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EMI2.1
Page 19, ligne 1 de l'exemple 30, "2:3" doit être li2.:2.') ;, Page ZZ, ligne 5 à partir du. bas., insérer "secondaire*4' après "primaire,".
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La présente invention concerne de nouveaux composés diquaternaires et leur fabrication.
Il a été trouvé que des composés rentrant sous la formule générale (I) ont la propriété de bloquer la transmission ganglionnaire lorsqu'ils sont essayés sur des animaux expérimentaux, par exemple, sur le chat.
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R1 Go9 ) Cul ) -N1- Y-ït2 CH. 6 ( cHZ ) mx o ( cH2 ) n-1-'- sz 2A" R2' (T)
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Dans cette formule R 1 et R2 sont identiques ou différents, et sont chacun un groupe cycloalcoyle (par exemple, un groupe cyclohéxyle), ou un groupe phényle pouvant porter un ou plusieurs substituants, ces substituants étant des atomes d'halogène,(par exemple,des - atomes de chlore ou de brome), des groupes alcoyles groupe inférieurs (par exemple un groupe méthyle), ou un ./alcoxy inférieur (par exemple un groupe méthoxy) ; est COO.CH2 ou
O.CO; m est un nombre entier de zéro à quatre, n est un nombre entier de un à neuf et la somme de m + n n'est pas plus grande +1 que dix ;
Nest un atome quaternaire d'azote portant deux groupes alcoyles. ensemble ayant jusque cinq atomes de carbone, de préférence deux ou trois atomes de carbone.
+2
N est un atome quaternaire d'azote portant au moins un groupe alcoyle ayant de un à quatre atomes de carbone et soit deux autres groupes alcoyle donnant un total de jusque neuf atomes de carbone., de préférence un total de trois à six atomes de carbone, soit formant partie d'un anneau pyrrolidino, piperidino ou morpholino ;
Y est une chaîne alcoylène ayant de deux à dix atomes de carbone, de préférence deux à' six atomes de +1 +2 carbone, ou bien N-T-N peut être un anneau piperazine dans +1 lequel Nest un atome quaternaire d'azote portant un groupe alcoyle ayant jusque quatre atomes de carbone et +2 N est un atome quaternaire d'azote portant deux groupes alcoyle ayant un total de jusque quatre atomes de carbone, le nombre total d'atomes de carbone dans les groupes alcoyles ne dépassant pas six ; et A- est un anion d'un acide anorganique ou organique pouvant par exemple être un sulfate d'halure ou alcoyle.
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Ces composés possèdent des propriétés pharmacologiques extrêmement puissantes ressemblant, mais de nombreuses manières considérablement plus grandes que celles des agents connus de blocage ganglionique tels que le héxaméthonium (héxaméthylène-l:6-bis-(triméthyl-ammonium chlorure)) et (pentaméthylène-l:5-bis-(l'-méthyl-pyrrolidinium bitartrate)).
Ainsi; lorsqu'ils sont injectés dans les animaux ils abaissent la pression sanguine et bloquent l'action hypertensive de la substance stimulante des ganglions DMPP (N1:N1-diméthyl-N2-phényl-pipérazinium iodure),tout en ' augmentant les effets hypertensifs de l'adrénaline et de la noradrénaline. Ils empêchent fortement la sécrétion gastrique et la bradycardie d'origine vagale et produisent .a mydriasis et cependant ont peu d'effet sur les actions périphériques de l'acétylcholine. In vitro ils sont des inhibiteurs puissants du réflexe peristaltique de l'iléon isolé.du cobaye mais ne sont que de faibles antagonistes de l'acétylcholine appliquée localement.
L'intensité des diverses actions autonomes des exemples décrits dans la présente spécification varie avec la constitution chimique de l'exemple, avec la nature de l'action et avec l'espèce animale dans laquelle l'action est mesurée. La plupart des composés décrits sont beaucoup plus actifs que des,agents connus de blocage ganglionique tels que le hexamethonium et le pentolinium en supprimant l'hypertension DMPP et en empêchant la bradycardie vagale dans les chats et en supprimant la sécrétion gastrique dans les rats à jeun. Ils ont encore cet
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avantage d'une durée d'action beaucoup plus longue. de'ses
La présente invention sous un/ aspects comprend par conséquent des composés de la formule générale (I).
Ces composés peuvent être préparés par tous moyens synthétiques appropriés.
