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Cette invention est basée sur un procédé de préparation des alfa-dialkyl-amino-acét-anilides, de la formule générale
EMI1.1
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dans laquelle R1 et R2 représentent un radical d'hydro- carbure acylique avec 1 à 4 atomes de carbone et R et R4 de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure acylique avec 1 à 3 atomes de carbone. Les composés envisagés ici sont connus et possèdent des propriétés d'anésthesie locale avec une toxicité relativement faible par rapport à leur efficacité.
On a découvert qu'on peut préparer ces com- posés en faisant réagir premièrement une phénylamine substituée dans les positions 2 et 6 de la formule
EMI2.1
ou R3 et R4 représentent un radical d'hydrocarbure acylique avec 1 à 3 atomes de carbone ou de l'hydrogène, avec un halogénure de alkyle et magnésium sous formation de l'halo- génure de 2,6-dialkylaniline et magnésium, et après en faisant réagir le., composé trouvé dans la première réac- tion avec un ester de l'acide dialkylamino-acétique, de la formule générale
EMI2.2
ou R1 et R2 représentent un radical d'hydrocarbure avec 1 à 3 atomes de carbone et X un radical d'hydrocarbure à bas poids moléculaire qui se sépare pendant la réaction,
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sous formation d'un sel complexe qui ensuite vient hydro- lysé dans un milieu neutre où très faiblement acide avec formation de alfa-dialkyl-amino-acétanilide désiré.
La méthode qui est exécutée en trois phases est représentée par les equations suivantes:
EMI3.1
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EMI4.1
Dans les formules décrites R1, R2, R3, R4 et X ont les mêmes fonctions qu'on-a déjà indiqué avant, et Hal repré- sente un atome d'halogène.
De préférence on utilise comme halogénure d'alcyle et magnésium le correspondant bromùre et comme ester de l'acide dialcylamino-acétique, l'ester éthylique correspondant.
En préparant les acétanilides par réaction de 1'halogénure de magnesium et d'aniline (ou d'une aniline. substituée) avec l'ester d'un acide grasxx, on doit tou- jours exécuter la dernière réaction (l'hydrolyse du sel complexe obtenu) en milieu fortement acide. La préparation des dialcylamino-acétanilides avec cette méthode en par- tant de l'ester de l'acide dialcylaminoacétique n'était jusqu'à présent pas possible, parce qu'on ne pouvait pas séparer tous les produits de réaction.
Il était vraiment surprenant qu'on puisse préparer les dialcylamino-acét- anilides d'après cette méthode très rapidement et avec un
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bon rendement, en faisant l'hydrolyse dans un milieu neutre (par exemple eau) où de préférence dans un milieu très faiblement acide (par exemple le milieu donné par l'acidité hydrolytique d'un sel d'ammonium).
Le procédé de préparation suivant l'invention est décrit par les exemples suivants: Exemple 1: Diéthylamino-2,6-diméthyl-acét-anilide (Lidocaine)
On fait réagir 38,3 g Magnesium (en petits mor- ceaux, activés par du jode) avec une solution de 191 g. de bromure d'éthyle dans 1100 ccm. d'éther absolu. On ajoute la solution lentement, pour éviter une réaction trop vive.
Ensuite on chauffe le mélange pendant 20 minutes avec con- denseur à reflux. Après avoir refroidi à 00, on ajoute lente- ment avec précaution 153 g de vic.meta-xylidine: la réac- tion s'accomplit avec un vive dégagement de gas (éthane) et est terminée quand le dégagement cesse. On ajoute maintenant, toujours à 0 , et en sécouant, une solution de 160 g di- éthylamino-acétate d'éthyle dissous dans 400 ccm d'éther absolu. Pour terminer la réaction on chauffe le mélange pen- dant 30 minutes avec condenseur à reflux. Après avoir en- core refroidi à 0 , on traite le mélange de réaction avec 500 ccm d'eau glacée, contenante 2,5 g de chlorure d'ammonium, en sécouant. On sépare la solution d'éther, on la sèche sur sulfate de sodium, et, après avoir décanté, on chasse l'éther par distillation.
L'huile restante, mélange de vic.meta xylidine et de lidocaine, est distillée dans le vide. A 5 mm de pression la xylidine distille à 90 - 950 la lidocaine à 182-183 .
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Rendement: jusqu'à 90% de la théorie. Point de fusion F = 68,69 .
Exemple 2: Diméthylamino-acét-anilide.
Ce composé est préparé en faisant réagir dans la façon décrite dans l'exemple 1, 3e82 g magnesium, 19,1 g bromure d'éthyle, 11,7 g aniline (préparation du bromure de aniline et magnésium) avec 13,1 g de diméthyl- amino-acétate de éthyle et en hydrolysant le sel complexe ainsi obtenu.
Rendement : 83% - Point de fusion F 38 .
Exemple 3: Diméthylamino-2,6-acéto-xylidide.
Ce composé est préparé en faisant réagir dans la façon décrite dans l'exemple 1, vic.meta-xylidine, magnesium, et bromure d'éthyle avec le diméthylamino- acétate d'éthyle et en hydrolysant le sel complexe ainsi obtenu.
Rendement: 87%. Point de fusion F- 75,5 .