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Publication number: BE558480A
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Description


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   La présente invention a pour objet la préparation de 1-déhydro-testostérones   renfermant   en position 17a un reste   alcoylique   ou alcénylique comportant de 2 à 4 atomes ,de carbone et de leurs esters, par exemple de la 1-déhydro- 17a-propyl-, -17a-butyl-, -17a-allyl- ou   métallyl-,     -17a-   vinyl-, -17a-isopropényl-testostérone et de ses esters, tout particulièrement toutefois de la 1-déhydro-17a-éthyltestostérone et de ses   esters. A   cause de leur action 

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 anabolique, ces composés possèdent un Intérêt thérapeutique et peuvent être utilisés comme médicaments dans les maladies correspondantes. L'effet anabolique n'en est pas, ce qui est surprenant, associé à des effets sexuels marqués.

   Ces propriétés rendent ces composés particulièrement intéressants pour le traitement des affections exigeant une édification protéinique accrue et dans lesquelles l'effet sexuel est Indésirable.,comme le manque de poids, des états post-opératoires ou post-infectieux, l'asthénie après la grossesse et dans la gériatrie. 



   Les composés indiqués ci-dessus sont obtenus en introduisant une double liaison en position 1,2 et/ou 4,5 
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 de composés 3-oxo-179-hydroxy-androstaniques ou de composés 3-oxo-17P-hydroxy-testaniques saturés dans l'une au moins de ces positions et présentant en position 17a un reste alcoylique ou alcénylique comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ou dans la position 1,2 et/ou 4,5 de leurs esters, puis, si on le désire, en estérifiant les produits obtenus qui comportent un hydroxyle libre.

   On peut toutefois les 
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 obtenir a partir de 19-3,1-dioRO-androstad3ne lorsque, tout en protégeant préalablement le groupe   3-oxo,   on fait réagir ce composé sur'un composé organique métallifère ren- 
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 fermant un reste alcoylique ou alcényllque comportant de 2 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement en leurs esters les produits obtenus. 

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 Pour introduire une double liaison en positlon-1,2 et/ou en position 4,5 dans les composés de départ indiqués ci-dessus, il est approprié   d'utiliser   diverses   méthodes;

   .   
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 comme par exemple la deshydrogénatîori mîcroblologîque effectuée à l'aide d'enzymes de champignons appropxtiés, la deshydrognatlon à l'aide de composés du sélénium exerçant une action deshydrogénante ou l'halogénation de composés an- 
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 drostaniques ou testanlques saturés dans l'anneau A avec obtention des 2,4-dîhalogéno-composés et élimination de l'hydracide halogéné à   l'aide   d'agents appropriés, tels que des bases organiques   tertiaires.   
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 Pour la de6hydrognation microbiolog1que, on envi- sage des enzymes provenant de diverses familles de champi- 
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 gnon , par exemple de la famille du ?.lycobaaterium, et notamment du genre du Mycobacter1um phlei ou smegmatie, ou du SEptomyxa, ou suivant le brevet No.

     544.993   déposée par la Demanderesse le   -6-,février   1956 et ayant 
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 pour titre g "Procédé de préparation de déhydro-composés de la Eidrîc des stéro'3!:des.", les espèces Diàzrmella lycopera1c1, Calonectria décora., Alternaria pass-iflorae, Ophlobolus heterostrophus ou Ophiobolu8 Mlyabeanus. Pour l'obtention de ces enzymes, il est approprié de cultiver les champignons indiqués dans des   Milieux   appropriés en eux-mêmes à cet effets par exemple ceux renfermant des sucres comme le glucose ou le lactose, des peptones, de   l'eau   de gonflement du maïs, des 

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 produits du soja et analogues, ainsi que des sels minéraux ou toutefois des solutions nutritives synthétiques.

   On travaille en particulier dans des conditions aérobies, par exemple en culture d'agitation ou en culture immergée avec agitation et amenée d'air. La réaction conforme au procédé a lieu dans la culture de champignon décrite ou à l'aide des enzymes éventuellement enrichis ou séparés qu'elle renferme, ainsi, dans le cas le plus.simple, dans une suspension du mycélium de champignon séparé, du mycélium de champignon homogénéisé ou dans des filtrats ou dans des extraits aqueux dudit mycélium. La séparation des produits du procédé peut avoir lieu, par exemple, en extrayant le mélange réactionnel avec un solvant organique, par exemple avec du chlorure de méthylène ou de l'acétate d'éthyle.

   Pour purifier davantage l'extrait ainsi obtenu, il est approprié de faire appel notamment à la chromatographie, par exemple sur de l'oxyde d'aluminium ou du gel de silice, d'utiliser des méthodes de répartition, par exemple le procédé à contre-courant ou la séparation à l'aide des réactifs de Girard comme l'acéthydrazide de triméthyl-ammonium ou de pyridinium. A la suite de la purification ou à sa place, on effectue de préférence finalement une recristallisation dans des solvants organiques ou dans des solvants organiques aqueux. 



