BE460219A - - Google Patents

Description

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  Procédé pour la préparation de combinaisons de   l'indéne   et de l'indane. 



   La présente découverte concerne un procédé pour la. préparation de combinaisons de   l'indne   et de l'indane, sur- tout de celles qui ont une action oestrogène. Selon le procédé utilisé pour ces découvertes, on peut obtenir de telles combinai- 

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 sons en faisant réagir sur des dérivés de butadiène ayant la formule 
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X = H ou un alcoyl
R = H, un alcoyl ou un acyl un agent cyclisant, tels que par exemple BF3, AlCl3, ZnCl2 ou   SnCl4,   en présence d'un solvant indifférent pour le mélange de la réaction, éventuellement en traitant le produit de la réac- tion dont des groupes hydroxles sont éthérés ou esthérifiés d'une façon appropriée pour ce cas par une méthode qui opère un déplacement des doubles liaisons, tel que chauffage en pré-   .

   sence   de bases, par exemple la pyridine ou la quinoline, ce qui libère les groupes éthérés ou esthérifiés, si désiré, par saponi- fication et alors dans le cas de préparation de combinaisons d'inde.ne, la combinaison d'indène formée primairement sera trans- formée par réduction dans la combinaison correspondante d'in- dane avant ou après déplacement de la double liaison. La suite des réactions se passerait selon le schéma de formules ci-dessous : 

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 Comme substance de départ (formule 1), ce sont en parti- 
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 culier les 2o3-di-(P-OXYPhénYl)-butadines-(lt3) et ses homo- logues, surtout les   diène-oestrols   et les isodiène-oestrols, qui entrent en considération.

   Les 2 groupes hydroxdes phénoliques peuvent être libres ou éthérés ou esthérifiés pour l'obtention du premier stade. 



   La première étappe de la réaction, c'est-à-dire la forma- tion du noyau 5, s'opère sous l'influence de corps cyclisants. 



  Comme tels, ce sont avant tout les réactifs connus pour la   syn-   thèse Friedel-Crafts, soit par exemple le fluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc ou le tétrachlorure de zinc. La réaction doit s'opérer   à   l'abri de l'eau; c'est par conséquent des solvants anhydres qui entrent en considéra- tion et qui sont indifférents vis-à-vis des corps participant à la réaction, comme par exemple le chloroforme. La réaction se passe déjà à la température ordinaire, mais on peut cepen- dant réchauffer légèrement dans les cas où des réactions secon- daires indésirables ne sont   pas à   craindre, tandis que la cycli- sation peut être entreprise en refroidissant lorsqu'on utilise des substances de départ particulièrement sensibles. 



   Les produits de la première étappe de la réaction peuvent être transformés en corps de transposition en les traitant avec des substances produisant un déplacement des doubles liaisons. 



  Pour cette réaction de transposition, on utilise de préférence des dérivés   d'indène   dont les groupes hydroxyles phénoliques sont liés par éthérification ou esthérification. Comme moyen approprié pour l'exécution du déplacement de la double liaison, on peut recourir au chauffage en présence de bases organiques, telles par exemple la pyridine ou la quinoline. Si pour la première étappe de la réaction, on part d'un dérivé du butadiène possédant des groupes hydroxyles libres, les groupes hydroxyles 

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 de l'indène formé étant, par conséquent, également libres, il est indiqué d'éthérifier ou d'esthérifier les groupes hydroxyles avant d'exécuter le déplacement des doubles liaisons.

   Eventuel- lement, le déplacement de la double liaison peut s'opérer en même temps que l'esthérification des groupes hydroxyles phénoliques, en chauffant les dérivés d'indène primaires obtenus avec un mélange d'une base et d'un anhydride acide, par exemple avec un mélange de pyridine et d'anhydride acétique. 



   Lors de cette transposition, il doit s'agir du déplacement connu dans la série de   l'indène   de la double liaison dans un no- yau 5, qui est lié à une migration de l'hydrogène, c'est-à-dire, ce qu'on appelle prototropie. 