Selon un autre aspect de la présente invention, des composés de la formule générale (I) sont préparés en traitant .,une diamine appropriée de la formule générale (II) avec un agent'de quaternisation, tel qu'un halure alcoyle inférieur ou un sulfate dialcoyle inférieur.
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(II)
Dans cette formule, R1,R2,X, Y, m et n ont les significations données ci-dessus, N3est un atome secondaire ou tertiaire d'azote et N4 est un atome primaire, tertiaire ,ou quaternaire d'azote, les substituants fournis par l'agent de quaternisation, avec n'importe quel substituant sur
N3 et N4 étant tel qu'il donne la substitution désirée dans le composé de la formule générale (I).
Ainsi, par exemple, N3 peut être un atome tertiaire d'azote portant un seul groupe alcoyle ayant jusque quatre atomes de carbone et N4 peut être un atome tertiaire d'azote portant deux groupes alcoyle ayant un total d'atomes de carbone de deux à huit, ou bien il peut faire partie d'un anneau pyrrolidino, piperidino ou morpholino, ou bien N3-Y-N4 peut être un anneau piperazine dans lequel N4 peut porter un groupe alcoyle ayant de un à trois atomes de carbone.
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Les réactions de quaternisation peuvent être réalisées en laissant l'aminé di-tertiaire au repos avec un agent de quaternisation ou en la chauffant avec un agent de quater- nisation tel qu'un un halure alcoyle inférieur, dans un solvant approprié tel que l'acétone ou le méthanol, avec addition si nécessaire d'un acide qui lie l'acide, par exemple, du carbonate sodique.
Des composés de la formule générale (II), où N3 est un atome secondaire ou tertiaire d'azote et N4 est un atome tertiaire d'azote, peuvent être synthétisés des manières générales suivantes4 (a) On-fait réagir un chlorure acide (III) avec une hydrine halogénée.(IV), où Z est un atome d'halogène, dans 'un solvant 'approprié, par exemple du benzène, pour donner une substance de la formule générale (V). On fait réagir cette substance avec une diamine de la formule générale (VI), où
N5 est un atome primaire ou secondaire d'azote, dans un solvant approprié, par exemple dans du benzène pour donner le composé requis (II).
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(III) (IV) (V) N5-Y-N4 -(VI)
Alternativement on fait réagir lthydroxy amine de la formule VII avec le chlorure acide de la formule (III).
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H0. CH2 N+l' N3 Y"rJ (VII)
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Ou bien, pour des composés de la formule (II) ayant une valeur n égale à un ou cinq à neuf, on fait réagir l'halogeno amine de la formule (VIII) avec un sel approprié, par exemple le sel de potassium, de l'acide de la formule (IX).
EMI8.1
(VIII) (IX) (b) On fait réagir un ester de la formule (X) avec un diamino-alcool de la formule (XI) en présence d'un catalyseur basique, par exemple le dérivé sodique de l'alcool de la'formule (XI), pour donner le composé requis de la formule (II)
EMI8.2
(X) (XI) (c) On fait réagir un alcool de la formule (XII) avec un adiamino-ester de la formule (XIII) en présence d'un catalyseur basique, par exemple le dérivé sodique de , l'alcool de la formule (XII), pour donner le composé requis de la formule (II).
Dans la formule (XIII), R représente un groupe alcoyle inférieur.
EMI8.3
(XII) (XIII)
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Dans la plupart des exemples donnés ci-après, la préparation de l'iodure a été décrite parce qu'en général l'iodure est un sel cristallisant fa.cilement, mais il est bien entendu que les méthodes décrites s'appliquent également à la' préparation d'autres sels. De plus, un sel peut être converti en tout autre sel par toute méthode appropriée.
;L'invention sera maintenant décrite en se reportant aux exemples suivantes dans lesquels toutes les températures sont,données en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.
Une' solution de chlorure de diphénylacétyle (11,5 gr. ; 0,05. mol.) dans du benzène (NO ml. ) est ajoutée pendant 20 minutes à une solution agitée de N -2-hydroxyéthyl-N -méthylpiperazine (7,2 gr. ; mol.) dans du benzène (20 ml.). Le mélange de réaction est agité et maintenu à 70 pendant 3 heures, après quoi il.est refroidi et un excès d'ammoniaque aqueuse est ajouté ; la couche de benzène est séparée, lavée avec de l'eau, séchée 'sur du sulfate sodique anhydre et le solvant est évaporé. Le solide résiduaire est cristallisé dans de l'éthanol pour
EMI9.1
donner la N2-méthyl-Nl-(2-diphénylacétoxyéthyl) piperazine ; pt. de fus. 85-86 .