   La deshydrogénation à l'aide de composés du sélénium ayant un effet   deshydrogénant   peut, par exemple, être 

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 Q±rGto Ilaîd,- <3e ûiosyde Sllldk-illim ou d'acide BCldnleux  On fait bouillir & r0flx lQS compcséo de départ avec le oomposé de sélénium un colvênt %, .Jproprld, de préférence dalla un alcool tat1aiQ eo#Ne- le butanol tertiaire ou l'hydrate 'asylenc.

   Sn'3 fe's'ate particuliere de cette méthode Be trouve écrite dans la demande de brevet ciëpcsëe pt; la le 14 1957, xo. 4*P./%,É, et ayant pour titro o Itpwo6dé de' r t1Dhy(lrogénation. fl méthode suivant laquelle la @3hy<3?ogënat;iOQ est effectuée à l'aide de   composas   du   sélénium   on   présenco   de métaux du second ou du   huitième   groupe du   système   périodique des   élément$,   ce qui 
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 permet <3'obtenir doo ronlorûontz élovés. 



  Pour halogenar lQz coemponda de départ saturés dans l'anneau A, il est appropria d'utiliser notamment le chlore et le bioùia, mais éa10mnt des N-halogéno-imides et des X-lialogdno-amldeop des hypohalog6nites comme les hypohalo- génites de butyle tertiaire. On travaille dans ce cas en présence d'un solvant ou d'un diluant approprié   comme,   par exemple, l'acide acétique, le chlorure de méthylène, le 
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 ohloroforme, l'aodtonitrîle, un mélange dtisopropanol et de diniéthyltoi-mamîde, le diméthylacétamide ou des mélanges de ces composes.

   L'halogénation est effectuée, de préférence, à des températures comprises entre -50    et+500,   en présence d'un catalyseur approprié pour les réactions d'halogénation, en premier lieu l'acide bromhydrique, ainsi également que 

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 1 acide sulfurique ou des asidos suif uniques organ1qusB par exemple l'acide p-tolU!le-sulfon1que. 
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  Dans ce mode opératoires on obtient en gênerai 
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 les '2,-.hi803 !O-COis2pCr''t3s les 2,2- ou 4,4-dihalogénocomposés qui se forment Intermedialrement étant transposés sous l'Influence du catalyseur. L h.âogno.tion peut aussi 
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 être exécutée en plusieurs stades, en isolant les mono- 
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 halogénures et en les i'âctg4nrÏt ensuite davantage. Bans certains cas, notammant lors àe l'halogénation des 3-céto- 2-hS.o;Y3a-d4â'.5 en prdsenco d'un tampon comme l'acétate de potassium, on réussit à isoler les 2,2-dihelogéno-aomposés que l'on peut ensuite transformer an 2,4-àihalogéno-aomposés 
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 en faisant agir les catalyseurs indiques ci-dessus. Il est 
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 aussi possible de parvenir à des 2,4-d,halogno-compoé8 mixtes, par exemple aux -ch3oro--iromo- ou 2-bromo-4- 
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 chloro-composés. 
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  La transformation des 2,4-dihalogéno-aomposés en 1,4-diénea par traitement avec des amenta capables de scinder 
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 un hydracide halogéné, comme des bases organiques tertiaires, 
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 telles que, par exemple, la aollidine, la pyridine, la di#thylaniline, peut avoir lieu d'une meniez connue en elle-même. On peut aussi entreprendre indirectement l'élimlnation de l1hydraoide'halogéné en formant une 3-phénylhydrazone, notamment la 2,-din3t a-phnylizydrazone, ou une 3-semi-aarbazone, puis en traitant ces composés par un acide, 

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 de préfórence par l'acide pyruvique, 
Comme composée de départe on utilise de préférence les testostérones substituées en position 17, ou leurs esters, produits fournissant les 1-déhydro-composés qui ont été caractérisés ci-dessus comme étant particulièrement précieux. 



   Si l'on part, lors de la préparation des 1-déhydro- testostérones de   la   présente invention ou de leurs esters, du ¯1,4-3,17-dioxo-androstadiene, on introduit alors en position 17a le reste hydrocarboné désiré à   l'aide     du   com- posé organo-métallique correspondant comme le composé de Grignard,ou à l'aide du composé de métal alcalin, par exemple à   l'aide   de chlorure, de bromure ou d'iodure   d'éthyl-     magnésium   ou à   l'aide   de   lithium-éthyle.   Avant la réaction sur le composé organo-métallique, on protège le groupe 3-oxo, par exemple en le   transformant   en un éther 3-énolique comme l'éther 3-énoléthylique, en un 3-cétal, tel qu'un   ,

  -éthylène-          dioxy-composé,   en une 3-énamine dérivant par exemple de la pyrrolidine ou de la morpholine. La préparation de ces dérivés a lieu suivant des méthodes connues.   Après   la réaction sur le composé organo-métallique, on met en liberté le groupe   3-oxo-   protégé, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide p-toluène-sulfonique, dans le cas des   3-énamines   à   l'aide   d'agents alcalins,par exemple à   l'aide   d'hydroxyde de sodium. 



