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Publication number: BE553204A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à des perfectionnements à des composés organiques et se rapporte en particulier à un nou- 
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 veau 6-hydroxy-3-.cyclostérode qui est de valeur très importan- te dans le traitement de certaines maladies mentales. 



   Un but de la présente invention est de procurer le nouveau 
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 composé b.-hydroxy-3 5-cycloprénane-,20-one 

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 un but de   -L'invention   est également de procurer des procédés de préparation de ce composé. 



   Un autre but de l'invention est de procurer des préparations pharmaceutiques comprenant le nouveau composé. 



   Suivant la présente invention, de la   6-hydroxy-3,5-cyclo-     prégnane-20-one   (I) peut être préparé par un procédé comprenant le chauffage d'un arylsulfonate de prégnénolone ou un sulfate de méthyl prégnénolone avec un sel de métal alcalin d'un acide faible, de l'eau et un liquide organique soluble dans l'eau. 



   Le procédé préféré de préparation du nouveau cyclostéroêde comprend le chauffage de toluène-p-sulfonate de prégnénolone avec une solution d'acétate de potassium. Un autre arylsulfonate de prégnénolone convenable est le benzènesulfonate de prégnénolone. 



  Des liquides   organiques) solubles   dans l'eau, préférés sont l'acétone, le méthyl éthyl cétane et le dioxane. La réaction peut être mise en oeuvre sous reflux. 



   L'invention procure également un procédé de préparation de 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one (I) comprenant le chauffage de sulfate de prégnénolone, de sulfate de méthyl prégnénolone ou d'un sel de métal alcalin de sulfate de prégnénolone, avec une solution tampon aqueuse neutre, légèrement acide ou légèrement alcaline..La' solution aqueuse est, de préférence, couverte d'une couche'd'un liquide.organique immiscible dans l'eau, tel que du benzène ou du toluène, et la réaction peut être mise en oeuvre par reflux du mélange, avec-agitation, pendant environ 5 heures. Le sulfate de prégnénlone de'métal alcalin peut être le sulfate de prégnénolone de potassium. 

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   L'invention procure en outre un procédé de préparation de 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one (I), comprenant le chauffage d'un arylsulfonate de prégnénolone ou d'un sulfate de méthyl prégnénolone avec un mélange d'un anhydride d'acide carboxylique aliphatique inférieur, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et d'un sel de métal alcalin de l'acide correspondant, et l'hydrolyse de la 6-acyloxy-3,-5cyclopryégnane-20-one résultante. Des arylsulfonates de prégnénolone convenables sont le benzènesulfonate de prégnénolone et le   toluène-p-sulfonate   de prégnénolone. L'acylate de prégnénolone correspondant est'formé comme sous-produit dans la première phase de ce procédé. 



   Ci-après est- donnée à titre d'exemple, une description de méthodes de préparation du nouveau   cyclostéroïde.   



  Préparation   d'intermédiaires   ayant la formule générale 
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 dans-laquelle R représente,par exemple, Ph, p - Me.C6H4, Me, OH ou OX (X étant un radical de métal alcalin) Benzènesulfonate de prégnénolone (II; R =   Ph.) -   De la prégnénolone (III) (5 gr) 
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 dans de la pyridine (50 ml) est traitée avec du chlorure de benzène sulfonyle   (redistillé,  5ml, et la solution est laissée au repos pendant une nuit à la   température   ambiante. Le mélange est ensuite 

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   versé     dans   de l'eau, et les solides précipités sont recueillis, lavés à l'eau et séchés.

   Une cristallisation à partir d'acétone/ hexane fournit des prismes de benzènesulfonate de prégnénolone,   28 point de fusion de 144  à 145 C, {OU D + 14  (ci 0,537 dans du   chloroforme}.. 



   Toluène-p-sulfonate de prénénolone   ( Il;   R =me.C6H4) 
De la prégnadiénolone (7,8 gr) dissoute dans de la pyri- dine (100 ml) était laissée à la température ambiance pendant une nuit avec du chlorure de toluène-p-sulfonyle (7,6 gr). On ajoutait de l'eau et le précipité était recueilli, lavé à l'eau et s éché. 



