BE563720A - - Google Patents

Description

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  La pr.:S01lte invention a pour objet u.n nouveau, procède de ')':<pé1r.1tion des ?l-halog,'no-11-liydro>ijrpr'gnadiénes- 
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 1,4. 
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  Dans une publication récente (J. Am.Cl1em. 180c. , 70, 5o3 (i'rl5L  ), on décrit les dérivés 16-alpha-hydroxylSs des 9-alpha-halogéuostéroldes, et on conclut que l!l1ydroxylatLoil 
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 en la-alpha fait disparaître la propriété que possèdent les 
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 3-alphe-fluorostcroldes de retenir le sodiurt, sans d 'truire 
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 leur activité glucocorticoïde. On a trouvé que ces composes sont très actifs cliniquement, sans avoir l'effet secondaire indésirable de causer des oedèmes, qui caractérise de nombreux stéroides antérieurs. Il est donc désirable de trouver un 
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 procédé chimique pour préparer ces composés. 



  3uivant l'inveiltioti, on .fournit Lui proc'd.é pour la pr'paratiou d'un 16 - a l pha , 21-bi ,s - ( alc anoyloxy iaférieur)-9a.l.pha-hal.o;y -'no-llbnta, l'7alplia-diuy doay-3, 'U-ciioxopr ùnadiètm- 1,4 rpoudaut à la formule gh16ral 1 : 
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 (il f::t2tlt un atome d'hydrogène ou u,1 groupe alcanoyle infériez?' et X étant ua halogènE'), proc(d( qui cJnsiste à faire réagir un .alnha.,1-b.is-(alcanoyl.ojcy itn:ri=ur)-bê2,a,11âta- -;oly-l'r-alnha-liydroy-3, U-diojco-prË nad:itie-1, . répondant à la formule gC;'ll 'ri.112 Il : 

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 sur uli acide hslogénhydrique rfpolld!.mt 1. 13 formule HX.

   La nrsparatioll des coutposés répondent à la formule 4Z2.793 II n  442.793 est décrite dans la   'demande   de brevet belge/du 9 septembre 1957 de la demanderesse pour : "Procédé de préparation de 
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 1,4¯prégnadiènes". 



  Dans la conduite du procédé de la présente invention, la réaction entre le 16a1pha,zl-bis-(alcaîzoyloy inféri e ur ) -9b êt a , llbêt a- é poxy- 17 alpha-liyd roxy-3 , 20-di oxo -prégna- diène-1,4 et l'acide   halogénhydrique   se fait généralement dans un solvant organique tel que 1.e chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène; le xylène, etc... La réac   tioti   se fait à une température comprise entre -10 et 50 C. 



  La réaction est achevée en 1/2 à 24 heures environ.   Apres   l'achèvement de la réaction, on peut purifier le produit dési ré. par exemple en le recristallisant par un solvant organique ou   mélange   de solvants organiques tels que le mélange d'acétate d'étjhyle et d'éther de pétrole. On peut aussi puri- 
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 fier les produits finaux par séparation chrontatographique,   connue   le montrent les exemples   ci-après.   



   Le procéda de la présente invention est illustra en détail dans les exemples suivants, qui décrivent la   prépara-   
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 tion de types de 9alpha-halogrno-llbêta-hydroxypr;;gnaclÜnes-l, 4. 

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  TI;XK,IPLE l. - 16alpha,21-diaaétoxy-9alpha-chloro-llbêta.,17alpha-dihydroJcy-   3,20-dioxo-prégnadiène-l,4.-  
On refroidit à -5  une solution de 200 mg de 16al-   @ pha,21-diacétoxy-llbêta,17alpha-dihydroxy-3,20-dioxo-prégna-     diène-1,4   dans 10 cm3 de pyridine, on ajoute 1 cm3 de chlorure de   thionyle,   et on laisse reposer 5 heures à -5 C.   On   verse le mélange dans de l'eau glacée   et ou   extrait par le chloroforme (200 cm3). 0 Ou lave l'extrait avec une solution saline saturée, on sèche et on évapore. On dissout le corps vitreux obtenu dans du benzène et on le chromatographie sur gel de silice (30 g).

   On élue le produit désiré par le chlor forme, et en le cristallisant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole   (90-100 C),   on obtient 75 mg, 
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 point de fusion 1%5-198jc. La recristallisation par le même couple de solvants élève le point de fusion à 200-201'C /- ...,25 +6  (rrtéthanol); spectre ultra-violet métkiàzio7. 