   Dans lea esters de la 1-déhydro-testostérone, 

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 esters qui, suivant la présente invention, sont substitues en position 17a, les restes   d'acides   sont ceux   d'acides   organiques quelconques, tels que ceux d'acides carboxyliques, 
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 thlocarboxyliques,, tb101carboX,i11qucB-a11phat1ques, -alicycliquas, -ara11phat1qu0e, -aromotiquez ou -hétérocycliques, ou d'acides sultoniques, de pr6ttSrence des acides formique, antique, des acidea ch3.ox'acëtles, des acides trifluoracétique, prop1onlqe, des acides butyriques, des acides va14r1sn1qu8s, des acides tr1méth1lac't1ue, dlêthylacdtlque, des acides aapPoiques, oena.nth1quQs, cap1"111quea, palm1tiques, des acides croton1qu811 undécemlque,, undécyléniquee oxalique, succlnlque# pimélique, sa&léique, lactique, des acides oarbsmiques, alcocarboX111ques,

   des acides cyolopent7lproplonique, hexahydrobenzoïque, benzoïque, phénylaodtlque, cyclohoxylacétique, ortho-méthyl-benzoique, 1-éthyl- cyclohexane-carboxylique, l-mêtbyl-c,clopropane-carboxy11que, 1-êthyl-cyclopentane-carboxylique, phénylp opionique, triméthylgalllque,, phtalique, 1'uranne-2"'obo;tyllque ou loon1cot1n1que. 



  Les I-déhydro-teatostérones substituées en poel- tion 17a que lion obtient suivant le procédé décrit cidessus peuvent,suivant des méthodes connues, être transformées en leurs esters, par exemple ceux des acides indiqués ci-dessus. 



   Les mélanges de substances qui renferment   l'un   des 

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 ,- .,'7Co l.i,/31{JIJ i5.i la 1...tiéhyao'"'tQtofJtércXl0 ou lOB $ste7l' 6c ces diw, 1n8i iju9n e1p1ent solide ou l1qu10 iâr iiCt 8tma ',.ar>'3 6u>gu 1s ma1n6 huma1n ou vétr1n1r4 Ces m3.ans<ss àe sbtnCG3 a 9tre utilisés à l#étt à ces}pâB!8 de dl"fk\)o t d 1 k1tti! fi d. eramos ou 13Qt16 to:gam@ 11Uid à?<nfù wan% on solu%30n eoe en Buan31o une oubi%éàxoa f:Î.@t1'!Jo mi0iO#riakaZli#W ou mu131t:1êe.

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Exemple 1. 



   Dans 1 litre   d'eau   de   conduite,   on dissout 2 g de nitrate de sodium, 1 g d'orto-phosphate de potassium, 0,5 g de sulfate de magnésium-heptahydrate, 0,5 g de chlorure de potassium, 50 g de   glucose   et 1 g d'extrait de levure Difco, ajuste à un pH de 5 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium, puis   stérilise.   On ensemence la solution nutritive obtenue avec 50 cm3 d'une culture 6'agitation de   Didymella   lycopersici âgée de 4 jours et l'agite 48 heures à 27 , ce qui fait que la culture se développe bien.

   A 2 litres de cette culture, on ajoute, dans des conditions stériles, une solution de 500 mg de 17a-éthyl-testostérone dans 15 car   d'acétone.   On secoue pendant 3 jours à 27 , sépare ensuite le mycélium par essorage, lave à l'eau et à l'acétate d'é-   thyle,   puis après avoir réuni les filtrats, extrait ces derniera à l'acétate   d'éthyle.   On lave à l'eau les solutions d'acétate d'éthyle, les sèche et les évapore soua vide. On   recristallise   le   résidu   d'extraction dans un mélange   d'acé-   tone et d'éther de pétrole, et lton obtient la 1-déhydro- 17a-éthyl-testostérone fondant à 133 - 134 . 



   D'une manière analogue,, on peut   transformer   la 17c-vinyl-testostérone en   1-déhydro-17a-v@nyl-testostérone.   



  Après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique, ce dernier composé fond à 165 - 166 . 

