BE560663A

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Info

Publication number: BE560663A
Authority: BE

Description


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  La présente invention a pour objet un procédé de préparation 
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 de nouveaux 1,4¯prégnadiènes et dé'leur intermédiaires Lé.s:.plroduits finaux de la présente invention'sont des 16-alphar 21-dialcanoyloxy inférieur-9-bêta,11 beta-époxy-17 alpha-hydroxY-3,28-dioxo- 1,4-prégnadiénes, répondant à la formule: 
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 dans laquelle R est un groupe   alcanoyle   inférieur. 



   Pour préparer ces composés de formule I, on fait réagir en milieu 
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 anhydre un 16 alpha1-d2alcanoylo inférieur-9 alpha-bromo-11 bêta, 17 alpha-dihydroxy-3,20-dioxo-1,4-Prégnadiène répondant à la formule : 
 EMI1.4 
 sur un acétate alcalin ou un alcoxyde alcalin. Pour préparer les composés 
 EMI1.5 
 de formule II, on fait réagir un 16 alpha) 21-dialcanoyloxy inférieur -17 alpha-hydroxy-3,20-dioxo-l,4,9(11)-prégnatriène, répondant 'à la formule : 
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 sur une N-bromo-amide d'acide.

   Pour préparer les   -composes   de formule   III,   on fait réagir un 16 alpha,21-dialcanoyloxy inférieur -11   bêta,17   alpha- 
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 dihydroxy--320-dioo-lq.-prégnadiène répondant a, la formule : 
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 sur un. agent déshydratant qui peut être le chlorure de thionyle ou   l'oxy-   chlorure de phosphore. 



   Ces matières premières de formule IV sont décrites dans la deman- de de brevet belge n  440.597 et le brevet belge n  552. 214. 



   Les composés de formule I peuvent servir à préparer d'autres sté-   roïdes, particulièrement des ¯1,4 prégandiénce substitués. 



  Dans la préparation des ¯ 1,4 -prégnadiènes par le procédé de   la présente invention, en partant de composés de formule IV, on soumet un 
 EMI2.3 
 16 àlpha1-dialcanoyloxy inférieur -11-bêta,17 alpha-dihydroxy-3,20-dioxo-   1,4-prégnadiène   à l'action d'un agent déshydratant tel que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore, à une température comprise entre -- -15 et +20 C.

   Puis, on traite le prégnatriène obtenu par une N-bromo-amide d'acide, qui peut former,   in situ,   les constituants de l'acide hypobromeux, 
 EMI2.4 
 par exemple la N-bromo acétamide, la N-bromo-succinimide, la N-bromo-phta- limide, etc.. à une température de 0 à 50 C, pour obtenir un 16 alpha;21-' dialcanoyloxy inférieur9-,lpha-bromo-11 bêta, 17 alpha-dihydroxy-320-dïo-- xo-1,4-prégnadiène..On peut traiter ces derniers composés, en milieu anhy- dre par un réactif alcalin tel que l'acétate de potassium, l'acétate de sodium, etc... en présence d'un solvant anhydre, aux températures de reflux du solvant pendant une à quatre heures, afin d'éliminer de l'acide   bromhydri-   que et d'obtenir un 16 alpha-21-dialcanoyloxy inférieur-9 bêta-11 bêta- 
 EMI2.5 
 époxY'-,17 alpha-hyclro3c-3,20-dioxo-1,4-1?régnediène. 



   La préparation des composés en question est décrite plus en détail dans les exemples précis qui suivent. 



   EXEMPLE 1.- 
 EMI2.6 
 16 alpha,21-diacétoxy-17 alpha-hydroxy-3,20-dioxo-1,49(11)-prégnatriène. 



   On refroidit à -5 C une solution de 16 alpha, 21-diacétoxy-11 bêta, 17   alpha-dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-prégnadiène   (200 mg ) dans 10 cm3 de py- RIDINE, on y ajoute 1 cm3 de chlorure de thionyle et on laisse reposer une huit à -5 C. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait par le chloroforme (200 cm3). On lave l'extrait avec une solution saline saturée, on sèche et on évapore.'On dissout la masse vitreuse obtenue dans du benzène et on chromatographie sur gel de silice (30 g). le produit obte- nu est élué par du chloroforme et donne 75 mg, ayant un point de fusion de   195-198 C   lorsqu'on le cristallise par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (90-100 C). La recristallisation par le même couple de solvants élève le point de fusion à 200-201 C. 

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  [Ó] 25 6  (Ó   D+0,07 ,   c=1,122, méthanol), spectre ultraviolet : 
 EMI3.1 
 méthanol méthanol 238 800) . Analyse , ... 00...(442,49) 7 max, 238 /eu (l 15 800). Analyse calculée pour C H 0 . 42e4g): C 67,85; H 6,83 . Analyse effective : C   67,54;   H 7,09. 