  - cCf D +6  (méthanol); spectre nta:c. 



  23G m la ( 1 15.b00). 



  Analyse : calculée pour C., H30 07 (.lr2,t9) . 



  C   67,85;   H 6,83; effective : C   67,54;   H 7,09. 



   On prend une solution de 200 mg de   16alplia.,21-   
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 diacétoxy-17alpha-hydroxy-3,20-dioxo-prégnatriène-1,4,9(11) dans 10 cm3 de dioxane et 2 cm3 d'eau, et on traite par GO 
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 ntg de N-bromacétamide et 0,42 ci-ii3 d'acide perchlorique à la)1. Après 20 minutes de repos à 20 C, on ajoute un excès de sulfite de sodium et   d'eau.   On filtre le produit obtenu, qui 
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 est le lÓalpha,21-diacétoxy-9alpha-brolilo-llbêta,17 alphadihydroxy-3,20-dioxo-prégnadiène-l,4, et on le lave à l'eau. 



  On obtient 60 mg, point de fusion 147  (décomposition). 



   On soumet au reflux pendant l8 heures une solution 
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 de 620 UI...3 de lôalpha,21-diacétoxy-9alpha-brouro-llbêta,l7 alpha-dihydroxy-3, 20-dioxo-prégnadiène-1, et 200 ntg d'acéta-      

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 te de potassium dans 150 on3 d'alcool absolu. On éva)1o;'-' le mélange réactiomiel jusqu'à siccité, et on extrait le résidu par l'acétate d ! thyle chaud ( 300 cm3 ) . Uzz lave l'exbiait avec une solution saline, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et onévapore On opère   l'acétylation   du résidu se- 
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 mi-solide avec ci3 de pyridine et 2 cm3 d'anhydride acXti- que pendant une nuit, après quoi on évapore le mélange jusqu'à siccité.   On   dissout le résidu dans du benzène   (100   cm3), et on chromatographie sur gel de silice (30 g ) .

   On élue le produit désiré par le chloroforme, et on obtient 303 mg de matière vitreuse dure. La cristallisation par l'acétone et 
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 l'éther de pétrole donne 223 ng, poinb de fusion 211-215 C (42,..). La recristallisation par le même couple de solvants élève le point de fusion à 23:,5-2z-1 C dDS 0  (métha- nol). 
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 On prend une solution de 200 mg de 16a,lpha,21- llbêta 
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 diacétoxy-9bt epox,y-17alpha-hydroxy-3,20-dioxo-prégna-   diène-1,4   dans 20 cm3 de chloroforme, et on traite pendant 4 1/2 heures par 10 cm3 de chloroforme saturé d'acide chlorhydrique à 0 . On évapore alors le chloroforme à 0 , et on cristallise le solide   obtenu   par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, (90-100 ) pour obtenir 98 mg, point de fusion 229-231  (décomposition).

   La recristallisation par 
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 l'acétate d'étnyle et l'éther de p'trole (9Ç)-lOOO) élève le point de fusion à   234-235 C   (décomposition). [d] 25 +82  
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 -,t -,..-).L. méthanol ..... 



  (mehtnaol); spectre ultra-violet : /, ma..'C. 29 mlu ( 14   500).   



    @     Analyse :   calculée pour C23H31O8C1   (404,96):   
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 c 60,66; fi 6,31; Cl 7,1. Effective : C 60,77; Il 6,o'O; Cl 3,76. 

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  IP.'T'UTÏ/Q I.Ó.,J!..1....J 2. l5alpha, :l-dia' toxy-alpha-bromo-llbéta, l7alpkza-dihydro>y. 



  3,20-dio>co-prégnadiène-1,4.On prend une solution de 400 mg de 16alpha,21diacétoxy-9bêta,llbeta-époxy-l7alpha-hydroxy-3,20-dioxo-prégtzadinze-1,I+ dans 40 civil3 de cliloroformey et on *traite pendant 5 heures par   20 cm3   de chloroforme saturé d'acide   bromhydri-   que, à 0 C environ.