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 o o;Q1G 2g 580 @ffi3 u.^.â Lc.sE ':7d c^s's:.j <5e"a'Cui4i tQt1e1 'a.st3,i3.é Dui-- (sûc<s 4â' Q6i ot p1 -Esonàànb n1nt Fioher une té>i;;o?àr 9 GBU tle 0,3µ) Gt 29 <3B ç#Sr't s @éti0 zlac1al [iot:UJ.e;J 3?a1-- au 'J:1(\J\t1( ëo @Ti'l!l'J@)1#1) on éJis@out O:t \0 g de 17mLlâ::5>vc 1 a-n dG fusion 1µ8 - 1%o  co  *p 3 66  (<8 15 0 âanas# i ni,a 3.'ËlM03. t\bCJ!:,'1;) 2f,1 Bé4','',t4 :' Ç)' i.6550] ,3, ".' \I'o11" ajouùà 4 g @ .-03'é'Ft'ên cn 4y',".Ac...A'.'. w' 3.@ nàla13=ge a 3,I.m3.ââoa a W;,' dLaP 49e.3r ea 1tant 'tiio!r".1 7 ; es .i.?f11±fjÎlt passes' @ô;;Q';Yi? '13cnt eo 1 a #.ot(J) /51,@" On f!.30utw uû'." <â v' Û4;eV F,'sk' sa 1'30@P&! C3 d b'1GQjj))?QJD, uno ttl,Ùt t101ft! de 2234 g ;

   6i@';:Q7Qc ëe C)&:!LGjÍ1::lt!J! s3 a6 em' ijDe,l@@ol ayl1!Ql1Le t@!*'tiv-i*o [Qt111 a.: ^ c. @Q >6:<ôzoeàu*ô1  1 mm1nt1t QlÙ@ 5 hom'es tSo plm lU0B1&tioil t s@fs'o3.t 3.@ sz"'â..  i :1"ôm,:lo1t!Q]. !\'2;,'d.3bV Y Q.JJ1),'J@ 1l0 g tic fu';y;>b@il1 @.t1t où Soo 1;,'m'!J; ''1.'s' chlôx'\'.1Z" C'l m6tffi8.0ÀO> pl'Jij v'p'a#É , v éa:'Â0. a'7J." Eiûl'sllx.r1'dd f.ilt2t @ aciQ0 60 0 de eba-FboB actif @CMr3o @@hGJ doà 1:2Jlg:?:;/1o", Lo 1."'@;1i&tl 2?@taat su  1%cntonnoir tu, t1:.'8.nt 03t f.À':J.0mênt l&v iSRo@s?<3 Q. pJ:1.t:;'jG!)ment; 4o\I.VG@ 1Te0 1ld:é.-,' ;#àoru 3 é # ''02 EO .d On lave 0U@@1wamet les Z1rt U72S 6IJyd foncé L' #mdw.4à9 h A7L 3gaiHU rcp1e (s'SN lu4l ohtazue fols 500 CID? GôEin<1 cc3ution 9LtiJylV saturée dn3 H80dbHd.il 2%fa W4 4y40i$a4.'i0.i51 à. 4 .;r s aw@c ChG ilUê .fo1 ;;00 m"" 6Pune solubion binai:"'" \al hy<2Ë-oxyd8 do so1um;

   5 E'epyisos aweo chaque fois 600 'sm" ùÉ ean (le ces échéent en aàoutant un peu do ohlowuire 

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 de sodium pour empêcher les émulsions). Après séchage sur 600 g de sulfate de sodium calcina on concentre, à la fin sous pression réduite, jusqu'à un volume de 200 cm3 la solution limpide filtrée de chlorure de méthylène, ce qui fait cristalliser en quantité croissante un dérivé monosélénié 
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 de la I-déhydro-l1a-4th11-testostérone. On essore le produit, le lave à l'éther et le recristallise dans l'alcool éthylique.   bn   obtient sous la forme de paillettes hexagonales 7,2 g d'un 
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 dérivé monosélénié de la 1-déhydro-17a-éthyl-testostérone fondant à 278 - 281 .

   La lessive-mère qui se forme après séparation du dérivé monosélénié fournit après complète évaporation sous vide 37 g d'une résine brune. On dissout cette 
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 dernière dans du benzène et chrome.tographi# sur 400 g d'oxyde d'aluminium [activité III] suivant la méthode par passage. 



  Le résidu qui partiellement se solidifie à l'état cristallin, résidu (28 g) que l'on obtient par évaporation des fractions benzéniques, est traité dans 250 cm3 de méthanol avec 5 g de charbon   actif;   on filtre ensuite et concentre la solution limpide jusqu'à un volume de   60 -   70 cm3, ce qui fait qu'il cristallise par refroidissement 23,0 g de la 1-déhydro-17a- 
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 éthyl-testontdrone fondant â 133 - 1340. A partir des lessives" mères, on peut obtenir encore environ 2,4 g du   1-déhydro-   composé fondant quelque peu plus bas. 

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 Exemple 3 
Dans 250 cm3 d'ocide   acétique   glacial, on dissout 31,8 g de puis ajoute 20 gouttes d'une solution saturée d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial.