   EXEMPLE 2. - 
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 16 alpha21-diacétoxy-17--alpha-hydroxr-9 bêta-époxy-3,20-dioxo-1,4-prégnadi- ène. 



  On prend une solution de 16 alpha,21-diacétoxy-17 alpha-hydroxy- 3,20-clioro-1,4,9. ( 1 't )-prégnatriène (200 mg) dans 10 cm3 de dioxane et 2cmf'3 d'eau, et on la traite par 80 mg de lT-bromo.-acétamide et 0,42 cm3 d'acide perchlorique à 10%. Après un repos de 20 minutes à 20 c, on ajoute un excès de sulfite de sodium et de   l' eau.   On filtre le 16 alpha, 21-DIACéTOXY-9 alpha- bromo-11 bêta,17   alpha-dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-prégnadiène   obtenu, et on le lave à l'eau. On en obtient 60 mg ayant un point de fusion de 147  (dé-   composition).   



   On   soumets,   reflux pendant 18 heures une solution de 620 mg de 
 EMI3.3 
 16 alpha, 21-tiacétoxy-9 alpha-brama-Il bétail 7 alpha-dihydro:-3,20-dioxo- 1,4-prégnadiène et 200 mg d'acétate de potassium dans 150 cn3 d'alcool absolu. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité, et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle chaud (500 cm3). On lave l'extrait avec une solution saline, on le.sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore. On acétyle le résidu semi-solide avec 5 cm3 de pyridine et 2   cm3 .   d'anhydride acétique, pendant une nuit, après quoi on évapore le mélange jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans ls benzéne (100 cm3), et on chromatographie sur gel de silice (30 g). le produit désiré est élué du chlo- roforme et donne 303 mg de produit vitreux dur.

   La cristallisation par un mélange d'acétone et d'éther depétrole donne 223 mg ayant un point de fusion de 211-215 C   (42%).   La recristallisation par le même couple de sol- vants élève le point de fusion à   239,5-241 C.   [Ó] 25 0  (méthanol). 



   D 
REVENDICATIONS 
1.- Procédé de préparation de 16 alpha,21-dialcanoyloxy inférieur- 
 EMI3.4 
 9 bêta, 11 bêta-époxy-17 al,phahydroxy-3,2Q-dioxo-l,q.-prégnadiène, dans lequel on fait réagir en milieu anhydre, un 16 alpha, 21-dialcanoyloxy in- férieur-9 alpha, bromo-11 bêta, 17   alpha-dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-prégnadiè-   ne dans des conditions anhydre sur un acétate de métal alcalin ou un alcoxy- de de métal alcalin. 



   2 - Procédé de préparation d'un 16   alpha,21-dialcanoyloxy   infé- 
 EMI3.5 
 rieur-9 alpha, bromo-11 bêta-17 alpha-dihydroxy-3,20-dioxo-l,4-prégnadièney dans lequel on fait réagir un 16 alpha, 21,dialcanoyloxy ïxifériu -17 alpha- hydroxy-3,20-dioxo-l,4,9()prégnatriène sur une N-bromo-amide d' acide .

Claims

3. - Procédé suivant la revendication 2, dans lequel la N-bromo- amide d'acide est la N-bromo-acétamide, la N-bromo-succinimide ou la N-bromo- phtalimide.

4.- Procédé suivant la revendication 2, dans lequel la réaction est éxécutée à une température de 0 à 50 C. <Desc/Clms Page number 4>

5.- Procédé de préparation d'un 16 alpha-,21-dialcanoyloxy- infé- EMI4.1 rieur-17 alpha-hydroxy-320-dioxo-l°9(l1prégnatriènesdans¯lequél on fait réagir un 16 alpha,21-dialoanoyloxy inférieur-11 bêta,17 alpha-dihydroxy- EMI4.2 3,20-dioxo-1.4-prégnadiène, sur un agent déshydratant qui peut être le chlo- rure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore.

6. - Procédé suivant la revendication 5, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise entre-15 et +20 C.

7. - Procédé de préparation de stéroïdes de la série du prégnéne en substance , tels que décrits plus haut.

8. - Stéroïdes de la série du prégnane,,lorsqu'ils sont préparés par les procédés suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.

9.- A titre de nouveaux composésles 16 alpha,21-dialoanoyloxy EMI4.3 inférieur-17 alpha-hydroxy-9 bêta, 11 bêt époxy-1,4-Prégnadiène-3,20- diones.

10. - A titre de nouveaux composés,les 16 alpha,21-dialcanoyloxy EMI4.4 inférieur-9 alpha-bromo-11 bêta,17 alpha-dihydroxy-1°-prégnadiène-320= diones.

Il.- A titre de nouveaux composés, les 16 alpha,21-dialcanoyloxy EMI4.5 inférieur-17 alpha-hydxoxy-1,°,9(11)-prégnatriêne-32a-diones.