BE554371A - - Google Patents

Description

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   Il est connu que certains aminoalkyléthers d'alcools de la série aromatique-aliphatique, possèdent des propriétés thérapeutiques de valeur. Des produits de -cette série, connus dans 
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 le commerce; sont, par exemple, l'éther de (f3-diméthylaminoéthyl)¯ benzhydryle (I) et. l'éther de -diméthylaminoéthyl-(4-chloro-tiBiéthyl-benzhydryle). (il) : 
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On prépare ces éthers de façon connue en soi par réaction des benzhydrols correspondants avec des halogénures   d'alkylès   N-substitués, en présence d'amide de sodium ou de sodium métallique. Pour la préparation d'éthers de benzhydryle du type II, cette synthèse offre des inconvénients, car les carbinols   tisubstitués   utilisés comme matières de départ, ne peuvent être que difficilement purifiés.

   A l'échelle industrielle, la purification ne peut s'effectuer que par distillation, ce qui nécessite de chauffer le produit à des températures élevées, même quand on opère sous pression réduite. De l'eau se sépare aisément du carbinol   trisubstitué,   de sorte qu'on obtient un mélange du carbinol trisubstitué et du   diphényléthylène   disubstitué correspondant. Ce phénomène se confirme par comparaison des spectres infra-rouges et de l'indice de réfraction du carbinol trisubstitué pur, du diphényléthylène disubstitué pur et du produit obtenu par distillation sous pression réduite.

   En outre, la conduite du procédé connu utilisant des chlorures de dialkylaminoalkyle libres, par exemple du chlorure de 
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 diméthylaminoal'kyle est désagréable, à cause des effets physiologi- ques importants de ces substances, en particulier quand la préparation s'effectue à l'échelle industrielle. 



   On a découvert à présent qu'on peut éviter les difficultés 
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 mentionnées dans la préparation d'éthers de -dialkylaminoéthyle-(4chlor.- .ét'¯nylbenzhydryle) et réaliser la synthèse industrielle de façon avantageuse, en transformant, par des procédés connus en soi, le dichlorure de   .-chlorobenzophénone   en 4-chloro- 
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 benzophénone-bis-(-dialkylaL1inoétflyle)-cétal, qu'on fait réagir avec de l'iodure de   méthylmagnésium   d'après Grignard. Le procédé conforme à l'invention évite le traitement des carbinols trisubstitués instables, utilise des matières de départ aisément accessibles et chacune de ses phases s'effectue avec de bons rendements. 



   Suivant une forme de réalisation préférée, on transforme le dichlorure de   4-chlorobenzophénone   par deux moles d'éthylènechlorhydrine, suivant la formule I ci-dessous, en   bis-P-chlorothyl-   acétal, ayant la formule II,   @   

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 on échange les deux atomes de chlore en positions ss, par la diméthyl   amine,   et dans le diéther basique de formule III ainsi obtenu comme produit intermédiaire, 
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 on remplace un radical éther par le groupe méthyle, de la manière décrite antérieurement, par réaction avec de l'iodure de méthylmagnésium. 



  Cette phase du procédé s'effectue suivant la formule IV suivante : 
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On peut utiliser en thérapeutie, les éthers obtenus conformément à l'invention, de façon connue en soi, sous forme de leurs sels avec des acides inorganiques ou organiques. 



    EXEMPLE.-   
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 Ether de -dina.éthy3.aminoéthyl-(h-chloro-cx-méthyl-benzhydryle) . 

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   Dans un ballon   de 4   litres à trois tubulures, muni d'un condenseur à reflux et d'un agitateur, on active 96 grammes de tournures de magnésium par un peu d'iode. On recouvre ensuite le magnésium de 300 ml d'éther absolu, et on le fait réagir lentement avec un mélange de   624   g d'iodure de méthyle et 800 ml d'éther. 



  Quand la réaction est terminée, on ajoute 800 ml de benzène absolu et on sépare en grande partie l'éther et une partie du benzène, dans le vide. Le résidu ne doit pas être distillé jusqu'à siccité, car sinon, le composé de Grignard s'enflamme aisément. On traite le résidu par 600 ml de benzène, puis on ajoute lentement, en remuant, 
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 un mélange de 800 g de 4-chloro-benzophénone-bls-(-diméthylamino- éthyl)-acétal et de 400 ml de benzène. On chauffe le mélange à l'ébullition pendant 3 heures, et, après refroidissement, on   l'intro-   duit dans un mélange de 400 g de chlorure ammonique et de glace. 



  On remue le mélange avec du benzène, on lave l'extrait benzénique à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium. Après distillation du benzène, on fractionne dans le vide. 



  Rendement: 516 g, soit 80% de la théorie, par rapport au 4-chloro- 
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 benzophénone-bis-{-diméthylaminoéthyl-acétal. Point d'ébullition 0,5 : 145-155 . 



  On prépare-le chlorhydrate par le procédé habituel. 



  EXEMPLE 2.-
Par le procédé conforme à l'invention, on peut préparer 
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 industriellement de façon avantageuse, le 4-chlorobenzophénone-bis- (-diméthylaminoéthyl)-acétal utilisé comme produit intermédiaire, en faisant réagir du dichlorure de 4-chlorobenzophénone avec l'éthy- lène chlorhydrine. Cette réaction s'effectue suivant la formule : 

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On conduit l'opération de préférence comme suit : On chauffe pendant 1 heure, au bain   d'huile,  à 150 , 649,5 g de 4-chlorobenzophénone et 625,5 g de pentachlorure de phosphore. 



  On distille l'oxychlorure de-phosphore dans le vide produit par une trompe   à eau.   Le   dichlorure   de 4-chlorobenzophénone brut reste dans le résidu. 



   On traite le dichlorure de   .-chlorobenzophénone   impur par 563,5 g de chlorhydrine éthylénique. Après un court repos, il se produit une réaction spontanée accompagnée d'un fort dégagement d'acide chlorhydrique. Quand elle est terminée, on sépare l'acide chlorhydrique sous le vide d'une trompe à eau, en chauffant légèrement. Sans le purifier davantage, on dissout le résidu d'acétal dans 500 ml de ligroïne, on le fait réagir avec 1200 ml de diméthylamine et on chauffe pendant 5 heures à 100 , en autoclave, en   agitant.   Après refroidissement, on distille le chlorhydrate de   diméthylamine   séparé, on lave à la ligroïne, et on fractionne dans le vide la solution restant après le dégagement de la   ligrolne.   



    Rendement :   880 g, soit 77% de la théorie par rapport à la   4-chloro-   benzophénone. Point d'ébullition 0,75:   170-180 .  

Claims (1)

1. REVENDICATIONS. EMI6.1

   1.- Procédé de préparation d'éthers de -dialkylaminoéthyl- (4-chloro-a-méthylbenzhydryle) caractérisé en ce qu'on transforme l'dchlorur de'4-ehlorôbenzophénone en 4-ch7.orobenzophénone-bis.- (-dia1kylamilioéthyl)-cétal, qu'on fait réagir avec de l'iodure de méthylmagnésium suivant Gri'gnard.

   2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait' réagir 1 mole de dichlorure de 4-chlorobenzophénone, avec 2 moles de chlorhydrine éthylénique, on remplace les deux atomes de chlore en position ss du produit de réaction obtenu par des groupes méthyles au moyen de diméthylamine, et on fait réagir ensuite le diéther basique obtenu comme produit intermé- diaire, avec de l'iodure de méthylmagnésium suivant Grignard.