   On ajoute ensuite d'abord lentement, puis plus   rapidement  une solution de 32 g de brome dans 200 cm3 d'acide acétique glacial, de manière à   empêcher   un excès de brome dans la solution   réactionnelle*   La   tempé-   rature réactionnelle monta alors peu à peu de 15  à 40 . 



  Lorsque la bromuration est terminée, on refroidit et   préci-   pite le produit réactionnel en le versant dans 3-litres   d'eau.   



  On essore, lave à l'eau à   neutralité   et finalement au   métha-   nol pour éliminer les   impuretés plus     facilement solubles.   



  On sèche le produit dans une ermoire à vide. On obtient le 2,4-dibrome-3-ox-17ss-hydroxy-17a-éthyl-androstane. 



   Dans 50 cm3 de collidine, on chauffe pendant 25 minutes à l'ébullition en agitant 24 g du dibromure ci-dessus. 



  Après refroidissement, on essore le bromhydrate de collidine et le lave à la collidine et à l'éther. Après avoir rassemblé les filtrats, on les lave avec de l'acide sulfurique et à l'eau, puis les sèche sur du sulfate de sodium. On concentre la solution éthérée jusque oristallisation commençante. 



  Pour compléter la cristallisation, on laisse reposer pendant 10 à 12 heures à 0 . On rassemble sur l'entonnoir filtrant la 1-déhydro-17a-éthyl-testostérone ainsi obtenue, la lave 

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 avec un peu d'éther froid et la sèche dans   l'armoire à   vide. 



   La matière de départ utilisée ci-dessus peut, par exemple, être obtenue comme suit :
Dans une solution d'acide acétique glacial et avec de l'oxyde de platine comme catalyseur, on hydrogène à la température ambiante du ¯5-3ss,17ss, dihydroxy-17a-éthylandrostène. Après absorption de la quantité d'hydrogène calculée pour une double liaison, on sépare le catalyseur, précipite le produit d'hydrogénation par addition d'eau, essore et sèche. 



   Dans 500 cm3 de toluène et 150 cm3 de cyclohexanone, 
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 on dissout environ 30 g du 30, 17fi-dihydroxy-17a-éthyl- androstane ainsi obtenu. On chauffe à l'ébullition et élimine par distillation   100 à   200 cm3 de toluène jusqu'à ce qu'il ne reste absolument plus d'humidité. On ajoute dans la solution encore chaude 5 g d'isopropylate d'aluminium et fait ensuite bouillir pendant 30 minutes à reflux. On refroidit ensuite à 90-100 , ajoute 200 cm3 d'eau et chasse à la vapeur d'eau toutes les fractions volatiles. On essore le produit réactionnel et le recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui fait qu'on obtient du   3-oxo-17p-hydroxy-   17a-éthyl-androstane d'un point de fusion de   147-148 .   

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  .. . ,'',faÈ..''.c 4 
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 Dans 500 cm 3 de bensèn-Sp on chauffe pendant 2 heures à 19ébul1ition Ë8p g de     .adr a 4.a.,-,1'-t i oae, 15 s.de pyrol1dine et Op15 g 2aie ;oca-u.foa2vqaa. 



  Apres avoir laye la ï3 F.â "t" lGââ #E.iî à l'eau et l'avoir u4â.r on $2â,'. su ccurs dOt1e heure, en r"3'l;&'D à une solution e 10p6 g <2tl-lithium dans 500 om' d9ther, puis chauffe en6uit ipeitdétilt une heure encore à l'ébul11tlone 0n refroi6it ensuite le y: atb réactionnel et l'introduit dans deux :.' w3'tâ 4â "tr,,3. Ci estraii à ;. 'rli'3'-f.'l", lave l'extrait <Sthey4 à 18u et élimine 1 solvant par évaporation - MJ'y., .i : #le. On ''.'.,' ssaw le r6du dans 400 SB de méthanol, puis le chauffe pendant; 6 heures a l'ébullition avec 40 g Gacat0 de aad,a5:: 100 criie d'eau et 40 cri 3 d'acide acétique glacial.

   Ensuite, on GOnc0tre sous vide, agite le résidu avec 1000 cm:J d   ac;. chlorhydrique dilue et extrait au chlorure da ]nthy1#neo On lave la solution avec une solution diluée de earbonate de sodium et à l'eau;, sèohe sur du 
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 sulfate de sodium et filtre. On concentre jusqu'à cristal- 
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 lisation aoôï.tç.t., puis laisse reposer pendant une nuit à 0  
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 pour que la cristallisation soit complue-. On essore la 
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 ..dsx# a-17a-éthyl-' tostrone obtenue et la lave avec 
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 un peu d'éther refroidi à la glace. 

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  Exemple 5 
Dans 700 cm3 et'alcool amylique tertiaire, on dissout 34,4 g de 17a-n-butyl-testostérone et après avoir ajouté 20 cm3 d'acide acétique glacial et 4 g de mercure, on chauffe à   l'ébullition   en agitant et en faisant passer de l'azote. 



