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1' La présente invention a pour objet un procédé de préparation de
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2-(A -cycloaloényl)-2-aminoalcoyl-cyclo-alcanones et de 2-cycloalcoyl-2aminoalcoyl-cycloalcanones5 notamment de 2-( -cyclopentényl)-2-aminoalcoyl- cyclopentanones, de 2-cyclopentyl-2-aminoalcoyl-cyclopentanones et de leurs sels.
Les radicaux cycliques peuvent être substitués, par exemple porter des restes alcoyliques comme le groupe méthyle.
Le groupe aminogène du reste aminoalcoylique est, par exemple, un groupe alcoylaminogène, hydroxyalcoylaminogène ou dialcoylaminogène de bas poids moléculaire, par exemple un reste hydroxyéthylaminogène, de préférence toutefois le reste d'une amine cyclique, notamment d'une morpholine, d'une thiomorpholine ainsi que, par exemple, d'une pyrrolidine, d'une pipéridine, d'une pipérazine, d'une pipécoline ou d'une quinoléine hydrogénée.
Le reste alcoylénique du groupe aminoalcoyle peut être à chaîne droite ou ramifiée; de préférence, il renferme une chaîne alcoylénique comportant de 2 à 3 atomes de carbone qui peut porter des restes alcoyliques, surtout des restes méthyles. Des composés de ce genre sont, en premier lieu, les
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z -cyclopentényl)-2-morpholino-alcoyl-cyclopentanones, les 2--(,ù -cyclo- pentényl)-2-thiomorpholino-alcoyl-cyclopentanones, les 2-cyclopentyl-2-morpholino-alcoyl-cyclopentanones et les 2-cyclopentyl-2-pipéridino-alcoyl-cyclopen- tanoneso
Ces nouveaux composés ont une action analgésique.
Ils exercent en outre une action nouvelle sur la commande centrale de la res- piration et peuvent être utilisés comme béchiques. 1' A cet effet, sont particulièrement appropriées la 2-(#1 -cyclopentényl)-
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2-(fi-morpholinoéthyl)-cyclopentanone et la 2-(A -cyclopentényl)-2-(P-thio- morpholinoéthyl)-cyclopentanone, et leurs sels.
La présente invention est relative à un procédé permettant de préparer des composés de ce genre, ledit procédé étant caractérisé par le fait
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qu'on fait réagir des 2-cycloalcoylidène-cycloalcanones sur un ester réactif d'un alcanol renferment un groupe aminogène ou un substituant transformable en un tel groupe, en utilisant un agent de condensation permettant d'introduire un substituant dans un groupe méthylénique, que, dans les composés obtenus, on transforme en groupe aminogène un substituant transformable en un tel groupe et, le cas échéant, qu'on hydrogène la double liaison présente à un stade réactionnel quelconque.
Comme substance de départ, on utilise notamment des 2-cyclopentylidène-cyclopentanones comme la 2-cyclopentylidène-cyclopentanone elle-même.
Elle peuvent présenter comme substituants, par exemple des restes alcoyliques tels que des groupes méthyles, éthyles ou propyles.
Les esters réactifs des alcanols à utiliser conformément au procédé sont notamment ceux d'acides inorganiques ou d'acides organiques forts, en premier lieu des hydracides halogénés et, en outre, des acides alcoyl- et aryl-sulfoniques, par exemple de l'acide p-toluène-sulfoniqueo Le reste alcoylénique des esters substitués utilisés pour la réaction peut être à chaîne droite ou ramifiées Il renferme comme groupe aminogène notamment en groupe cycloalcoylène-aminogène dont la chaîne alcoylénique peut aussi être interrompue par des hétéroatomes comme l'oxygène, le soufre ou l'azote.
Des substituants transformables en groupes aminogènes sont par exemple des atomes d'halogène, des hydroxyles libres ou su@@@t tués ou des groupes nitriles.