  Une cristallisation à partir d'acétone donnait le toluène-p-sulfo- nate de 16-déhydroprégnénolone d'un point de fusion de 158 C Sulfate deprégnénolone de potassium (11; R = OK) 
De la prégnénolone (5 gr), du benzène sec (60 ml), de:la pyridine (6 ml) et de l'anhydride   aalfurique   pyridine (5 gr) étaient chauffés jusqu'à 60 C et maintenus.à cette température pendant 20 minutes sous des conditions anhydres, avec agitation. Le mélan- ge est ensuite refroidi à la température ambiante et on ajoute de l'hexane (200 ml). Après refroidissement jusqu'à 0 C et maintien à cette température pendant plusieurs heures, les solides précipi-   @   tés sont   re@cueillis,   lavés avec de l'hexane/benzène (5/1) et sé- chés.

   Le sulfate de pyridinium prégnénolone brut (3 gr) en suspen- sion dans de l'eau (60   ml)   est ajouté avec agitation à une solution de chlorure de potassium (6 gr) dans de l'eau (60 ml). Après mélan- ge énergique, le sel de potassium précipité est recueilli, lavé avec un peu de chloroforme pour enlever la matière première inchan- gée, et séché sous le vide. Il fond à   226-22Ô C.   



   EXEMPLE 1 
Du toluène-p-sulfonate de prégnénolone (5 gr) est chauffé avec dé l'acétate de potassium (5,5 gr) dans de l'acétone (70ml) et de l'eau   (70 ml)   sous reflux pendant 8 à 18 heures. Le mélange de réaction est ensuite versé dans de l'eau, et le produit est      extrait avec   de 'l'éther   contenant un peu de chloroforme. L'extrait 

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   @   est séché et le solvant est enlevé par distillation. Le produit brut est recristallisé à partir d'acétone, en produisant de la   6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one   en aiguilles, point de fusion   24 de 1Ô1 C, [Ó] D + 123  (c, 0,663 dans du chloroforme).

   Une autre   petite récolte de matière peut être obtenue des liqu,eurs mères par cristallisation fractionnée et/ou chromatographe sur de l'alu- mine. 



     EXEMPLE   II 
Le processus décrit à l'exemple 1 est répété, mais l'acéto- ne est remplacée par 70 ml de méthyl éthyl cétone, et on obtient à nouveau le cyclostérolde désiré. 



   EXEMPLE III 
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 On chauffe du benzènesulfonate de prégnénolârie (5,7 gr) dans de l'acétone (80   ml) 'et   de l'eau   (SO ml),   avec de l'acétate de potassium (6 gr) sous reflux pendant 8 heures. Le mélange de réaction est ensuite versé dans de l'eau et extrait avec de l'éther. 



  L'extrait est séché et le solvant est enlevé par distillation. Le produit brut est récristallisé à partir d'acétone, en   donnant   6- 
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 hydroxy¯3>5-cycloprégnane-?.0¯one, d'un point de fusion de lbü à 181 C. 



    EXEMPLE IV  
Du sulfate de prégnénolone de potassium   (500   mgr) dans de l'eau (450 ml) est rendu légèrement alcalin avec quelques gouttes d'une solution de carbonate de sodium dilué 5%).On ajoute du benzène (150ml) et on chauffe'le mélange avec agitation sous reflux pendant 5 heures. Le mélange de réaction est ensuite refroidi, la couche'supérieure est- séparée, lavée, séchée, et le solvant est enlevé par distillation. Le résidu est recristallisé à partir d'acétone pour donner de la   6-hydroxy-3,5-cycloprégnane-20-one,   d'un point de fusion de 180 à 181 C. 
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  I:I.PL. V 
On dissout de l'acétate de potassium fondu (10 gr) dans de l'anhydride acétique bouillant (150 ml) et' on refroidit la solution 

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   jusqutà   50 C. On ajoute du toluène-p-sulfonate   'de   prégnénolone (3,5   gr),-et   le mélange est chauffé au bain-marie bouillant,. avec agitation, pendant 36 heures. Le mélange de réaction est ensuite concentré sous pression réduite, versé dans de l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait à l'éther est séché et traité avec du charbon de bois, filtré, et l'éther est enlevé par distillation. Une recristallisation du résidu brut à partir d'acétone/hexane donne une récolte d'acétate de prégnénolone, qui est enlèvée.