Une solution.de la base (2,0 gr.) et de l'iodure de méthyle (2 ml. ) dans l'acétone (15 ml. ) est laissée au repos à la température ambiante pendant plusieurs heures. Le solide résultant est filtré et recristallisé dans du méthanol 122
EMI9.2
aqueux pour donner le di-iodure 1:2;N2triméthyl-1- (2-diphénylacétoxyéthyl)liperazinium pt.fus. 19.0, avec décomposition.
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EXEMPLE 2.
Un mélange de chlorure de diphénylacétyle (4,6 gr. ) et
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N- ( 2-hydroxyéthyle ) -N-méthyl-N- ( 2-piperidinoéthyl ) aminé (3,7 gr.) est laissé au repos à la température ordinaire pendant 16 heures, et est ensuite chauffé au bain marie pendant une heure.
Le produit est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué froid et la solution est lavée avec de l'éther. On ajoute un excès d'ammoniaque aqueuse à la solution acide qui
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est extraite avec du chloroforme. Ltévaporation des extraits séchés donne le 2-(N-méthyl-N-2-piperidinoéthyl)-amino-l- diphénylacétoxyéthane, sous la forme d'huile.
Une solution de la base brute (5 gr. ) et d'iodure de méthyle (5 ml.) dans l'acétone (25 ml. ) est soumise à l'ébullition sous un condenseur à reflux pendant plusieurs heures. Le solide qui se sépare en refroidissant est recueilli et recristallisé dans du méthanol. On obtient
EMI10.3
ainsi ltiodure.Nl:N11:N2-triméthyl-N1-(2-diphénylacétoxyéthyl) -éthylène-l-ammonium-2-piperidinium sous forme de prismes incolores, pt. fus. 205 .
EXEMPLE 3.
EMI10.4
Le 2-(N-2-di-n-butylaminoéthyl-N-méthyl)- amino-1-diphényl- acétoxyéthane, préparé par la méthode de l'exemple 2, est une huile, pt. ébull. 210-2'2Ç>p/0,2 mm.
EMI10.5
Le di-iodure ¯N2:N2-di-n-butyl-Nl:Nl:N2-triméthyl-N1.. (2-diphényl-acétoxyéthyl)-étjhylène-l:2-diammonium qui en est préparé par la méthode de l'exemple 2, est une gomme hygroscopique.
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EXEMPLE 4.
Une suspension de sel potassique de l'acide di-(4-chlorophényl) acétique (6,4 gr. ; 0,02 mol. ) dans
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une solution de N1-2-chloroéthyl-NZ-méthylpipérazine (3)25 gr.; 0,02 mol.) dans du xylène (50 mol. ) est soumise à l'ébullition sous un condenseur à reflux pendant 24 heures.
Ce mélange de réaction est extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, on ajoute un excès de solution aqueuse d'hydroxyde sodique.à l'extrait d'acide, et la base libérée '.est extraite avec du benzène. L'extrait de benzène est séché sur du sulfate sodique anhydre et le solvant est évaporé, finalement sous pression réduite, pour donner la N1- 2-di-(4-chlorophényl)-acétoxyéthyl -N -méthylpipérazine, sous la forme d'une huile.
Une solution de la base brute (2,5 gr. ) et iodure
EMI11.2
de méthyle (2,5 ml.) dans'l 'acétone (10 ml.) est soumise à l,'.ébullition sous une .condenseur à reflux pendant plusieurs .heures. Le mélange de réaction est refroidi et le solide résultant est filtré et recristallisé dans de l'acétone
EMI11.3
'pour donner le di-iodure JM - @-di-(4-chlorOPhénYl)acétoxyéthy11...
Nl:N2:N-triméthylpipérazinium ; pt. fus. 189 , avec décomposition.
EXEMPLE 5.
Une solution de chlorure di-(4-méthylphényl)acétyle (27 gr.) et triméthylène chlorohydrine (8 gr. ) dans du benzène (150 ml. ) est soumise à l'ébullition sous un condenseur à reflux pendant plusieurs heures. Le solvant est évaporé, finalement sous pression réduite, le résidu est dissous dans de l'éther (200 mol.) et la solution est lavée avec une solution de bicarbonate sodique saturée. La solution d'éther est séchée sur du sulfate anhydre de magnésium et le solvant est évaporé.
L'huile résiduaire est soumise à la distillation fractionnée
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pour dormer le chlorure 3-di-(4-méthylphényl)acétoxypropyle, pt. ébull. 170 /0,1 mm.