La réaction est avantageusement effectuée en présence de solvants inertes. Comme agents de condensation on citera :les métaux alcalins et alcalino-terreux comme le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, leurs
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amidures, leurs hydrures, leurs composés hydrocarbonés, leurs hydroxydes ou leurs alcoolates, par exemple l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, le butyl-lithium, le phényl-lithium, le butylate tertiaire de potassium ou l'amylate tertiaire de potassium ou également des bases quaternaires organiques fortes, comme l'hydroxyde de triméthylbenzylammonium, ainsi que des mélanges de ces substances.
Si l'on obtient, lors de la réaction, des composés renfermant des substituants transformables en groupes aminogènes, on transforme alors ultérieurement lesdits substituants en de tels groupes.
C'est ainsi, par exemple, qu'on remplace d'abord un hydroxyle par un atome d'halogène et qu'on traite le composé halogéné obtenu par de l'ammoniaque ou des amines. A partir de nitriles, on peut aussi, par réduction et éventuellement par substitution subséquente à l'azote, obtenir les amines correspondantes.
Comme agents d'hydrogénation, on peut utiliser ceux qui sont connus pour la saturation d'une double liaison aliphatique.
C'est ainsi, par exemple, qu'on effectue l'hydrogénation en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble, notamment de palladium.
Suivant le mode opératoire choisi, on obtient les produits du procédé sous la forme de leurs bases ou de leurs sels.
A partir des bases libres, on neut obtenir des sels comme ceux des hydracides halogénés, des acides azotique sulfurique phosphorique, thiocyanique, acé-
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tique- ra,,joniue, maliiuo, oxalique, malé'::'vl1e citrique, bel'1zoiane, àei 3i- '. L.., - =.ciaes s. 15 ±1=1-± .?#, ni±.;>.-s=?,1-..,¯-lsgve, .':t...>" ",¯..'t,"1.p ll' - - "L' t,l 7 :' ' ::.ü' ¯ '% y JI - ,ni!:)"s."\.'lj3 y Il: !^.=I2; :aifunique= --: ..-.;1J..:.¯'Cl:.-i'-, u,,¯r"--¯ '.-¯1., ;uî.! :v¯.q,:, t4:è¯m-svlïoijiz--. 0:1 '.:. ¯¯¯e sul- fonique. On sait que lors de la réaction d'halogénures d'amino-alcoyles sur des métaux et ensuite sur des cyclo-alcoylidène-cycloalcanones, il se forme
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des l-amino-alcoyl-2-cyclcelcoylidène-cycloalcanols.
Par contre, suivant la présente invention, on réussit à introduire le reste amino-alcoylique en position 2, avec migration de la double liaison semicyclique dans le cycle exempt de groupe oxo.
Ce mode surprenant de la réaction peut être illustré par le schéma de formules suivant :
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Il s'est montré que la réaction fournissait des rendements parti-
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culièrement bons en partant de cyclopentylidène-'oyolopentanones alors que, lors de la réaction des cyclohexylidène-cyclorones correspondantes, il se forme en plus grande partie d'autres produis, par exemple des éthers énoliques basiques, de formule :
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0-" )! O-0-CH2 -CH2 -O k/
Les nouveaux composes peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant en mélange avec une matière de support pharmaceutique solide ou liquide, organique ou inorganique, appropriée par exemple pour une application entérale ou parentérale.
Pour la formation de cette substance de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon,le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylèneglycols, la cholestérine, ou d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, ou sous forme liquide, à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances thérapeutiquement précieuseso Les préparations sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
L'invention concerne également les variantes du procédé suivant lesquelles on part d'un produit obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé ou on interrompt le procédé à l'un quelconque de ces stadeso
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivento Dans ces exemples, il y a entre chaque partie en poids et chaque partie en volume le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètrescubeo Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
A une solution agitée de 94 parties en poids de 2-cyclopen+vlidène-
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cyclopentanone et de 94 parties en volume de N-(-chloréthyl)-morp10lin8 dans 200 parties en volume de toluène, on ajoute peu à peu, sous form inement broyée, 30 parties en poids d'amidure de sodium technique, finement broyé, tout en mainten'ant avantageusement la température du mélange réactionnel au-dessous de 60 par un refroidissement extérieur.
Il se dégage alors de l'ammoniac et il se prépare du chlorure de sodium.
