BE531390A - - Google Patents

Description

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   On a constaté qu'on obtient une nouvelle classe de dérivés de l'acide tropique et leurs aminoalcoylesters, en introduisant des groupes bi-   cycloalkanol   saturés ou non saturés dans l'acide phénylacétique et en transformant les dérivés bicycliques obtenus de l'acide tropique, par des procédés courants.9 en ammoniumalcoylesters et aminoalcoylesters substitués correspondantso 
Les nouveaux dérivés bicycliques de l'acide tropique se   caracté-   risent par des propriétés thérapeutiques précieuses, en ce sens que les   sels,   de même que les esters basiques tant tertiaires que quaternaires possèdent des propriétés apasmolytiques appréciables, en ce qui concerne l'intensité et la durée de leur action, tandis que leur toxicité est faible et qu'ils ne produisent que des actions secondaires minimes.

   
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  On obtient les nouveaux composés, en traitant des bicyclogkancnes saturés et non saturés à l'aide de composés organo-métalliques d'un sel et de l'acide phénylacétique3 puis en transformant les dérivés de l'acide tropique ainsi obtenus en ammoniumalcoylesters et aminoalcoylesters   substi-   tués correspondants, dans lesquels le groupe alcoyle peut être un groupe éthyle ou propylée L'azote du groupe amino peut être substitué par des groupes alcoyle inférieurs. 



   On obtient, par exemple, le   diéthylester   ou le sel qua- 
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 ternaire du diéthylméthylammoniuméthylester de l'acide (2oxy bïcyclom(2,29,) -hepylw2aphénßlacétique, en faisant réagir la bicyclo-(2,291)-heptanone-2 avec le sel sodique de l'acide bromomagnésium-phénylacétique et en transfor- mant l'acide libre obtenu, par des procédés usuels, en diéthylaminoéthylester ou en sel quaternaire du diéthylméthylammoniuméthylester   correspondanto   
Les aminoalcoylesters des acides tropiques   bicycliquement   substitués constituent pour la plupart des liquides, qui peuvent être obtenus sous forme de sels bien cristallisables avec des acides inorganiques ou organiques. 



  Les sels des   ammoniumalcoylesters   correspondants constituent pour la plupart des composés hydrosolubles et bien cristallisableso 
EXEMPLE 1.- 
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 acide oevbicve. o 2 m 2 s . )hentyl 2" bhé act ,ue o 79,6 gr de phénylacétate de sodiu&"Be<: et pulvérisé sont intro- duits, en refroidissant vigoureusement, en l'espace de 2 heures, dans une solution éthérée de bromure d'isopropylmagnésium, préparée à partir de 21,0 
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 gr de copeaux de magnésium et 111 gr de 2-bromopropanoneg dans 700 ce d'éther sec, en sorte qu'il se   forme,!)   en même temps qu'un dégagement de propanes le composé organomagnésien de l'acide   phénylacétiqueo   On introduit ensuite gout- 
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 te à goutte 55,0 gr de bicyclo(2,2,1)heptanone2(C7H100)

   dans 450 cc d'é- ther sec et on achève finalement la réaction par chauffage au   refluxo   Le mélange réactionnel est traité à froid à l'aide d'un acide minéral diluéeaprès quoi la couche éthérée est séparée et traitée au moyen d'une lessive sodique diluée, de manière à en extraire l'acide libre. En ajoutant un acide minéral dilué à la solution aqueuse du sel sodique  l'acide phénylacétique   bicycli   quement substitué se sépare d'abord sous forme d'une huile épaisse, qui prend 
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 entièrement en masse après un certain temps.

   L'acide (CiH 803) cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane, sous forme d'aiguilles disposées en faisceaux et fondant à   170 o   Rendement-. 65-75% de la théorieo 
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 Çhlor dra e du diét 1 "noé h de ' eide (.ox5r bicvc .02 2 g 2 m 1 )h - "'" he aceti àzlg^IQZ ll&cide (2-(lez- 123 gr de l'acide C15H1g03 sont introduits dans une solution de 11,5 gr de sodium dans 400 ce de propanol-2 et on ajoute 86 gr de   chlorhydra;-   te de chlorure de diéthylaminoéthyle dans 400 cc de propanol-20 Le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 36 heures et, après séparation du chlorure de sodium   formée   la solution est concentrée au bain-marié sous pression réduite.

   En traitant le résidu avec de l'éther sec, on obtient le 

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 chlorhydrate du diéthylaminoéthylester C21H3103 NaHCl, qui cristallise dans l'acétate d'éthyle sous forme de longues aiguilles faiblement hygroscopiques fondant à   132,5 o   Rendement : 75% de la théorieo 
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 at mé i ue de l'ester diét lméth ammoniuméth i ue de 'acide (2o mbi clo 2 2 1 he t 1 2 m hén laceti ueo 
Pour transformer la base tertiaire en sulfate méthylique, 34,5 gr de la base libre sont dissous dans 250 cc d'éther sec et la solution obtenue est traitée à   l'aide   de 15,1 gr de sulfate de diméthyle.

   Après un certain temps,le sel quaternaire se sépare quasi quantitativement sous forme solide; ce sel est aisément soluble dans l'eau, le méthanol et l'acétone, peu soluble dans l'acétate d'éthyle et insoluble dans l'éther. Il cristallise dans un mélange d'acétate de méthyle et d'acétate d'éthyle sous forme de magmas dendritique compacts fondant à   114,5 .   En petite quantité, on obtient une modification de ce sels qui cristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle sous forme de plaquettes hexagonales fondant à 133 . Rendement   85-90%   de la théorie. 