   Autant les dérivés de l'indène, obtenus par cyclisation, que les produits de transposition, obtenus par déplacement de la double liaison dans un noyau 5, peuvent être transformés par réduction catalytique en des dérivés d'indane VI correspondants 
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R = H, un alcoyl ou un acyl 
X = H ou un alcoyl Cette réaction peut également être effectuée avec des éthers ou des éthers-sels dans lequel cas on peut dissocier éventuel- lement plus tard les groupes éthers ou éthers-sels. 

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   Des essais biologiques ont montré que les produits ob- tenus par ce procédé, en particulier le   1-méthyl-2-(p-oxyphényl)-     3-éthyl-6-oxy-indne,   son produit de transposition, le 1-éthyl- 
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 2-(p-oxyphényl)-3-méthyl-5-oxy-indène et ses éthers-sels pos- sèdent d'excellentes actions oestrogènes. Les éthers-sels, en particulier les propionates, ont une action prolongée nette, ce qui est thérapeutiquement désirable dans maints cas, et les dé- rivés de   l'indane   obtenus par réduction ont également une action oestrogène. 



   Les exemples suivants servent à illustrer, d'une façon plus précise, cette découverte et les détails des divers stades de réaction. 



   Exemple 1. 



   On introduit, à la température ordinaire et en absence d'humidité, du fluorure de bore pendant 30 minutes dans une solu- 
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 tion de 5 parties en poids de 1,°-diméthl-2,3-di-(p-oxyph.ényl)-   butadine-(1,3)     (=dine-oestrol)   dans 1000 parties en volume de chloroforme. Il se forme alors un liquide huileux coloré en brun. La solution se teint en brun-violet. Par agitation avec une solution de bicarbonate, la solution se décolore presque complètement après avoir passé par un stade de couleur rose et le liquide huileux se dissout dans la couche de chloroforme. 



  Celle-ci est séchée avec du sulfate de soude anhydre et évaporée de moitié. En la laissant reposer dans le frigorifique, il se précipite 3,5 parties en poids du produit de réaction sous forme de fines aiguilles et on peut obtenir, à partir des eaux-mères, de nouvelles quantités de la même substance, Le rendement total du produit brut, ayant un point de fusion de   172-174    C., est 

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 de 4,6 parties en poids, ce qui correspond à 92%. Par recristalli- sation dans l'alcool dilué, on obtient le 1-méthyl-2-(p-oxyphé- nyl)-3-éthyl-6-oxy-indène pur ayant un point de fusion de 175- 176  C. Par ébullition de cette substance pendant 20 minutes avec de l'anhydride acétique, on obtient son diacétate ayant un point de fusion de 117-118  0.

   Avec   l'anhydride   propionique, on ob- tient de façon analogue le dipropionate ayant un point de fusion de   92-93  0.   



   Exemple 2. 



   1,5 parties en poids de 2,3-di-(p-acetoxyphényl)-but-   adiéne   sont dissoutes dans 75 parties en volume de   chloroforme.   



  On introduit dans la solution du fluorure de bore pendant 10 minutes à la température ambiante et on laisse reposer pendant 30 minutes la solution devenue brune. Après décomposition avec une solution d'acétate de soude, la solution chloroformique est desséchée et évaporée dans le vide. Le résidu huileux donne, lorsqu'on le redissout dans de l'alcool, du 2- (p-acetoxyphényl)-   3-méthyl-6-acetoxy-indne   cristallisant en paillettes allongées ayant un point de fusion de 133-134  C. Rendement 75-80%. 



   On peut obtenir de la même façon le 1-méthyl-2-(p-acet- 
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 oxyphényl)-3-éthyl-6-acetoxy-indéne ayant un point de fusion de 117-118 C en partant du diacétate de   diène-oestrol.   



   Exemple 3. 



   15 parties en poids de 1-méthyl-2-(p-acetoxyphényl)-3- éthyl-6-acetoxyu-indène (point de fusion   117-118 C)   sont dissoutes dans 150 parties en volume de pyridine et chauffées pendant 4 heures et demie sur le bain d'eau bouillante. Le produit de la réaction est précipité sous forme cristalline par dilution prudente avec de l'eau et aspiré après avoir reposé un certain temps au frigorifique.   Apres   recristallisation dans une certaine 

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 quantité d'alcool, on obtient comme première fraction 11,1 parties en poids, c'est-à-dire 74% du produit de départ, de l'isomère, 
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 le 1-éthyl-2-(p-acetoxyphényl)-3-méthYl-5-acetox-indène, ayant un point de fusion de 150-151 C. Dans les eaux-mères cristallisent 3,35 parties en poids, c'est-à-dire 22,5% de la substance de dé- part non-modifiée.

