BE553168A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet un procédé d'obtention de l'hexahydrobenzoate de 19-nor-testostérone et le produit issu de ce procédé. 



   On connaît l'importance du groupement méthyle angulaire en position 19 des hormones stéroïdes non aromatiques. On sait que le fait d'enlever ce groupement méthyle angulaire, par aromatisa- tion du cycle A suivie de réduction partielle, conduit à des modi- fications remarquables de l'acitivité physiologique des produits ainsi transformés. Ainsi,par exemple, la 19-nor-testérone possède une excellente activité antifolliculinique pour une activité viri- 

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 lisante très réduite par rapport à celle de la testostérone. Cette remarquable propriété en permet l'emploi prolongé chez la femme, par exemple dans le traitement des syndromes d'hyperfolliculinémie, sans crainte de virilisme. 



   La 19-nor-testostérone étant d'un accès évidemment plus difficile que la testostérone, il était souhaitable de pouvoir dis- poser d'un produit actif à des doses plus espacées et plus faibles permettant de compenser la difficulté d'accès par une réduction de la posologie. La Société demanderesse a trouvé que l'hexahydroben- zoate de 19-nor-testostérone, de par son action retard, remplit ces conditions et représente un agent doté de qualités particulièrement favorables. 



   Le procédé de préparation de l'hexahydrobenzoate de 19- nor-testostérone selon l'invention, consiste à faire réagir, selon les méthodes connues et en présence d'un agent de condensation ap- proprié, un halogénure   d'hexahydrobenzoyle,   l'acide ou l'anhydride   hexahydrobenzoique,   sur une solution de 19-nor-testostérone et à isoler l'hexahydrobenzoate de 19-nor-testostérone obtenu, par cen- trifugation ou filtration. 



   Un mode préféré de réalisation du procédé de l'invention consiste à opérer dans un solvant qui agit également comme agent de condensation. On peut ainsi faire réagir un halogénure d'hexa- hydrobenzoyle sur la 19-nor-testostérone,.au sein d'une base ter- tiaire telle que la pyridine qui agit par fixation de l'hydracide qui se forme. On opère à une température comprise entre 0  et le reflux du solvant utilisé et de préférence voisine de la tempéra- ture ambiante. Une fois la réaction terminée, on effectue les ex- tractions et lavages usuels qui visent à éliminer l'agent de con- densation et sépare l'hexahydrobenzoate de 19-nor-testostérone par centrifugation, filtration ou encore évaporation à sec suivant lea procédés habituels. 



   La 19-nor-testostérone utilisée dans le procédé de l'in- vention, est préparée, par exemple, selon WILDS & NELSON (J.Am.Chom. 

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  Soc.1953, 75,5366), par réduction de l'éther méthylique 3 de l'es- tradiol, suivie d'hydrolise de l'éther méthylique 3 du 1,4-dihydro   3,17   -estradiol obtenu. 



   L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. On peut notamment faire varier la nature des solvants, cel- le des agents de condensation ainsi que les températures et durées de réaction sans sortir de son cadre. On peut également préparer l'hexahydrobenzoate de 19-.nor-testostérone par réaction sur la 19- nor-testostérone, de l'anhydride hexahydrobenzoique ou encore de l'acide   hexahydrobenzoique   en présence d'agents de condensation appropriés et connus pour la conduite de telles réactions acylan- tes. On peut aussi hexahydrobenzQyler l'hydroxyle en 17 d'un quelconque des dérivés intermédiaires de la préparation de la 19- nor-testostérone dont on poursuit ensuite le traitement habituel. 



  EXEMPLE : Préparation de l'hexahydrobenzoate de 19-nor-testostérone. 



   On dissout 3 gr de 19-nor-testostérone préparée selon WILDS ET NELSON ( J.Am.Chem.Soc., 1953, 75, 5366), dans 30 cm3 de pyridine anhydre, ajoute 3 cm3de chlorure   dthexahydrobenzoyle   et abandonne seize heures à la température ambiante. On reprend le mélange réactionnel dans 150 cm3de chloroforme, lave à l'eau, à l'acide chlorhydrique N, au bicarbonate de sodium et à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'éther de pétrole (point d'ébullition 40-50 C), la solution obtenue est filtrée, concentrée à faible volume et abandonnée trois heures en glacière. On essore et sèche sous vide pour obtenir 2,8 gr (67   %)   d'hexahydrobenzoate de 19-nor-testosté- rone F=88-89  C,/a/ 20D = +   50  +   5 (c = 0,5 %, chloroforme).

   Les eaux mères de cristallisation fournissent encore, après un nouveau séjour en glacière, 0,95 gr (23   %)   de ce même produit. L'hexahydro- benzoate de 19-nor-testostérone, qui n'a pas encore été décrit,se présente sous forme de petits prismes allongés, insolubles dans l'eau, solubles dans les solvants organiques. 

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  Analyse : C25H36O3 = 384,5 Calculé : C % 78,1   H %     9,4   Trouvé : 77,9 9,3 
REVENDICATIONS 
1. Un procédé de préparation de l'hexahydrobenzoate de 19- nor-testostérone, caractérisé par le fait qu'on fait réagir, selon les méthodes connues et en présence d'un agent de condensation ap- proprié, un halogénure d'hexahydrobenzoyle, l'acide ou l'anhydride   hexahydrobenzoique   sur une solution de 19-nor-testostérone et on isole l'hexahydrobenzoate de 19-nor-testostérone par centrifugation, filtration ou encore évaporation à sec après les extractions et la- vages usuels.

Claims (1)

1. 2. Un procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'agent de condensation est une substance capable de fixer les hy- dracides telle que, par exemple, une base tertiaire comme la pyri- dine.

   3. Un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes dans lequel on opère à une température.comprise entre 0 et le reflux du solvant utilisé, de préférence voisine de la température ambiante.

   4. Le produit issu du procédé de préparation suivant l'u- ne quelconque des revendications précédentes.