Lorsque la réaction spontanée à cessé, on continue d'agiter, pendant deux heures encore à 90 - 100 .
Après le refroidissement, on ajoute avec précaution de l'eau au mélange réactionnel pour dissoudre les composés inorganiques, sépare la couche aqueuse de la couche organique et extrait les composés basiques de cette dernière, à l'aide d'acide chlorhydrique dilué.
-Pour éliminer une faible quantité d'éther énolique basique qui se forme comme produit accessoire, on chauffe brièvement à 90 la solution chlorhydrique et, après refroidissement, extrait à l'éther les produits neutres.
A partir de la solution chlorhydrique ainsi traitée, on obtient, en alcalinisant avec une solution d'hydroxyde de sodium et en distillant les bases
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organiques, la 2-( -cyolopentényl)-2-(P-morpholino-éthyl)-cyolopentanone de formule :
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elle bout à 1120 sous un vide de 0,035 mm, son chlorhydrate fond à 209 et son iodométhylate à 106 .
Si l'on utilise, à la place de la cyclopentylidène-cyclopentanone,
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la 3-méthylcyclopentilzdêne-4'-méthyl-cyclopentanone que l'on obtient à partir de 3-méthyl-cyclo-pentanone par condensation avec elle-même, à 60 - 1200, en'présence d'hydroxyde de potassium, on obtient alors en opérant comme il a été décrit ci-dessus la 2-(3'-méthyl- -cyclopentényl)-
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2-(-morpholinoétha.)-q.-méthyl-cycZopentanone qui bout à 1170 sous une pression de 0,1 amo Si l'on utilise, à la place de la cyclopentylidène-cyclopentanonee la 2,5-bis-cyclopentylidène-cyclopentanone que l'on obtient à partir de ce composé en poursuivant la condensation avec de la cyclopentanone, on obtient alors, suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, la 2-cyclopentényl-5-
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cyclopentyliàène-2-(µ-morµholinqéthyl)
-cyclopentanone le formule :
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sous la forme d'une huile jaune-clair qui bout à 1650 sous une pression de 0,03 mm; le chlorhydrate correspondant qui se présente sous la forme de crtistaux jaune-clair, fond à 243 .
Lors de l'hydrogénation, par exemple avec un catalyseur au palla- dium et au charbon, on obtient à partir de ce composé, après absorption d'une mol d'hydrogène, le chlorhydrate de la 2-oyclopentényl-5-cyclopentyl-
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2-(p-morpholirDéthyl)-oyclopentanone sous la forme de cristaux incolores, fondant à 232.
Exemple 2.
Dans 150 parties en volume d'eau et 300 parties en volume d'acide acétique glacial, et après avoir ajouté 5 parties en poids de charbon au palladium (d'une teneur en palladium de 5%), on secoue sous atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique et à une température de 20 à 40 ,
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40 parties en poids du chlorhydrate de 2-(â -cyclopentényl)-2-(fi-morpholin1éthyl)-cyclopentanone obtenu suivant l'exemple 1. Après absorption d'envi- .;on 3000 parties en volume d'hydrogène, l'hydrogénation s'arrête.
Après séparation du catalyseur, on concentre la solution sous vide jusqu'à
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dessication; on obtient ainsi le chlorhydrate de la 2-cyclopentyl-2-(fi-mor- pholinoéthyl)-cyclopentanone à l'état bien cristallisé..
Après recristallisation dans l'alcool, ce composé fond à 190 ; il répond à la formule :
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Exemple 3.
Dans 100 parties en volume de toluène, on dissoud 31 parties en poids de 2-cyclopentylidène-cyclopentanone et 31 parties en volume de
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N-(-chloréthyl)-pipêrid3ne' puis, tout en agitant, ajoute 10 parties en poids d'amidure de sodium technique, finement broyé.
En refroidissant, on maintient la température au-dessous de 75 jusqu'à ce que le dégagement de gaz ammoniac diminue. On chauffe ensuite encore peu de temps à 90 .Après cessation du dégagement de gaz ammoniac, on refroidit et isole le produit réactionnel comme dans l'exemple 1.