   Le diacétate ayant un point de fusion de 150- 
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 151 C peut être saponifié en 1-êthyl-2-(p-oxyphényl)-3-méthyl- 5-oxy-indène en le laissant reposer 12 heures avec de la lessive de potasse alcoolique à la température ordinaire, qui cristallise dans le benzène et fond   à   128-129 C. Il donne un dipropionate fondant à 95-96 C. 



   Exemple 4. 
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  1 partie en poids de 1-méthyl-2-(p-oxyphényl)-3-éthyl- 6-oxy-indène (point de fusion 175 ) est dissoute dans 10 parties en volume de pyridine et chauffée au bain-marie pendant   4-   heures après adjonction de 5 parties en volume d'anhydride acétique. 



  Par dissociation avec de l'eau, on obtient le mélange des 2 diacétates d'indène isomères à partir desquels, comme dans l' exemple 3. on peut isoler, par cristallisation fractionnée dans 
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 l'alcool, le 1-éthyl-2-(p-acetoxyphéntl)-3-méthyl-5-acetoxy-in- dène (point de fusion 150-1510) avec un rendement de 69% et le i-métbyl-2-(p-acetoxyphényl)-3-éthyl-6-acetoxy-inàéne (point de fusion 117-1180) avec un rendement de 24%. 



   Exemple 5. 



   Un mélange d'une partie en poids de chlorure de palla- dium et de 5 parties en poids de charbon animal dans 100 parties en volume d'alcool éthylique est agité dans une atmosphère   d'hydro-   gène jusque cessation de l'adsorption d'hydrogène. Après ad- jonction d'une solution de 5,33 parties en poids de 1-méthyl- 
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 2-(p-oxyphényl)-3-éthyl-6-oxy-indéne dans 500 parties en volume d'acétone, on opère une réduction jusqu'à ce que 448 parties en 

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 volume d'hydrogène soient adsorbées et que la vitesse de ré- duction diminue très fortement.

   Après avoir séparé le cata- lysateur par filtration et évaporé la solution dans le vide, on obtient un résidu qui donne, par recristallisation dans le 
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 benzène, le 1-méthyl-2-(p-oxyphênyl)-3-éthyl-6-oxy-indane ayant un point de fusion de 197-198  C avec un rendement de 72%. 



   Revendications. 



   1. Procédé pour la préparation de combinaisons de   l'indne   et de l'indane, consistant à faire réagir en présence d'un solvant indifférent pour le milieu de réaction, un agent cyclisant, tel par exemple BF3, A1C13, ZnC12 ou   SnCl4,   sur les dérivés de butadiène de la formule suivante 
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X = H ou un alcoyl 
R = H, un alcoyl ou un acyl éventuellement à traiter le produit de réaction éthéré ou ésthé- rifié convenablement avec un agent produisant un déplacement des doubles liaisons, telle que la chaleur en présence de bases, comme par exemple la pyridine ou la quinoline, et à libérer par saponification, si nécessaire, les groupes éthérés ou esthéri- fiés et à transformer par réduction dans le cas de la prépara- tion de combinaisons d'indane,

   la combinaison d'indène formée primairement avant ou après déplacement de la double liaison en une combinaison correspondante d'indane.

Claims (1)

1. 2. Procédé suivant la revendication 1, consistant à esthérifier ou à éthérifier les groupes hydroxyles phénoliques avant ou après la cyclisation. <Desc/Clms Page number 10>

   3. Procédé selon la revendication 2, consistant à entreprendre après la cyclisation en même temps que le trai- tement produisant le déplacement de la double liaison, une esthérification des groupes hydroxyles phénoliques par chauf- fage avec un mélange d'une base organique et d'un anhydride acide.

   4. Procédé selon une des revendications précédentes, consistant à utiliser comme substance de départ le 2,3-di-(p- oxyphényl)-butadiène-(1,3) ou le diène-oestrol, respectivement l'isodiène-bestrol ou enfin son éther-sel ou éther.