   On évapore alors le chloroforme à 0 C, et on cristallise le solide obtenu par un mélange d'acétate d'éthyle et d'étherde pétrole (90-100 C). on obtient une 
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 bromhydriiie qui a un point de fusion de 147  (décomposition)* i,.:i, 3. lbalpha; 21-diacétoxy-9alpha-fZuoro-llbêta, ï7alplza-dihydroxy- 3,20-dioxo-pl -' 3zadièue-1,..On refroidit à 5'C une solution de 70 mg de 16alnha-?1-diacétoxy-9bêta-é;ooxy-l7aZpha-hydroxy-3,2U-dioxooii traite par 5 dans d'acide de chloroforme exempt d'alcool, et on traite par 5 cm3 d'acide fluorhydrique anhydre. On agite le mélange pendant 20 heures 5 C, puis on le verse dans de l'eau glacée, on neutralise par le bicarbonate de sodium et on extrait par le chloroforme.

   Un évapore jusqu'à siccité l'extrait lavé et séché, et on dissout le résidu dans   20   cm3 de cyridine, on traite par 4 cm3 d'anhydride acétique et on laisse reposer une nuit à la température   ambiante..On   ajoute du   méthanol   et du benzène et on évanore la solution jusqu'à siccité. On dissout le résidu dans 7,5 ci;13 de la phase stationnaire   donnée   par le système acétate   d'éthyle :   éther 
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 de pétrole 1';.u-lou c) ; méthanol : eau; 4:3:3:2, et on 11l'lange avec 1 z; de kieselguhr.

   On tasse ce mélange par dessus UUP colonne (.:)x4:..-cm) formée de 1..¯U g de kieselguhr humide, avec CO cm3 de la phase stationnaire du système ci-dessus.   On   élue alorsla colonne avec la phase mobile, on réunit les 

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 fractions coutpnant le produit désiré, et on les f va:or jus' qu'à siccité. Un. cristallise le résidu par un u1±len.,e d'ac.<:t.... np et d'éther de p'trole, pour obtenir 16,:':-"m.:; point de fusion lU-.1U C, avec ramollissement et effervescence préalables. La 1-ecristall.isation ne change pas le point de fu- sion. Le spectre   infra-rouge   est identique à celui   d'un     écheh-   till.on authentique. 



   EXEMPLe   4. -     9alpha-cliloro-llbéta,IC,alpha,17alpila,21-tétra-liydroxy-3,20dioxo-prégnadiène-1,4.-   
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 On prend une solution de 150 mg de l6alpha,21-diacétoxy-9alpha-chloro-llbéta,17alpha-dihydroxy-3,20-dioxopréglladiène-I,4 dans 20 cm3 de méthanol, et on la traite pendant 10 minutes par 35 mg de méthoxyde de sodium à la température   ambiante, sous   atmosphère d'azote.   On   ajoute alors de   lTacide   acétique glacial et on évapore le mélange   jusqu'à,   siccité sous pression réduite. On délaie le solide résiduel avec de l'eau, on filtre et on sèche. On obtient 56 mg, point de fusion 222 C (décomposition).

   La recristallisation par le méthanol et l'acétate   d'fthyle   élève le point de fusion à 
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 224 C (décomposition). L- c( J -r-lUl  (méthanol); spectre ultra-violet ' ethanol 23 m ( 15.LOO). max. 



  Analyse : calculée pour C21ri7t7oC1 (410,69) : C 61,36; H 6,63; Cl E,b3. Effective : C àl,40; H 6,73; Cl 8,36. 



  :.n\fuDiUl'-'l'IOrJ3. - 1.- Procédé de préparation de 16alpha,;1-bis-(alcatioyloxy inférieur)-jalpha-haloéuo-llbta,l7alpha-dihydroxy 3,20-dioxo-prfgnadi-lnes-1,4 de formule générale 1 (dans la- quelle R désigne de l'hydrogène ou   un   groupe   alcanoyle   inférieur   et ±   désigne un halogène), caractérisé en ce qu'on fait 

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 réagir un loalpha,21-bis-(alcanoyloxy nitfc'rieur)-ial.pna-11ydroxy- alpha,llbeta-oxydo-3,2.0-dioxo-?r'"gnadiène-l,4 sur un acide lialogétt,ltydrique de formule HX. 



   2.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel la réaction est exécutée en présence   d'un     solvant   organique. 



   3.- Procédé suivant   l'une   ou l'autre des   revetidica-   tions 1 et 2, dans lequel la réaction est exécutée à une température comprise entre -10 et 50 C. 



   4.- Procédé de préparation de composés de formule   gén'rale   I, en substance, tel que décrit plus ha.ut. 



   5.- Composés de formule générale I, lorsqu'ils sont obtenus par le procédé suivant   l'une   ou l'autre des revendications 1 à   4.