Une solution de l'ester (6,33 gr. ; 0,02 mol. ) et N-méthyl-(2-pipéridinoéthyl)amine (6,25 gr ; 0,044 mol. ) dans du benzène sec (25 ml. ) dans laquelle du iodure de sodium (2,0 gr.) est suspendu, est soumise à l'ébullition sous un condenseur à reflux pendant plusieurs heures. On ajoute de l'éther (100 ml. ) au mélange de réaction refroidi, qui est ensuite extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. On ajoute un excès de, solution ammonique aqueuse à l'extrait acide 'et la base libérée est extraite avec de l'éther.
L'extrait d'éther est lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate sodique anhydre et le solvant est évaporé, finalement sous
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pression réduite, pour donner le 3-(N-méthyl-N-2- pipéridinoéthyl)amino-l- di-(4-méthylphényl)acétoxy - propane, sous forme d'huile.
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Le di-iodure Nl:Nf:N2-triméthyl-Nl- 3-di- (4-méthylphényl ) acétoxy-propyl -éthylène-l-ammonium-2-pipéridinium, pt. fus. 185-187 , avec décomposition, après cristallisation 'dans l'éthanol, est obtenu de la base brute par la méthode de l'exemple 4.
EXEMPLE 6.
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-méthyl-M - i r" 3-di- (4-méthylphényl.acétoxypropyl La N2¯méthyl-Nl- -di-(4-méthY1PhénY1acétoxyprOpy pipérazine est préparé avec du chlorure-3-di-(4-méthylphényl) acétoxypropyl et N-méthylpipérazine par la méthode de l'exemple 5.
EMI12.4
Le di-iodureNl:NZ:N2-triméthyl-N1L-di(4-méthylphényl acétoxypropyl piperazinium, pt. fus. 189-190 , avec décomposition, après cristallisation dans du méthanol, en est obtenu par la méthode de l'exemple 4.
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E:f.rli LE 7.
4-(N-méthyl-N-2-pyrrolidinoéthyl)-amino-1-diphényl- acétoxybutane, une huile, est préparée en partant du chlorure 4-diphénylacétoxybutyle et N-méthyl-N-2-pyrrolidinoéthylamine par la méthode de l'exemple 5.
EMI13.2
Le di-iodure N1:W1:N2-triméthyl-N1-{4-diphénylacétoxybutyl) éthylène-l-ammonium-2-pyrrolidinium, une gomme hygroscopique, en/est obtenue par la méthode de l'exemple 4.
EMI13.3
E#fvIPLE 8.
4- (N-méthyl-N-3-morpholinopropyl ) -amino-1-diphénylacétoxybutane, une huile,est préparée en partant du chlorure diphénylacétyle et N-(4-hydroxybutyl)-.¯N-méthyl-N-(3-morpholinopropyl)-amine par la méthode de l'exemple 2.
Le di-iodure !1:Nl:Ntriméthyl-ITl+(4-diphénylacétoxYbutyl) triméthylène-l-ammonium-3-morpholinium, une gomme hygroscopique, est obtenu de la base brute par la méthode de l'exemple 4.
EXEMPLE 9.
EMI13.4
, .-(N-méthyl-N-6-morpholinohéxyl)-amino-1-diphênylacétoxy- ,butane, une huile, est préparé par la méthode de l'exemple 2.
Le di-iodure Rl:!1:IT2-triméthyl-!1¯(4diPhénylacétoxYbutyl). héxaméthylène-l-ammonium-6-morpholinium, qui en est préparé par la méthode de l'exemple 4, est une gomme hygroscopique.
EXEMPLE 10.
EMI13.5
1-dicyclohéxylàcétoxy-.'N-mPthyl-N-2-pipéridinoéthyl}aminobutane, une huile jaune pale, pt. ébull. 185-188'/oc)5 mm., est préparé du chlorure dicyclohéxylacétyle et N-(4-hydroxybutyl)-N-méthyl-Ni-(2-pipéridinoéthyl) aminé par la méthode de l'exemple 2. 'lle forme un oxalate, pt. fus. 188 , avec décomposition.
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Le di-iodure N1- (4-dicy clohéxylacét oxybutyl ) -N1 rN1 :H2- triméthyléthylène-l-ammonium-2-pipéridinium préparé de la base ci-dessus par la méthode de l'exemple 2, cristallisé dans
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l'éthanol sous forme de plaques incolores, pt. fus. 198 .
EXEMPLE 11.
