opérations doivent être effectuées dans des 

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 conditions stériles ai l'on désire obtenir un produit utilisable 
En thérapeutique.

   La 2,5-diphényl pipérazine fixant deux molécules de pénicilline, le nouveau sel présente l'avantage d'une activité   pondérable   très élevée qui permet d'éviter l'administration, tou- jours gênante, de grandes quantités de produits. 



   Le nouveau sel de 2,5-diphényl pipérazine de la pénicil- line est ordinairement administré en médecine vétérinaire ou humai- ue par voie parentérale sous forme de spspension dans un agent con- venable tel que l'eau distillée, une solution saline normale, du propylêne-glycol à 20% ou d'autres diluants aqueux habituellement   u@@lisés.   On peut aussi employer une huile telle que l'huile d'ara- chide, l'huile de sésame, l'huile de graine de coton ou d'autres triglycérides assimilables. Il sera bon dans tous les cas, et selon les procédés connus, d'adjoindre à la préparation un agent stabi- lisant, un agent thixotropique, un modificateur de viscosité, un mouillant, convenables de façon à conférer à la préparation les qualités requises pour l'injection au patient A   l'aide   d'une se- ringue hypodermique.

   Les cristaux peuvent être préalablement broyée 
Le nouveau sel peut aussi trouver son   utilisation   sous d'autres formes pharmaceutiques ou industrielles connues, telles que comprimée dragées granulés ou bien sur supports liquides ou solides permettant son adjonction aux aliments des   anim@@ ou   son épandage sur les plantes. 



   La 2,5-diphényl pipérazine qui n'avait pas encore été décrite, est préparée par réduction de la 2,5-diphényl dihydro-pyra- sine que l'on prépare selon   GABR@EL     (Ber.,1908,41,   1127). 



  (H) On ne saurait confondre la 2,5-diphényl   pipérazine   de la pré- sente invention F-195-196 C avec la N,N'-diphényl pipérazine qui est décrite depuis longtemps et fond à 164-165 C 
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toue- ainsi fois la limiter.   On   peut/préparer la   2,5-diphényl   pipérazine au dé- part d'une 2,5-diphényl dihydro-pyrazine quelconque, faire varier la nature des solvants, celle des agents de réduction, les tempéra- tures et durées de réaction sanssortir de son 

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 cadre.

   Pour la préparation du sel de pénicilline de la 2,5-diphé- nyl pipérazine, il est également possible de faire varier les solvants, températures et durées de réaction, de remplacer l'acé- tate de 2,5-diphényl pipérazine par tout autre sel de cette base possédant les solubilités Voulues ou encore de substituer au pé- nicillinate de triéthylamine un sel de pénicilline et d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une base organique à condition que la solubilité   de' ce   sel permette la double décomposition. On peut également faire réagir la pénicilline acide sur la 2,5-di- phényl pipérazine au sein d'un solvant approprié et séparer le sel formé par précipitation à l'aide d'un tiers solvant ou par évaporation à sec du mélange réactionnel, suivie ou non de lava- ges appropriés. 



   Bien qu'on préfère en général utiliser un sel de pénicil- line G, on peut aussi, pour des besoins. particuliers, mettre en oeuvre un sel de toute autre pénicilline(F,X,K,V,etc...) ou un mélange de deux ou plusieurs de ces sels. Le nouveau sel de l'in- vention peut aussi être utilisé en vue de la séparation et de la purification de la pénicilline lors de sa fabrication et de son isolement. 



   .Exemple 1 : Préparation de la   2.5-diphénvl   pipérazine, à partir de la   2.5-diphénvl   dihydro pyrazine. 



   On dissout 50   g  de 2,5-diphényl dihydro pyrazine, pré- parée selon GABRIEL (Ber., 1908, 41,   1127),   dans 450 cm3 d'acide formique, ajoute 5 g de charbon palladié à 2% de palladium et hydrogène pendant six heures à la température ambiante. On filtre pour éliminer le charbon palladié et ajoute au filtrat, en deux heures et sous agitation, 1 800 cm3 d'ammoniaque à 22  Bé en re- froidissant sur bain de glace de façon à ne pas dépasser la température de 20 C. On essore, lave avec 300 cm3 d'eau et sèche sous.vide pour obtenir 44 g (87%) de 2,5-diphényl pipérazine.

   Le produit est purifié par dissolution- dans dix volumes d'éthanol, adjonction de deux volumes d'acide chlorhydrique concentré, re- 

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 froidissement à 0 , séparation du   chlorhydrate,     dissolution   de ce dernier dans 35 volumes d'eau et précipitation par 2   volumes   d'ammoniaque à 22  Bé. 