     EXEMPLE   2.- 
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 Chorhvdratme de diméthy,aminoéthvlester d, l'acide (2 ox.v bicvclo(21) ±±zlo-2) oephé acéti ueo- 74 gr de l'acide C15Hl8O décrit dans l'exemple 1, dissous dans 240 cc de propanol-2, sont additionnes d'une solution de 6,9 gr de sodium dans 240 cc de propanol-2o A cette solution, on ajoute 4392 gr de chlorhydra- te de chlorure de diméthylaminoéthyle sous forme solide et on fait bouillir pendant 36 heures sous   refluxo   On poursuit le traitement de la manière décrite dans l'exemple 1. 
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  Le chlorhydrate de diméthylaminoéthylester cherché, C1920 NoHCl' cristallise dans un mélange de méthanol et d'éther sous forme de plaquettes carrées fondant à   143 o   Rendemant : 65-75% de la théorieo 
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 Sulfate mé h Ii ue du triméthv1a.m:moniuméthvlester de l'acide(2=oxv-bic:vcl 22 heutvlm2)-h vlacétiaueo 
Pour obtenir un sel quaternaire$ on dissout 13,9 gr de la base tertiaire libre dans 150 cc d'éther et on ajoute 7,5 gr de sulfate de dimé- 
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 thyleo Le méthosulfate, C.H3307NS, cristallise dans un mélange d'acétate de méthyle et d'acétate d'éthyle sous forme de longues baguettes fondant à 145 . 



  Rendement : 75-85% de la théorie. 



    EXEMPLE 3..-    
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 Chlorhydrate du.J...,Jdiéthvlaminopropvlester de l'acide (2 ov bicve o-(20 heptvl 2) ghénvlacétiquea   80,7 gr du sel sodique de l'acide C15H1803 décrit dans l'exemple 1 et 56 gr de chlorhydrate de chlorure de 1,3-diethylaminopropyle sont trans-   formés et traités, selon l'exemple le dans 480 cc de propanol-2. Le chlorhy- drate de l'ester 1,3-diéthylaminopropylique,   C22H3303NoHCl,   cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther sous forme de longs prismes fondant à 111-113 . 



  Rendement : 75% de la théorie. 
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  Méthosulfate du I43mdié,7.méthvlammoniumDropvlester de l'acide (2+oxg-bic>¯¯ c D->12 ol1-heDt 1-2)-phénvlacétiauee- En traitant la base libre, C22H3303N, avec du sulfate de diméthy- 
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 le dans de l'éther9 on obtient le méthos Ée, C24H3907NS, qui cristallise dans un mélange d'acétate de   méthyle   et d'acétate d'éthyle, sous forme de plaquettes carrées fondant à   103-105 .   Rendement :

     80-90%   de la   théorieo   

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   EXEMPLE 4.=    
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 Acide (2moav L1 5bicvcl ,21 h,ténv m2)mphênw¯iacétiau 
79,6 gr de phénylacétate de sodium sont transformés,, comme décrit dans l'exemple l, en composé organomagnésien correspondant et ce dernier est 
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 traité par 54 gr de 4 5bicyclo(22a1)hepténone2a C7H80, dans 450 cc deé-   theroLe   mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans   l'exem-     ple 1 et on obtient l'acide non saturée C15H1603, qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, sous forme de longs prismes fondant   à 148,5 . 



  Rendement 20-30% de la théorie.. 
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  E ter diét 1aminoéthYliaue de l'aciq.e (o 4 5mbi2.2n1)heutévl 2 nhén acêti ue 
122 gr de   l'acide   libre   C15H1603   sont introduits selon l'exemple 1 dans une solution de 11,5 gr de sodium et 400 ce de   propanol-2.   La solution obtenue est chauffée au reflux pendant 36 heures avec 86 gr de chlorhydrate 
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 de chlorure de diéthylaminoéthyle dans 400 ce de propanol o Le mélange réactionnel est traité de la manière décrite dans l'exemple 1. Le chlorhydrate de l'ester diéthylaminoéthylique, Cz1HZ903NHCla est un sel faiblement hygroscopiques qui cristallise dans 1',àeétate d'éthyle sous forme de prismes fondant à 103 .

   Rendement :   60-70%   de la théorieo Sulfate   méthylique   ou bromure de l'ester diéth lméth lammoniumét li ue de 
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 -'ac d 0 - A bi 0= 2 te 12 m hén aceti u Le méthiobromure de la base quaternaire? C2H3 203NBra fondant à 130,5 , est obtenu par action de 9,5 gr de bromure de methyle sur 38 gr de la base tertiaire en solution éthérée. Ce composé est aisément soluble dans l'eau et le méthanol,, peu soluble dans l'acétone et insoluble dans   l'éthero   Rendement : 90% de la théorieo 
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 Le méthosulfates, G23H3507NS, préparé de manière correspondante à partir de la base tertiaire à l'aide de sulfate de diraéthyle, cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther, sous forme de petites plaquettes fondant à   120-1210.   Rendement 85-95% de la théorieo

Claims (1)

1. EMI3.7 REVENDICATION.- Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide tropique de formule générale : EMI3.8 dans laquelle R1 désigne un groupe phényle, R2 un groupe bicycloalkanol saturé ou non sature et R3 un groupe aminoalcoyle substituée caractérisé en ce qu'on traite une bicycloalkanone saturée ou non saturée à l'aide de com- posés organométalliques d'un sel d'acide phénylacétique et on transforme les dérivés d'acide tropique ainsi obtenus;, par des procédés connusen aminoal- coylesters et, si on le désire, en ammoniumalcoylesters substitués correspon- dantso