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Une solution de 1-dicyclohéxylacétoxy-4-(N-méthyl-N-2- piperidinoéthyl)-aminobutane (2 gr. ) (voir exemple 10) dans l'iodure d'éthyle (5 ml. ) est soumise à l'ébullition sous un condenseur à reflux pendant quatre heures. Après distillation du solvant en excès sous pression réduite, le résidu pâteux est .cristallisé d'un mélange éthanol-acétate d'éthyle. Le di-iodure
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. Nl:N2diéthyl-Nl¯(4-diCYClohéXYlacétoXYbutYl)-Nl-méthYléthylène- 'l-ammonium-2-pipéridinium est obtenu sous forme d'aiguilles hygroscopiqueSj, incolores, pt. fus. 165 0 EXEMPLE 12.
Le chlorure 4-di-(4-méthylphényl)acétoxybutyle,
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pt. ébull. l'6 /0,0'¯ mm., n21 1,5479, est préparé du chlorure di-(4-méthylphényl)acétyle' et la tétraméthylène chlorohydrine, par la méthode de l'exemple 5.
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La N -méthyl-N - 4-di- (4-méthylphényl)acêtoxybutyl piperazine, une huile, est préparée du chlorure 4-di-(4-méthyl-
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,.phényl)acétoxybutyle et N-méthylpépirazine par la méthode de l'exemple 5.
Le di-iodure N1 : N2 : î-triméthyl-N1- 1-di ( l-méthylphényl ) acétoxybutyl pipérazinium, pt. fus. 224-226 , avec décomposition, après cristallisation-,dans du méthanol, en est obtenu par la méthode de l'exemple 4, en employant du méthanol comme solvant de quaternisation.
EXEMPLE 13.
4-(N-méthyl-N-2-pyrrolidinoéthyl)amino-l di-4-méthyl- phényl)-acétoxy butane, une huile, est préparée du chlorure 4-di-(4-méthylphényl)-acétoxybutyle et N-méthyl-N-(2-
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pyrrolidinoéthyl)amine, par la méthode de l'exemple 5
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Le di-iodure Nl:iùl:N2-triméthyl-Nl-Ll-di(I-méthylphënyl) acétoxybutyl -éthylène-l-ammonium-2-pyrrolidinium, pt.fus. 166-168 , avec décomposition, après cristallisation dans de l'éthanol, en est obtenu par la méthode de l'exemple 4.
EXEMPLE 14.
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l-(N-méthyl-N-2-pipéridinoéthyljamino-1-Idi-(--méthylphényl)acétoxy butane, une huile, est préparée du chlorure ' 4-di(4-méthylphényl) -acétoxybutyl et iV-méthyl--N-(2-pipéridinoéthy3 .aminé, par la méthode de l'exemple 5.
Le di-iodure N1:N1:N2-triméthyl-N1- 4-di-(4-méthylphényl) acétoxybutylj-' éthylène-1-ammonium-2-pipéridinium, pt. fus. 166-168 , avec décomposition, après cristallisation
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dans l'éthanol,'en est obtenu par la méthode de l'exemple 4.
EXEMPLE 15.
4-(N-méthyl-W-2-morpholinoéthyl)amino-l- di-(4-méthylphényl)acétoxy butane, une huile, est préparée du chlorure 4-di-(4-Hiéthylphényl)-acétoxybutyle et N-méthyl-N-(2-morpholino- éthyl)amine, par la méthode de l'exemple 5.
Le di-iodure NN-triméthyl-N1- 4-di-(méthylphényl) acétoxybutyl ethylène-1-ainmonium-2-morpholinium, pt.fus.
186-188 , avec décomposition, après cristallisation dans l'éthanol, en est obtenu par la méthode de l'exemple 4.
EXEMPLE 16.
Un mélange de bromure 6-diphénylacétoxyhéxyl (llgr. )
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et N-(2-diéthylaminoéthyl)méthylamine (4 gr.) est chauffé au bain marie pendant deux heures, refroidi, et dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué. Après lavage à l'éther, la solution est traitée avec de la glace pilée et un excès d'ammoniaque aqueuse, et est extraite avec du chloroforme.
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L'évaporation de l'extrait séché donne le 6-(N-diéthylaminoéthylN-méthyl)-amino-l-diphénylacétoxy-hexane sous forme d'huile.
Le di-iodure N2:N-diéthyl-Nl:Nl:N2-triméthyl-iïl- (6-diphénylacétoxyhéxyl)-éthylène-1:2-diammonium, qui en est obtenu par la méthode de l'exemple 4, est une gomme hygr os c opique .