   La liqueur mère est ensuite soumise à chromatographie sur de l'alumine, et 
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 on obtient de la 6 étoxy-3,5-cycloprégnane-0-one erz prismes, point de fusion de 124 à 145 C, r OC 124 + 111  (c, 0,476 dans du chloroforme). Le dernier composé est soumis à une hydrolyse alcaline ; 360 mgr dans 18 ml de méthanol et   4   ml d'eau sont chauffés avec 400 mgr d'hydrate de potassium sous reflux pendant 2 heures. 



  On laisse couler le produit, isolé avec de l'éther, à travers une courte colonne d'alumine en solution dans du benzène et ce produit est ensuite isolé et cristallisé à partir d'acétone pour donner la 
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 6-hydroxy-'3,5'-cycloprégnane-20-one, d'un point de fusion de 11 C. 



  Les préparations pharmaceutiques de la 6-hydroxy3,5- cycloprégnane-20-one peuvent comprendre le nouveau cyclostéroïde en .mélange avec un support solide, ou sous forme d'une suspension ou solution dans un support liquide. 



   Des tablettes revêtues, conveant pour une administration par voie buccale, peuvent être préparées par mélange du cyclostéroïde avec un mélange convenable de supports solides, granulation avec une pâte d'amidon, séchage à   50  C,   tamisage pour enlever les particules fines, addition d'un lubrifiant et d'amidon, mélange, compression du mélange résultant en tablettes et application d'un revêtement entérique.convenable aux. tablettes. 



   Des préparations liquides convenant pour une   administra-   tion parentérale consistant en suspensions aqueuses stériles-et solutions huileuses stériles. 

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 Ci-après est   donnéeà   titre d'exemple, une description de 
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 préparations pharmaceutiques comprenant la ô.hydroxy-.35-cyelopré-   gnane-20-one.   



   EXEMPLE VI
Tablettes 
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 6-hydroxy-3)5-*-cycloprégnane-20-one 100 mgr 
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<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 40 <SEP> mgr
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 30 <SEP> mgr
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> (sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> pâte <SEP> à <SEP> 10%) <SEP> une <SEP> quantité
<tb> suffisante
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 2,5 <SEP> mgr
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mgr
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> séché <SEP> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> donner
<tb> 195 <SEP> mgr
<tb> 
 
Les quatre premiers ingrédients sont mélangés et granulés avec la pâte d'amidon (empois).

   Après séchage à   50 Ci   les granules résultants sont tamisés à travers un crible de 20 mailles, les particules fines inférieures à 4 mailles étant enlevées'.A une quantité convenable de la granulation à 20 mailles, on ajoute le lubrifiant (stéarate de magnésium) et une quantité suffisante d'amidon séché pour produire le poids requis. Des .tablettes sont 'comprimées en partant de ce mélange, avec ensuite l'application d'un   revêtement   entérique convenable.

   Les tablettes revêtues conviennent pour une administration par voie buccale.,   EXEMPLE   VII 
 EMI7.4 
 6-hydroxy-3t5-cycloprégnane-20-one 100 @gr 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> Carboxyméthyl <SEP> cellulose <SEP> de <SEP> sodium <SEP> une <SEP> quantité
<tb> suffisante
<tb> Mono-oléate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> sorbitan <SEP> 3 <SEP> gr
<tb> OxybénzQate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,6 <SEP> gr
<tb> Oxybenz,oate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,3 <SEP> gr
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> Une <SEP> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> produire <SEP> 1000 <SEP> ml. <SEP> \
<tb> 
 

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Un volume convenable d'eau pour l'injection, contenant lea quantités déterminées d'oxybenzoates, est stérilisée par passage à l'autoclave.

