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La. présente invention se rapporte d'une manière géné-
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rais a des agents sédatifs et hYPJlottques et en particulier à l'isomère de point de fusion supérieur de la 2-éthyl-crotonyL<-1rtse sous forme de doses pharrra.ceu.tiql..'leS propres à soulager chez Innomme les phénomènes de tB:t1S ion nerveuse et d'an- ' xiét6; l'invention concerne également un procédé de prépara-
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tion de cet isomère et ses modes d'application.
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Corme on le saie, les sédatifs de 11. classe des barbitul'iqt..le:3 actue11er nt d'msage cour.'d-.'1.t possèdent certaines propriétés nuisibles qui les rendent dangereuse-s en ellesmês. En premier lieu., ces COJ:1posés ne présentent qa u.ie gamme étroite entre les d-:ses efficaces et les doses dangeretU38S. De plW3f' leur US;':'88 est très fréquemmo.'1t suivi d'une sensation de 1%it igue ou de dc:kix,wssïon, ou. encore de soinnolence c".pl'BS Çtue 1 t:Ju,r action sédative est terminée. Enfin, on considère actuel levant gae les s6<la.tifs du. groupe barbitL1rioue sont susceptibles (le c=<àei (luns uno certaine mo3ane un
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besoin permanent.
La présente invention se propose de fournir une compo-
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sition sédative qui n'est pas s.usceptible 'daccoutuancé, qui produit un effet sédatif efficace dans une laxge gamme
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de doses avant d'atteL-4xe la dose toxique et qui sensible- mant exempte des effets secondaires indésirables qui carac- térisent de nombreux sédatifs antérieurs. Elle se propose également de fournir un procédé de production d'un effet sédatif chez l'homme par l'administration par voie interne des compositions selon l'invention.
Un sédatif selon 7:.' invention comprend à titre d'in-
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grédient essentiel l' isoLlè1.'e de point de fusion supérieur de la 2-éthyl-crotonyl-urée,ce composé étant 'de préférence combiné avec des charges, véhicules, diluants et (ou.) exci-
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pients pharmacologiques propres à rendre la composi.tiordminis trahie à lthomne.
On peut préparer la 2-éthyl-crota.nyl-urée pu un procédé perfectionné selon les équations suivantes :
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.Comme on le voit, on a. écrit ces composés corme des Isomères
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cis-trans., Le produit au quel s e rapporte l'invention s'obtient avec l'oxyde d'argot et fond à 192-19300, alors q# le produit obtenu à l'aide de pyridine fond à 157-158 a .
L'isomère de point de fusion supérieur se prépare dans les meilleures c codifions de la manière suivante.
On agite et on chauffe au. reflux 54. g de carbromal (2-broao-2-éthyl-butyryl-urée) dans 600 ce d'isopropanol pen- dant trois heures avec 27,8 g d'onde d'argent anhydre. On
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filtre le mélange réactionnel et on épuise le résidu argentique au moyen de 100 cc d'isopropanol bouillant. Les solides filtrés et séchés obtenus pèsent 22,5 g' et fondent à 189- 190 5 C. La concentration du filtrat donne un supplément'de 3,3 g de produit fondant à 160- 170 C.
On obtient séparément ces deux récoltes sous forme d'aiguilles blanches par cris- tallisation au sein d'alcool; elles manifestent une légère solubilité dans l'eau.. La première récolte donne 21,7 g de 2-éthyl-cro tonyl-urée de point de fusion de 191- 193 C. et la seconde récolte donne 0,9 g de produit de point de fusion de 191- 193 C. soit un rendement total de 42,4 g ou 63 % du rendement théorique.
Conforméent à l' invention, la 2-éthyl-crotonyl-urée constituant l'ingrédient actif (et ce terme désigne ici l'isomère de point de fusion supérieur) peut être associée à un véhicule, diluant; ou autre additif pharmaceutique, qui peut être solide ou, pour l'administration orale sous forme liquide, un liquide de suspension tel que de la glycérine.
Ainsi, les compositions peuvent prendre la fores de compri- ses, de poudres, de capsules, de suspensions ou d'autres formes de doses particulièrement propres à l'ingestion par voie orale. Plus spécialement, les présentes compositions sous leur forme solide préférée peuvent être préparées en mélangeant la 2-éthyl-crotonyl-urée avec des diluants solides et (ou) des adjuvants pour fabrication de comprimés comme de la cellulose en poudre, de l'amidon de mais, du lactose, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, des gommes ou en fait toute matière utilisée en pharmacie pour la mise sous forme de comprimés qui ne soit pas incompatible avec la 2-éthyl-crot onyl-urée.