EXEMPLE 17.
6-(N-méthyl-N-2-pipéridinoéthyl)-amino-1-diphényl- acétoxyhéxane, une huile, pt. ébull. 200-206 /0,05 mm., est
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préparé du chlorure diphénylacétyle et N-(ô-hydroxyhéxylj- N-méthyl-N-(2-pipéridinoéthyl)amine par la méthode de l'exemple 2. Il forme un oxalate, pt. fus. 202 , avec décomposition.
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Le di-iôdure N -.N -N ;-triméthyl-N'-(6 -diphénylacétoxyh'xyl) e éthylène-1-ammonium-2-pi,p;éridinium, pt. fus. 147 est obtenu de la base ci-dessus, par la méthode de l'exemple 2.
EXEMPLE 18.
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Le di-iodure Nl-méthyl-Nl-(6-diphénylacétoxyhéxyl)- '12 ¯Nl:¯N2-di-¯n-propyl-éthylènel-ammonium-2-pipéridinium, préparé du b-(N-méthyl-N-2-ipéidinoéthyl)-amino-1- diphénylacétoxyhéxane etjiodure n4propyle, par la méthode de l'exemple 11, est une gomme'hygroscopique.
EXEMPLE 1%
Un mélange de bromohydrine d'éthylène (10 gr. ) et
EMI16.5
N-méthy.l-N-2-pipéridinoéthylaminé (15 .gr.) est chauffé à 60 pendant cinq minutes, et ensuite chauffé au bain marie pendant une heure. e produit.est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué et la solution est lavée avec de l'éther, Après l'avoir rendu alcaline avec de l'hydroxyde sodique, la
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phase aqueuse est extraite avec du chloroforme. La distillait" s.
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des extraits séchés donne I|¯(2-hydroxyéthyl)¯N¯méthyl-N¯ (2-pipéridinoéthyl)amine, pt. ébull. 1)j-135 /10 mm., qui forme un oxalate, pt. fus. 185',. avec décomposition.
On ajoute l'éthyl 3:3-diphénylpropi-onate ( o gr.) à la N- ( 2-hydr oxyéthyl ) -N-méthyl-N- ( 2-pipéridinoéthyl ) aminé (6 gr. ) dans laquelle du sodium métallique (0,1 gr.) a été dissous., Le mélange est chauffé dans un bain d'huile à 180 pendant quatre heures, refroidi, et dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué. Après lavage avec de l'éther, la solution est traitée avec de la glace pilée et avec un excès d''ammoniaque aqueuse, et est rapidement extraite avec du chloroforme.
L'évaporation des extraits séchés, suivie de distillation, donne le l-(N-méthyl-N-2-pipéridinoéthyl)-
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'amino-2-(3:'3-diphényl-propionoxy)éthane, pt. ébull. 185-1900/ 0,05 mm., formant un oxalate, pt. fus. 232 , avec décomposition.'
Une solution de l'amino-ester ci-dessus (3 gr. ) dans l'acétone (30 ml. ) contenant de l'iodure de méthyle (5 ml.) est chauffée lentement sous reflux pendanc deux heures. Le ';produit solide est recueilli et recristallisé d'un mélange 'de méthanol et éthanol.
EMI17.3
Le di-iodure N-:N:N-triméthyl-N--!2-(3:3-diphényl- propionoxy)éthyl -éthylène-l-ammonium-2-pipéridinium est ainsi obtenu sous forme de prismes incolores, pt.fus.221-223 .
Les trois exemples suivants sont préparés par des méthodes essentiellement similaires à celles décrites dans l'exemple 19.
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EXEMPLE 20.
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1- ( N-mé t hyl-N-3 -mor oholinopr opyl ) amino -2 - ( 3 : 3 ¯di¯ phénylpropionaxy)éthane, pt. ébull. 22C'/0,05 mm., dont l'oxalate se sépare de l'éthanol en plaquettes, pt. fus.
212 , avec décomposition.
EMI18.2
Le di-iodure N 1 :N 1 :N 2 -triniµthyl-ll= -2-(3:3-diphénylpropionoxy) éthyl -trinBbhylène-l-amrtionium-3-inDrpholinium - gomme hygroscopique - qui sèche en une poudre amorphe.
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Z ±l\1E ' 21.
1-(N-2-diéthylaminoéthyl-iV-méthyl)-amino-b-(j:3-di- phénylpropiorioxy)héxane, pt. ébull. 210 /0,1 mm., qui forme un picrate, pt. fus. 130 .