   Le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitan et le stéroïde sont placés dans un broyeur à boulets en même temps   qu'en-   viron 250 ml del'eau. La stérilisation du broyeur et de son conte- nu est réalisée dans un autoclave. On procède alors à un broyage jusqu'à ce que toutes les particules de l'hormone stéroïdale soient réduites à la dimension requise (pas plus de   15#   à leur plus grande mesure), comme on peut en juger par un examen- pério- dique au microscope d'échantillons pris de façon aseptique durant le procédé. La-dispersion broyée est passée à travers un crible en acier inoxydable de .100 mailles, préalablement stérilisé, de même que les eaux de rinçage du broyeur, obtenues en utilisant une quantité suffisante de l'eau restante pour donner un volume de
500 ml.

   Une quantité suffisante de l'eau.restante est utilisée pour préparer 500 ml de solution stérile contenant suffisamment de   carboxyméthyl   cellulose de sodium pour donner une viscosité. d'environ 30 centistokes à 25 C. La dispersion aqueuse du stéroïde est ensuite énergiquement mélangée avec la solution de carboxyméthyl cellulose, en prenant des précautions aseptiques. Le produit convient pour une injection   intramusculaire.   



     'EXEMPLE   VIII 
 EMI8.1 
 6hydroxy-3,5cycloprégnane-0-one l0 gr 
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<tb> 
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> Alcool <SEP> éthylique <SEP> 70 <SEP> ml
<tb> Oléàte <SEP> d'éthyle <SEP> Une <SEP> quantité <SEP> suffisante <SEP> pour <SEP> produire <SEP> 1000 <SEP> ml.
<tb> 
 



   L'oléate d'éthyle est stérilisé par chauffage à 160 C pendant' 1 heure, puis laissé à refroidir. Les alcools benzylique et éthylique sont ensuite ajoutés, avec des précautions aseptiques. 



  Le stéroïde est dissous dans le mélange chaud à environ 50 C, avec ensuite une clarification de la solution à travers un filtré      
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 de verre fritte'n  2,préalablement stérilisé. Des ampoules ou      

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 fioles scellées de la solution résultante sont finalement soumises à une chaleur sèche à 100 C pendant 1 heure, et ensuite refroidies le produit convient pour des injections. 



   REVENDICATIONS 
1. Un procédé de préparation de 6-hydroxy-3,5-cycloprégna- ne-20-one, qui comprend le chauffage d'un arylsulfonate de prégné- nolone ou d'un sulfate de méthyl prégnénolone avec un sel de métal alcalin d'un acide faible, de l'eau et un liquide organique soluble dans 1'eau.

Claims

2. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel du toluène-p-sulfonate ou du benzènesulfonate de prégnénolone sont chauffés avec une solution d'acétate de potassium.

3. Un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le liquide organique soluble dans 1'eau est de l'acétone, de la méthyl éthyl cétone ou du dioxane.

4. Un procédé de préparation de 6-hydroxy-3,5-cycloprégna- ne-20-one, qui comprend le chauffage de sulfate de prégnénolone, o de sulfate de méthyl prégnénlone ou d'un sel de métal alcalin de sulfate de prégnénolone, avec une solution tampon aqueuse neutre, légèrement acide ou légèrement alcaline.

5. Un procédé suivant la revendication 4, dans lequel le sulfate de prégnénolone de métal alcalin est du sulfate de prégné- nolone de potassium.

6. Un procédé de préparation de 6-hydroxy-3,5-cycloprégnane, 20 -one, qui comprend le chauffage d'un arylsulfonate ae prégnénolo- ne ou.d'un sulfate de méthyl prégnénolone avec un mélange d'un anhydride d'acide carboxylique aliphatique inférieur, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et d'un sel de métal alcalin de l'acide cor- respondant, et l'hydrolyse de la 6-acyloxy-3,5-cycloprégnane-20- one résultante. <Desc/Clms Page number 10>

7. Un procédé suivant la revendication 6, dans lequel l'aryl sulfonate de prégnénolone est du benzènesulfonate ou du toluènep-sulfonate de prégnénolone.

8., Produits obtenus grâce aux procédés suivant l'une quelconque des revendications précédentes.