  On ajoute ensuite au cours de 5 heures une solution de 23 g de dioxyde de sélénium dans 260 cm3 d'alcool amylique tertiaire et puis continue d'agiter tout en chauffant pendant 5 à 6 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, et y avoir ajouté 20 g de charbon actif, on le dilue au chlorure de méthylène et filtre. On lave le filtrat successivement avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec une solution binormale   d'hydroxyde   de sodium et à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et filtre. On concentre l'extrait limpide obtenu au chlorure de méthylène, à la fin sous pression réduite, ce qui fait cristalliser en quantité croissante un dérivé monosélénié de la 
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 a-dâhydro-.3.7r. butyl-Ces'astdrone.

   On essore le produit, le lave à   l'éther,   et le   reoristallise   dans   l'alcool   éthylique; on obtient 7,5 g du dérivé monosélénié de la 1-déhydro-17a- 
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 n-but9i.-testostêrone fondant â 290-2950 en se décomposant. 



  La lessive-mère qui   se'   forme après séparation du dérivé monosélénié est évaporée à sec sous vide, le résidu est dissout dans du benzène, puis   chromatographié   sur de l'oxyde d'aluminium suivant la méthode par passage. Tout en ajoutant 5 g de charbon 

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 lù< "1!'p on ?e'31sallise dans du méthanol le résidu qui se solidifie essentiellement sous forme cristalline, résidu obtenu après -évaporation des fractions de pointe. On obtient 
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 2le4 g de l-àéhydro-17a-n"butYl-testostérone sous la forme de petits prismes grossiers ou de rhomboèdres. 



   Pour obtenir la matière de départ.,on ajoute au cours de 4 heures en agitant et dans une atmosphère d'argon 
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 3lp4 g d'éther 3-énoêthYlique deLl'androstène-3,17-d1one en solution dans 600 cm3 de benzène à une solution de nbutyl-lithium dans du pentane, solution obtenue à partir de 20 g de lithium. On continue ensuite d'agiter pendant 4 à 5 heures à la température ambiants et finalement encore 1 à 2 heures à la température d'ébullition Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée au mélange   réactionnel   et acidifie ensuite avec de   1 acide   chlorhydrique binormal. 



  On sépare la couche de benzène et de pentane, la lave à l'eau jusqu'à   neutralité   la sèche et l'évapore à sec sous vide. Après   recristallisation   dans   l'alcool   éthylique, le 
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 résidu fournit 30#2 g de 11a-n-butyl-teatostérone. 



   Pour préparer la matière de départ, il est approprié de la même manière, de faire réagir la 3-pyrrolidyl- 
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 énamine de Itandro6tèe-3,17-d1one sur du chlorure de nbutyl-magnéolum dans de l'éther. 

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   Exemple   6 Dans 700 cm3 d'alcool butylique tertiaire et 23 cm3 
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 d'acide acétique glacial, on dissout 32,8 g de 17a-iaopropen7l-testontérone et après avoir ajouté 9 g de poudre de ma- gnésium, chauffe le tout à l'ébullition en agitant et en faisant passer de l'azote. On ajoute au cours de 4 à 5 heures, une solution de 23 g de   dioxyde   de sélénium dans 300 cm3 d'alcool butylique tertiaire. Tout en agitant, on   chauffe   ensuite le mélange réactionnel pendant 4 à 5 heures de plus à l'ébullition, puis ensuite refroidit.

   Après avoir ajouté 30 g de charbon actif, on dilue avec de   l'acétate     d'éthyle   et filtre.On lave le filtrat avec une solution saturée de chlorure de sodium, avec une solution binormale de carbonate de sodium et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, filtre et concentre. On sépare le dérivé monosélénié de la   1-déhy-   
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 dro-17a-isopropenyi-testostéronc qui précipite et évapore complètement la lesstve-mère. On dissout le résidu dans au benzène et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium. Les fractions de pointe qui cristallisent après élimination du solvant fournissent, après recristallisation dans le méthanol, 
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 20,3 g de l-déhydro-17a-iBopropenYl-testostérone. 



   Pour la préparation de la matière de départ, on ajoute goutte à goutte au cours de 5 heures en agitant dans une atmosphère d'argon une solution dans le pentane   d'iso-     propenyl-lithium   préparée à partir de 20 g de lithium, à 

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 une solut1o ae 3ip4 g d'éther 3-dnol-dthyllque de Itandrostène-3#17-dlone dans 600 om de benzène. Ensuite, on continue d'agiter pendant 4 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de   l'eau   glacée et acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué.