   Le produit se présente sous forme de cristaux incolores peu solubles dans l'eau, solubles dans l'alcool à chaud, insolu- bles dans l'éther. F=195-196 C Le spectre ultra-violet comporte trois maxima caractéristiques : 
 EMI5.1 
 
<tb> 8328 <SEP> à <SEP> 263,5 <SEP> mu
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 453 <SEP> à <SEP> 257,5 <SEP> m <SEP> u
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> E <SEP> 405 <SEP> à' <SEP> 251,5 <SEP> m <SEP> u
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C16H18N2 <SEP> = <SEP> 230,3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> 0% <SEP> 80,6 <SEP> H% <SEP> 7,6 <SEP> N% <SEP> Il,7
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 80,6 <SEP> 7,7 <SEP> 11,7
<tb> 
 
Ce produit est nouveau. 



   Exemple 2 : Préparation de la 2,5-diphényl pipérazine à partir de la   2,5-diphényl -   pyrazine.- 
On réduit 5 g de 2,5-diphényl pyrazine dans 100 volumes d'acide formique en présence de 0,5 g de charbon palladié à   2%   de palladium. Après fixation de la quantité théorique d'hydrogène, les conditions opératoires sont strictement celles de l'exemple précédent. 



   On obtient ainsi, avec un rendement de 85%, un produit fondant à   195-196 G   et présentant toutes les caractéristiques de la 2,5-diphényl pipérazine obtenue à l'exemple 1. L'épreuve des mélanges avec un échantillon authentique de ce corps n'entraîne pas de dépression du point de fusion. 



   Exemple 3 : Préparation du sel de pénicilline de la 
2,5-diphényl pipérazine. 



   On introduit 1 g de 2,5-diphényl pipérazine, F =   195-196 0   (sur bloc), préparée selon les exemples précédents, dans 100 cm3 d'eau distillée, ajoute 0,55 cm3 d'acide acétique cristallisable 

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 et chauffe au bain-marie à 60-80 C jusqu'à dissolution complète. 



  On filtre et laisse refroidir à la température ambiante. La solu- tion ainsi obtenue est alors adjointe, sous agitation, à une solution de 4 g de   pénicillin'  de   triéthylamine   dans 20 cm3 d'eau distillée. On refroidit à 10  et essore la masse cristal- line qui est lavée à l'eau distillée. On obtient ainsi et après- 
 EMI6.1 
 séchage sous vide phosphorique, 3,5 g de bipénicilliri #' de 2,5- diphényl pipérazine, F (i) (bloc) = 219  (décomposition), /Ó/20= +212  + 2 (c = 1%, diméthylformamide). Le rendement est de 94%. 



  Ce produit est nouveau. Il se présente sous forme d'aiguilles prismatiques incolores, solubles dans le formamide, le diméthyl- formamide, le   méthoxyéthanol,   solubles à 0,35 p. 1000 dans l'eau, insolubles dans l'acétone, l'alcool, le chloroforme, l'éther et les autres solvants organiques usuels. 
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<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CHOgNgS <SEP> = <SEP> 907 <SEP> ' <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.3 
 Calculé : C% 63,6 . Hjo 6,0 N% ,2 S% 7,0 
 EMI6.4 
 
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 63,4 <SEP> 6,0 <SEP> 9,0 <SEP> 7,0
<tb> 
   REVENDICATIONS   
1. Procédé de préparation du sel de pénicilline de la .2,5-diphényl pipérazine, caractérisé.en ce qu'on fait réagir une solution d'un sel de 2,5-diphényl pipérazine dans l'eau ou dans un solvant hydrosoluble avec une solution d'un sel de péni- cilline G dans l'eau ou dans un solvant, isole le sel précipité par filtration ou centrifugation, le lave et le sèche.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel hydrosoluble de 2,5-diphényl pipérazine .est l'acétate.

   3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel hydrosoluble de pénicilline G est le sel de triéthyl- amine.

   4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la 2,5-diphényl pipérazine est préparée par réduction de la 2,5-diphényl pyrazine. <Desc/Clms Page number 7>

   5. Procédé suivant, la revendication 1, caractérisé pu cc que la 2,5-diphényl pipérazine est préparée par réduction d'une 2,5-diphényl dihydropyrazine.

   6. Procédé suivant les revendications 4 et 5, caractérisé en ce que la réduction est catalysée par le charbon palladié.

   7. Procédé suivant les revendications 4 # 6, caractérisé en ce que la réduction est effectuée au sein de l'acide formique.

   8. A titre de produit industriel nouveau, la 2,5-diphényl pipérazine.

   9. A titre de produit industriel nouveau,le chlorhydrate de la 2,5-diphényl pipérazine.

   10. A titre de produit industriel nouveau, l'acétate de la 2,5-diphényl pipérazine.

   11. A titre de produit industriel nouveau, le sel de pénicilline de la 2,5-diphényl pipérazine, 12. A titre de produit industriel nouveau, les sels de la 2,5-diphényl pipérazine et d'acides organiques et minéraux.

   13. Applications des nouveaux sels, suivant l'une quel- conque des revendications précédentes, à l'industrie, à la médeci- ne vétérinaire, à l'agriculture et à l'élevage.