Une caractéristique importante de la 2-éthyl-crotonylurée est sa faible toxicité, comparée à celle des autres sédatifs comme les barbituriques. Cette qualité a été bien démon-
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trée par une abondante série a! e2G"'....z effectues sur le rat, lesquels essais ont montré que la. 2-étby-crotonyu.rée possède une valeur Di50 (ou dcse :provoq#nt une mortalité de 50; des sujets de l'espèce envisagée) de 2500 mg contre 160 pour
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le phénobarbital, 55 pour le pentobarbital et 50 pour le s e c obarbital .
Une caractéristique nouvelle remarquable et tout à
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fait inattendue de la 2-éthyl-crotonylurée est la. gaisne tnés large de doses par voie orale assurant l'action sédative dans des conditions abs..olues de sécurité. On a ainsi constaté que la 2-éthyl-crotonyl-urée assure l'action sédative chez le rat dans la gamme complète de 1 à 60 ,; de la va.le or DL50;
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au-delà de 60 % de cette dose, l'état sub-hypnoTcique devient de plus en plus manifeste mais on n'atteint la dcse hypnotique vraie qu'à environ 95 ;ô de la DL50 .A. titre de comparai- son, les barbiturates mentionnés ci-dessus ont une gamme de dcses d'administration par voie buccale très étroite, allant pour produire la sédation chez le rat de 3 à 10 % environ de
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la dose DL 50 jusqu'à une valeur immédiatement inférieure à 20 % de cette DL50. Dans le cas du phénobarbital, l'état hypnotique vrai est atteint à des doses d'environ 45 % de la DL50' alors que dans le cas du pentobarbital et du. sécobarbi-
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tal, l'hypnose vraie est atteinte à environ 30 de la Dh50.
On a constaté des effets similaires dans des essais comparatifs de ces sédatifs sur les chiens. On voit donc que la
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2-4thyl-crotonyl-arée est un certain nombre de fois moins toxique que nombre des barbituriques utilisés et produit la sédation à de plus petites fractions de la dose toxique et offre une gamme de doses beaucoup plus large que celle offerte par les barbituriques avant de rencontrer des effets plus prononcés .
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Les propriétés sédatives rerrarq#.bles de la. 2-éthylcratonyl-urée décrites ci-dessus se sojt montrées applicables
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à lohomme pour réduire la tension nerveuse et l'anxiété.
Est particulièrement important le fait que les effets secondaires indésirables, tels que la sommloence ou la dépression, générlament produits par l'usage des anciens sédatifs, sont sensiblement évités par celui, dé la. 2-éthyl-crotonyl-urée.
Comme on l'a dit, les compositions sédatives selon l'invention peuvent être de diverses formes et comporter divers véhicules,adjuvants, diluants et cierges . Le pourcentage d'ingrédient actif présent dans les compositions peut varier, bien qu'il s oit bon que la proportion d'ingré- dient actif soit telle que les compositions fournissent une dose appropriée poux l'home.
Bien que la 2-éthyl-crotonyl-urée soit insoluble dans l'eau, elle est facilement ab@arbée par le corps après admi- nistration par voie orale. On a déterminé que l'on peut obtenir l'hypnose à l'aide de doses atteignant 972 mg de 2-éthyl- crotonylurée, les quantités moindres produisant des degrés variés de sédation selon le patient. La dose clinique efficace pour les adultes en vue de la production de l'effet séda. tif est de 65 à 390 mg, une dose de 130 à 260 mg étant efficace dans la plupart des cas, une à quatre fois par jour ou. selon les besoins. La dose pour les enfants est proportionnellement plus petite, selon l'âge et le poids de l'enfant.
Une force préférée d'administration consiste en des comprirués contenant 65 à 390 mg du médicament, Pour préparer ces comprimée, on mélange de préférence le médicament avec un ou plusieurs des susdits véhicules, adjuvants, charges, etc., puis on enrobe les comprimés à l'aide de sucre ou une autre matière d'enrobage comme on le fait couramment dans ce type de fabrication. Conviennent également bien. entendu des compri- més plus gros présentant des entailles qui permettent de les fragementer pour obtenir les doses voulues ou des comprimés plus petits dont on peut prendre plusieurs pour obtenir la
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dose voulue.
Les exemples suivants illustrent les'procédés utilisables dans la préparation de deux :formes de compositions sédatives selon l'invention.