   Après avoir   sépara   la couche de benzène et de pentane, on la lave à l'eau Jusqu'à neutra-   lité,   la sèche sur du sulfate de sodium, la filtre et   l'évaporé.   
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 Après recr1stal1isat1on dans l'alcool éthylique le résidu fournit 25el g de 1?a-isopropenyl-teJ%ostérone, Exemple 7 Dans 600 cm3   dialcool   amylique tertiaire et 25 cm3 
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 d'acide acétique glacial, on dissout 42 g de 17a-allyl-tes- tostérone préparée suivant la méthode indiquée par A. Butenandt & D. Peters, dans la publication intitulée "Berionte der deut- 
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 achen chemloche 6@aellsQhaf&' ..

   M., 2688-2695 (1958)* On ajoute au tout 4 g de mercurepuis chauffe le mélange à 1'ébullition en agitant et en faisant passer de   l'azote,   On ajoute goutte à goutte au cours de 5 heures une solution de 23 g de dioxyde de sélénium dans 270 cm3 d'alcool   amylique   tertiaire, puis fait bouillir ensuite 5 heures de plus. Après avoir re-   froidi   le mélange   réactionnel,   on le dilue au chlorure de méthylène et le filtre après avoir ajouté 30 g de charbon actif.

   On lave le filtrat d'un brun-jaune fonce, successivement, avec une solution saturée de chlorure de sodium, 

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 avec une solution binormale   d'hydroxyde   de sodium et à l'eau Après séchage sur du sulfate de sodium, on concentre l'extrait obtenu au chlorure de   mdthylene   ce qui fait cristalliser le dé- 
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 rivé monosélênié de la -dhyârs..3.7o-.al.gl testostrone. La lessive-mère qui se forme après séparation du dérivé monosélénié est ammplètement évaporée et le résidu est ohromata-   graphie   sur de   l'oxyde     d'aluminium.     Après   évaporation et recristallisation dans le méthanol, les fractions de pointe 
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 fournissent 2,$ g de l-dehydro-17Q-allyl-testostérone.

   Exemple 8 
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 A 42 g de 17a-n-propyl-testontdrone, dans 600 om3 d'alcool amylique tertiaire et 25 cm3 d'acide acétique glacial on ajoute   d'abord 4   g de mercure, puis, tout en agitant, et en faisant passer de l'azote à la température   d'ébullition,   on ajoute goutte à goutte au cours de 8 heures une solution de 23 g de dioxyde de sélénium dans 260 cm3 d'alcool amylique tertiaire, puis fait bouillir ensuite 5 heures de plus à reflux. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le dilue ensuite à l'acétate d'éthyle, ajoute 30 g de charbon actif et filtre.

   On lave la solution d'acétate d'éthyle successivement avec une solution de sulfure d'ammonium, avec une solution diluée de carbonate de sodium et à l'eau, sèche et concentre ce qui fait cristalliser en de petits prismes le 
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 dérivé monosélénié de la 1-à4hydro-17a-n-propyl-testoxtérone, 

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 On   s@@  le   cristallisât   et le recristallise dans   l'alcool   
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 ét1<'..y11t!U<. On obtient 8,1 g du dériva monos3i de la 1iirdro-.'a-n-propy3tsostrgno qui fond à 280-2850 en se décomposant.

   On   évapore     complètement   la lessive-mère qui se forme après séparation du   dérivé   mono-sélénié et chromatographie le résidu sur de   l'oxyde     d'aluminium   suivant la méthode par passage. Les fractions de pointe cristallines 
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 fournissent après évaporation et reor1stal11aat1on dans le méthanol, avec addition d'un peu de charbon actifs 271 g de 3ydro. 37cx-n-.pxopy3a'ostoron. 



   La matière   de   départ utilisée ci-dessus peut, par      exemple, être obtenue de la façon suivante :
Dans   2000   cm3 d'alcool absolu et après addition de 9 g de   nickel   Raney, on agite à la température ambiante avec de l'hydrogène sous une surpression correspondant à une colonne d'eau de 2 mètres de hauteur, 66,0 g de 17Ó- 
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 allyl-androstène-diol prépara suivant les indications fournies par A. Butenandt & D. Peters, dans le périodique intitulé nBerichte der deutschen chemischen Gesellcohaft", 7. pages   2688-2695   (1938). L'hydrogénation   s'arrête   après absorption d'un mol équivalent d'hydrogène.

   On sépare le cata-   lyseur   et concentre le filtrat jusqu'à cristallisation commençante,   essore le   produit et sèche. On obtient 59 g de 
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 17a-n-propyl-androstène-diol. 

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 Dans 1600   cm   de toluène et 360 cm3 de   oyolohexanone,   
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 on dissout 40,0 g de 17a-n-propyl-androstène-diol. On chauf- fe à l'ébullition et élimine par distillation   200 à   300 cm3 de toluène jusqu'à ce que l'humidité soit complètement éliminée. Dans la solution encore chaude, on ajoute 40 g d'isopropylate d'aluminium et fait ensuite bouillir 30 minutes au reflux ce qui fait qu'on élimine par distillation 300 autres om3 de toluène.

