BE554202A

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Publication number: BE554202A
Authority: BE

Description


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   L'hydrocortisone et l'acétate d'Hydrocortisone ne peuvent être utilisés, en raison de leur insolubilité,   dans   les solvants que sous forme de suspension micro cristallines. Il y avait   dès,lors   intérêtà réaliser une forme pharmaceutique   permettant   d'injecter cette hormone en solution et de réaliser en   mené   temps un médicament retard en augmentant la   durée     d'action.   



   En tenant compte du fait que les esters à longue chaîne de diverses hormones possèdent des groupements hydroxyles qui augmentent d, façon considérables l'intensité de l'action initiale et sa durée tout en   présentant   l'avantage d'être mieux solubles dans les solvants huileux. 

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   L"objet de l'invention consiste en un procède de traitement permetant de rendre soluble et injectable en solution l'hydrocortisone et l'acétate d'Hydrocortisone. 



   Il se caractérise par les moyens mis en oeuvre pris aussi bien dans leur ensemble que   séparément   et plus particulièrement en estérifiant de fe façon sélective d'hydroxyle en 21 de l'Hydrocortisone par des acides à   longue   chaîne de façon à préparer des corps dont la solubilité dans   ce-¯   'juins solvants organiques est considérable, le tout afin de préparer les solutés injectables concentrés à action retardée. 



   L'ester le plus intéressant à ce point de vue est l'heptylate   d'hydro.   cortisone qui a été préparé suivant les procédés connus en condensant l'hydroxyle en 21 de 1'Hydrocortisone avec le chlorure d'acide ou   l'anhy-     dride   de   l' acide   heptalique. 



   Ce corps est extrêmement soluble.dans des solvants tels que : 
 EMI2.1 
 l'Oenanthate d 1 éthyl, l'oléate d'éthyle et les esters de l'acide l,.Jvl1lÜtuC et de l'acide lactique et permettra   d'atteindre   facilement des concentrations de 20%   d'hydrocortisons   dans les solutés injectables. 



   Les   solubilités   du corps sont résumées dans le tableau ci-dessous : 
 EMI2.2 
 vivant Oleate r Lactate Heptylate # Lérulinate lthralinate huile, d'dthyle ! .'éthyle d'éthyle d'éthyle d'octylc de rie !Ol-abilito> 26-28 47-52 28-30 41-44 35-37 15-20 
Les solubilités ont été mesurées en dis-solvant par agitation, des quantités croissantes 'd'ester dans I cm3 de solvant, placé dans une ampoule. 



  Le récipient est scellé et les solutés sont examinés après 24 heures de repos à la   température   ambiante. Les pourcentages indiqués correspondent à la zone de solubilité maximum, le deuxième. chiffre correspondant à des      solutions où des cristaux restent perceptibles. 



  EXEMPLE 1 5 Grs d'hydrocortisone sont mélangés avec 10 ce de chloroforme et l gr?20 de pyridine anhydre. L'addition goutte à goutte de 3 grs 15 de chlorure d'oenanthyle dilué de 10 ce de chloroforme donne une solution complète qui est chauffée 30 minutes au   bain-marie,   en agitant. Le produit   rdactionnel   

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 est lavé à l'eau et le solvant est évaporé. L'ester cristallise. Il est séché sous vide et lavé à l'éther de pétrôle. 



   Rendement : 7grs 50 de produit. 



   P.F.: 98  - 102  [Ó] D = + 141 5 (méthanol) EXEMPLE 2 . 



  3 Grs 62 d'hydrocortisone sont dilués avec 15 cc de pyridine et le mélange est aduitionné, goutte à goutte, de 2 grs 60 d'anhydride oenanthique. Après dissolution complète et chauffage 30 minutes à 60 , la solution est jetée dans 50 cm3 d'eau. L'ester cristallise à la glacière. Il est essoré, lavé à l'eau puis à l'éther de.pétrole et séché sous vide. 



   Rendement- : 4 gr 3 . P?F, : 98  - 102 
L'invention se caractérise en la préparation de l'heptylol 21 hydrocortisone, ' afin d'obtenir sa solubilité dans des solvants injectables, tels que les esters de l'acide   lévulique   et de l'acide lactique. 



  Ces solutions injectables ont une action retard et renferment 20% d'hydrocort. tisone. 



   Toutefois les quantités, qualités et nature des agents ainsi que leurs traitements pourront varier dans la 1mite des équivalents sans changer pour cela la conception générale de l'invention qui vient d'être décrite.

Claims

RESUME Procédé de fabrication d'Heptylate d'Hydrocortisone soluble, caractérisé par 1 Estérification de façon sélective l'hydroxyle en 21 de l'hydrocortisone par des acides à longue chaîne.

2 Utilisation de l'heptylate d'hydrocortisone préparé,en conden- @ sant l'hydroxyle en 21 de l'hydrocortisone avec le chlorure d'acide ou l'anhy dride de l'acide heptalyque.

3 Utilisation de smlvants tels que oenanthate d'éthyle, l'oléate d'éthyle, les esters de l'acide levulique et de l'acide lactique; lactae d'éthyle, eptylate d'éthyle, levulinate d éthyle et d'octyle, Huile de ricin. <Desc/Clms Page number 4>

4 Mélange des produits dans les proportions indiquées, chauffage et agitation, Lavage à l'eau, évaporation du solvant, cristallisation de l'ester, séchange sous vide et lavage à l'éther de pétrole.

5 Combinaison et coopération des éléments décrits pour réaliser un procédé de fabrication d'Heptylate d'Hydrocortisone soluble.

4 euillets