Exemple I -
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2-éthyl-crotonyl-'1.r&:; 300 parties
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<tb> cellulose <SEP> en <SEP> poudre <SEP> 25 <SEP> "
<tb> phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 66 <SEP> "
<tb>
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méthyl-cellui-ose 10 " dissou-
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<tb> tes <SEP> dans
<tb> 150 <SEP> p.d'eau
<tb> amidon <SEP> de <SEP> sa <SEP> Sa <SEP> - <SEP> 50 <SEP> parties
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1 <SEP> "
<tb>
On mélange soigneusement la 2-éthyl-crotonyl-urée, la cellulose en poudre et le phosphate dicalcique à l'état sec puis on mélange intimement la solution de méthyl-cellulose avec le mélange. On tamise le mélange humide sur un tamis à mailles de 2 mm puzs on sècbe dans une étuve à air chaud.
On tamise alors le mélange sec sur un tamis à nailles de 1,4 mm, on mélange avec l'amidon de nais et le stéarate de magnésium et on presse le méLange final sous forme de comprimés, entaillés ou non, de la dimension désirée. Un comprimé de cette composition pesant 450 mg contient 300 mg de 2-éthylcrot onyl-urée.
Exemple II -
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2-éthyl-crotonyl-urée 24 g glycérine 48 g oarbosymëthyl-cellulose 11 g
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<tb> silicate <SEP> d'aluminium <SEP> et <SEP> de <SEP> magnésium. <SEP> 13 <SEP> g
<tb> sucre <SEP> 340g
<tb>
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acide dthyl-p-hyiroxybenzoiqu (agent de 0,5 g acide butyl-parahydroybenzo3t,û:,- préservation) 0,2 g
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<tb> eau <SEP> 2000 <SEP> m1
<tb>
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On nnàaxe ensemble la 2-éthàrl-crotonyl-urée et la
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glycérine de DRl1ière à fermer une pâte. On dissout 1a carb0xJl.1J.éth,;rl-cel1u.loS6 et le silicate de magnésium et d'aluminium dans une partie de l'eau, et on dissout .le sacre dans le reste de l'eau.
On mélange les deux sirops ainsi forums avec
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la pâte de 2¯éthyl-crotenya¯.T.réep on ajoute les agents de préservation et on aE,-itp- le nslange pendant une demi-heure, puis on l'homogénéisé. La s L5p ision ainsi produite contient 60 mg de 2-éth3-1-cro Enàrl-urée pour 5 nl, soit une cuiller à thé.
- R3VEl\1J)ICAî,IP?1]2. - 1. Un produit manufacturé comprenant sous forme de dose adm:i.nist1:able une certaine quantité, d'enrisn 65W 390 mg de l 'l.;:;omÈ.#e de p o i A¯ de f vs ien supérieur de la 2-éthylcrG.tonyl-'J.rée et un véhicule pharmaceutique.
2. Un produit manufacturé compreant une quantité d'environ 65 à 390 mg de l'isomère de point de fusion supé-
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rieur de la 2-ethyl-crotonyl-urëe dans une capsule pharmaceu- tique.
3. Une composition de matière comprenant environ 65 à 390 mg de 1'isomère de point de fusion supérieur de la
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.étYy.mcrctox.r.-u7-ée et une quantité efficace d'un ageo-t liant pharmaceutique non.-toxig,ue3 eouçrîrés sous forme de dose admininstrable .
4. Un agent médicinal destiné à soulager la tension
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Y:).ei""le:¯1.:e et l'anxiëtéj, comprenant environ 65 à 390 mg de l'isom:r"":, d.c point de fusion supérieur de la 2-étbyl-crotonyl-urde sous L'orme de dose administrable.
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5. Une càpxLAe contenant une isatieie propre à soula- ger la tensien nerveuse et l'anxiété, contenant un diluant
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solide et e#/1:r'on 65 à 390 m.g de l'isomère de point de fusion supérieur de la 2-étbyl-orotonyl-urée.
. Un!? cor...:.pa5ition sédative sous forme acin.i:3i;rable,
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comprenant au. moins 65 mg de l'isomère de point de fusion .
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supérieur de la 2-étbyl-crotoDyl-urée par dcee et un véhicule pharna-ceutique solide.
7. Un procédé de àédation de l'home comprela-nt l'administration par voie interne sous forme d'une dose d'en-
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viron 65 à 390 mg de l'isomère de point de fusion s.upérieur de la 2-é thyl-cr oto r,yl-urée .
8. Un procédé de production de l'isomère de point de fusion supérieur de la 2-éthyl-crotonyl-urée comprenant
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la déshydrohalogénation de la 2-bromo-2-éthyl-bu.tyryl-urée en prés en ce d'oxyde' d'argent et l'extraction de la 2-éthylcrotonyl-urée du mélange réactionnel.