   On refroidit ensuite à 90-100 , ajoute   200   cm3 d'eau et chasse à la vapeur d'eau toutes les fractions volatiles. On essore le produit réactionnel précipité et le recristallise dans l'acétate d'éthyle ce qui fait qu'on 
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 obtient 29,7 g de 1?a-n-propyl-testogtérone.

Claims

Revendications Un procédé de préparation de 1-déhydro-teato- stérones présentant en position 17Ó un reste alcoylique ou alcénylique comportent de 2 à 4 atomes de carbone et de leurs esters,ledit procédé étant caractérisé par le fait qu'on. @ introduit une double liaison en position 1,2 et/ou en posi- EMI23.1 ",tion 495 de composés 3-oaco-i?p-hydroxy-androxtaniques ou de com.,)Osds saturas dans l'un* au moins de ces position et pozaddant en position 17a un reste alcoylîque ou alodiiyllque comportant de 2 à 4 atomes de carbone, ou dans les esters de ces compos6t;

,y ou qu'on fait réagir du a'-3,17-àio o-auôroatadiène, le cas échéant en prot6Sant intcrm<Miair<3m3nt le 3roupe sur un ooms'poud métallifère organique renfermant un reste alcollique ou alcénylique comportant de 2 à 4 atomes de carbone, puis qu'on transforme le cas échéant en leurs esters les produits obtenus.

Le présent prooédé peut encore être caractérisé par les points suivants t EMI23.2 1) On introduit par voie mîcroblvlogique, à l'aide d'enzymes de cultures de champignons exerçant une action des- EMI23.3 hydrogdnante, la double liaison dans la position 102 et/ou dans la position 4,5 des composas 3-oxo-170-hydroxy-androuta. niques ou des composés 3-oxo-17p-hydroxy-teataniques qui sont satures dans l'une au moins de ces position%. <Desc/Clms Page number 24> 2) On utilise corme enzymes exerçant un effet des- EMI24.1 hydrogi!-nan4v, les enzymes provenant de cultures de champignons des catégories Didymella tycoperslc1.

Oalonectria décora, Alternaria passiflorae, Ophiobolus heterostrophus ou Ophiobolus Miyabeanus.

3) On introduit la double liaison dans la position EMI24.2 .,2 et/ou dans la position 4,5 des composés 3-oa37-hydroxy-androstaniques'ou des composée 3-oxo-17P-hy<aroxy- testaniques qui sont saturés dans l'une au moins de ces positions en faisant agir des composés du sélénium exerçant un effet deshydrogénant.

4) On utilise comme composé du sélénium exerçant un effet deshydrogénant le dioxyde de sélénium.

5) On effectue le traitement avec du dioxyde de sélénium en ajoutant des métaux du second ou du huitième groupe du système périodiques 6) On halogène en position 2 et 4 des composés 3- EMI24.3 oxo-17p-hydroxy-androstanicues ou des composés 3-ozo-1713- hydroxy-testaniques satures dans l'anneau A, puis traite les EMI24.4 29 riha3.ognures par des agents éliminant de l'hydracide halogène.

7) On effectue l'halogénation avec du brome ou du chlore. EMI24.5

8) On effectue la deshalogénation des 2,-dihalo- genures avec des bases organiques tertiaires comme la collidine, <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 la pyr1dine ou la èl1nlét!qlan11.ine.

9) On part de 3ozo-17-hYdro-androstanes ou de 3-oxo-17e-hydroW-teotanoo présentant en position 17a un reste n-propilique, n-butylique, vinylique, isoprop6nylique., allylique ou m6thallylique.

10) On part de 3-oxo-17p-hydrov-androstaneg ou de 3-oxo-17-hydroxy-testanes présentant en position 17a un EMI25.2 route éthyle, EMI25.3 11) Lorsqu'on introduit dans le Al&4.3,17-d1OXoandrostadlène un reste alcoolique ou alcénylique comportant de 2 à 4 atomes de carbone., on protège le groupe 3-oxo en le transformant on une 3-'énamine< 12) On utilise comme oompood métallifère organique un halogénure d téthylmagn!11siuDl" 13) On utilise comme composé métallifère organique un halogénure d'allyl- ou de méthal1y1n1agru!s:!um. EMI25.4

14) On utilise comme compose métallifère organique le lithium éthyle, EMI25.5 il, A tître de proauits industriels nouveaux 15) Les l-déhyd1"'o-testostérones présentant en poqlt10n 17a un reste alcoyiique ou alcênylique comportant dé 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs esters.

16) La l-déhydro-17#-éthyl-teëtostérone.

17) La 1-dêhydro-17a-n-propyl-toGtostdrone.

18) la I-déhYdro-17a-allyl-teatostérone. <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1

19) La 1.-c$Iaty dro-.x7c-n. bat-tecogtrcne. EMI26.2 EMI26.3

20) La 1.-déhydro.:.?ccinl-cato'rans.

21) la .-.ilhtrart.a-3,orony3-icsote,