EMI18.4
Le 'di-iodure g2:N2¯diéthyl-Nl:Nl:N2-triméthy1-El- [6-(3:J-diPhénY1PrOPionoxy )héxyl éthylène-l:2-diammonium, gomme hygroscopique.
EXEMPLE 22.
EMI18.5
1- ( Iï-méthyl-N-2-pipéridino éthjrl ) amino-2- ( 1 :l-diphénylbutyroxy)éthane, pt. ébull. 204-206 /0,l mm., formant un oxalate, pt. fus. 219 , agec décomposition.
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Le di-iodure Nl : Nl : ïvz-criméthyl-Idl- I 2- ( l :l-diphénylbutyro) éthYl]-éthYlène-l-anm:mium-2-PiPéridinium, pt. fus. 217-218 .
EXEMPLE 23.
On ajoute du bromoacétate d'éthyle (10 gr.) goutte à
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goutte à la Id-(2-diéthylaminoéthyl)méthylamine (10 gr.) avec agitation et refroidissement.
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Il se produit une réaction exothermique, qui est achevée par chauffage au bain marie pendant 30 minutes.
Le mélange est dissous dans l'acide chlorhydrique dilué et la solution est lavée avec l'éther. Basification avec de l'ammoniaque à 0 , extraction avec du chloroforme, et distillation, donnent l'éthyl N-(2-diéthylaminoéthyl)-N- méthylaminoacétate sous forme d'huile incolore, pt. ébull.
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12l-125 /15 mm., formant un oxalate, pt. fus. lÓ8 , avec décomposition.
Du sodium métallique (0,1 gr. ), découpé en petits morceaux, est ajouté au 2:2-diphényléthanol (3 gr. ) à 160 . Quand la dissolution a'été achevée (10-15 minutes), on ajoute
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ltéthyl N-(2-diéthylamznoéthyl)-N-méthylaminoacétate (2,5 gr.), et le mélange' est chauffé dans, un bain d'huile à 160 pendant six heures sous une pression de 50 mm.
Le produit refroidi est dissous dans de l'acide chlorhydrique dilué, et la solution acide est lavée avec de l'éther. La phase aqueuse est basifiée à 0 , avec'une solution ammoniacale et est extraite rapidement avec du chloroforme. La distillation des extraits séchés fournit le.2:2-diphényléthyl N-(2-diéthylaminoéthyl)-N-méthylaminoacétate sous forme d'huile jaune clair, pt. ébull. 165-170 /0,2 mm., formant un oxalate, pt. fus. 159 .
On ajoute de l'iodure de méthyle (2 ml.) à une solution de l'ester ci-dessus (1 gr.) dans l'acétone (10 ml. ) et le mélange est légèrement chauffé sous reflux pendant deux heures. Le
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di-iodure N2:N2-diéthylNl:Nl.:NZ-triméthyl-ïTl-(2:2-diphényl- éthoxycarbonylméthyl)-éthylène-l:2-diammonium qui se sépare par refroidissement, cristallise dans l'éthanol en amas d'aiguilles, pt. fus. 148 .
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EXEMPLE 24.
Une répétition de la suite de réactions données ci-dessus dans l'exemple 23, en employant 3:3-diphénylpropan-
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l-ol (Protiva, Chem. Lis:E., 1951, Vol. 45, p. 20) à la place du 2:2-diphényléthanol, donne le 3:3-diphénylpropyl N-(2-diéthylaminoéthyl)-N-méthyla.minoacétate, pt. ébull.
182-184'/O,l mm., qui forme un oxalate, pt. fus. 164 Le di-iodure N2:N 2-diéthyl-N 1:Nl:N 2¯triniéthyl-N 1- (3:3-diphényl-prop'oxycarbonylméthyl)-éthylène-1:2-dîammonium3 ' pt. fus.. 152 , en est obtenu par la méthode de l'exemple 23 .
Les dix exemples qui suivent sont préparés par des méthodes essentiellement similaires à celles décrites .dans les exemples 23 et 24 ci-dessus.
-EXEMPLE 25.
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2:2.-diphényléthyl-N-méthyl-N-2-pipéridinoéthylamino- acétate, pt. ébull. 192 /0,1 mm., oxalate, pt. fus. 199 , ave.c décomposition.
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Le di-iodure Nl:Nl:N2-triméthyl-N'-(2:2-diphénylvéthoxycarbonylméthyl)-êthylène -1-:ammonium-2-pipéridinium, pt. fus. 172 EXEMPLE 26.
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3:3-diphénylpropyl-N-méthyl-N-2-pipéridinoéthylamino- acétate, pt. ébull. 195 /0,05 mm@, oxalate, pt. fus. 207 , avec décomposition.
EMI20.5
Le di-iodure N1:N1:N2-triméthyl-ivl-(3:3-diphénylpropoxycarbonylméthyl)éthylène,-1-ammonium-2 -pipéridinium, pt. fus. 161-162 .
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EXEMPLE 27.
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Diphénylméthyl 4- (N-méthyl-N-2-morpholinoéthylamino ) - butyrate, pt. ébull. 185-190 /0,04 mm., formant un oxalate, pt. fus. 182 , après cristallisation dans de l'éthanol.
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Le di-iodure yl:Nl:N-triméthyl-iVl-(3-di hén 1 méthoxycarbonypropyl)-éthylène-1-ammonium-2-morpholinium, pt. fus. 218 , avec décomposition.
EXEMPLE 28.
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2 :2-diphényléthyl-4-(N-méthyl-ïï-2-morpholinoéthyl¯ amino)butyrate, pt. ébull. 207-208/0,05 mm., oxalate, pt. fus. 1$5 ,'avec décomposition.
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Le di-iodure :N-:N-triméthyl-N-n-(2;2-diphényl- 1 L "éthoxycarbohyl) -propyl -éthylène-1-ammonium-2-mo-rpholinium9 pt. fus. 220 , avec décomposition.
EXEMPLE 29.
EMI21.5
3:3-diphénylpropyl 4-(N-méthvl-N-2-morpholinoéthyl- 'amino)butyrate, pt. ébull. 211-2l2 /0,05 mm., oxalate, 'pt. fus. 182-183 , avec décomposition.
Le di-iodure K1:M1:N2-triméthyl-N1-|3-(3 :3-diphénylpropoxycarbonyl) -propyl -éthylène-l-ammonium-2-morpholinium, pt. fus. 175 EXEMPLE 30.
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2:3-diphényléthyl-5-(N-méthyl-N-2-pipéridinoéthyl- amino)pentanaate, pt. ébull. 202-206 /0,05 mm., qui forme un oxalate, pt. fus. 179 .
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Le di-iodure 'H1:N1:N2-triméthYI-Nl¯[4-(2:2-diPhénY1- éthoxy-carbonyl)butyl éthylène-l-avnmonium-2-pipéridiniumj primes incolores de l'éthanol, pt . fus. 190 0
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iW lûlL..u j 1.
3:3-diphénylpropyl 5-( IvT-rnéthyl-IÜ-2-pipéridinoéthyl- amino) pentanoate, pt. ébull. 220 /0,05 mm., oxalate, pt. fus. 176-178 , avec décomposition.
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Le di-iodure iül:Nl:N2-triméthyl-Nl-Il-(3:3-diphénylpropoxt. carbonyl)butyl éthylène-l-ammonium-2-pipéridinium, pt. fus. 169-170 C.
EXEMPLE 32.
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Diphénylméthyl 6(ïL-méthyl-N-2-pipéridinoéthylamino)- hexanoate, pt. ébull. 20o /0,025 mm., qui forme un oxalate, pt. fus. 184 .
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Le di-iodure Ni :N l-N2-triméthyl-nl-(5-diphénylméthoxycarbonylpentyl ) -éthylène-l-ammonium-2-pipéridiniuin, prismes incolores de l'acétone, pt. fus. 135-136 C.
EXEMPLE 33.
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2:2-diphényléthyl 6-(N-méthyl-N-2-pipéridinoéthylamino)- héxanoate, pt. ébull. 200-205 /0,04 mm., oxalate, pt. fus. 183 .
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Le di-iodure N 1:N1:N2-triméthyl-N' r5-(2:2-diphényléthoxy..
CarbOnYl)-pentyl]éthYlène-l-ammonium-2-PiPéridinium, prismes de l'éthanol, pt. fus. 213 .
EXEMPLE 34.
3:3-diphénylpr.opyl 6-(N-méthyl-N-2-pipéridinoéthylamino)héxanoate, pt. ébull. 210 /0,05 mm., oxalate, pt. fus. 175 .
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Le di-iodure lVl:Nl:NZ-triméthyl-Nl-L5-(3:3-diphénylpropoxy- carbonyl) pentyl -éthylène-l-ainmonium-2-pipéridinium, des plaques très hygroscopiques dans de l'acétone, pt. fus. 145 .