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On obtient ainsi la 2( -cyclopentényl)-2-(fi-pipéridinoéthyl)-cyclopentano- ne qui bout à 103 sous un vide de 0,025 mm et dont le chlorhydrate fond à 229 . Ce composé à la formule suivante :
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Si dans l'exemple ci-dessus on fait réagir dans les mêmes conditions, à
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la place de la 1((3-chloréthyl>-liïpér.ïne, 27 parties en volume de N-( 3-chlorhétyl)-pyz rolïdïnelur la 2-(Q -cyclopentylidène)-cyclopentanone, on obtient alors la ?-(à -cyclopentényl)-2-(fi-pyrrolîdinoéthyl)-cyclopenta- none qui bout à 111 sous une pression de 0,16 mm et dont le chlorhydrate fond à 181 , D'une manière analogue on peut préparer :
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la 2-( -Cycloperitényl)-2-(P-diéthylamino-éthyl)-cyclopentanone qui bout à 88-90 sous une pression de 0,04 mm et dont le chlorhydrate fond à 122 , la 2-(# -cyclopentényl)-2-(Y-pipéridino-propyl)-cyclopentanone qui bout à 118-120 sous une pression de 0,06 mm et dont le chlorhydra-
1, te fond à 179 ,
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la 2-( -cyclopentényl)-2-(j3"cyolohexaméthylène-iminoéthyl)-cyolopentanone qui bout à 123 sous une pression de 0,1 m, la 2-(à -cyclopentényl)-2-(fi-tétrahyàro-isoquinolino-éthyl)-cyclopentanone -,,qui bout à 168 sous une pression de 0,18 mm, ia 2-(Iû -cyclopentényl)-2-(p-thiomorpholino-éthyl)-cyclopentanone qui bout 1à 143 sous une pression de 0,08 mm et dont le chlorhydrate 1, f 241
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la 2-(A -cyclopentênyl)-2-(p-Y'-pipêcolino-éthyl)-oyolopentanone qui bout l,à 117 sous une pression de 0,07 mm,
la 2-(A -cyclopentényl)-2-(fi-OE'-pipécolino-éthyl)-cyclopentanone qui bout à 122 sous une pression de 0,08mm.
Si l'on remplace dans cet exemple la 6-chlorëthyl-pipêridine par la 3-chloro-propyl-pïpéridine, on obtient alors un mélange de 2-(â -cyclopentény1)-2-(2"-pipériàifio-propyl)- cyclopentanone 2-( -cyclopentényl)-2- (2"-pipéridino-1='-méthyl-éthylj-cyclopentanone isomère, mélange qui distille à 98-103 sous une pression de 0,( 2 T"''''" mn neutralisant le mélange de
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bases avec de l'acide chlorhydrique dilué et en ajoutant une solution aqueuse de perchlorate de sodium, on obtient un perchlorate unitaire qui fond à 174 . La base mise en liberté à partir de ce perchlorate à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium fournit, par neutralisation à l'acide chlorhy- drique et concentration de la solution neutre, un chlorhydrate qui fond à 193 .
Exemple 4.
Dans 20 parties en volume d'eau et 40 parties en volume dacide, acétique glacial, on dissout 6 parties en poids du chlorhydrate de 2-(#-
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oyolopentényl)-2-(p-pipéridino-êthyl)-cyclopentanone obtenu suivant l'exemple 3, puis, après addition d'une partie en poids de charbon au palladium, on secoue sous atmosphère d'hydrogène, à 20-40 , jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène.
Après avoir séparé le catalyseur, on obtient, en concentrant à sec, le chlorhy a-
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te de la 2-cyclopentyl-2-(3-pipéridino-éthl-cyclopentanone de formule :
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qui présente un point de fusion de 229 .
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D'une manière analogue, on peut hydrogéner la 2-(A -cyolopentényï)- 2-((3-polidino-éthyl)-cyclopentanone pour obtenir la 2-cyclopentyl-2-(- pyrrolidino-éthyl)-cyclopentanone dont le chlorhydrate fond à 177 ; en outre, on obtient de manière correspondante :
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le chlorhydrate de la 2-cyclopentyl-2-(3-hexamêthylène-imino-êthyl-cyclopentanone qui fond à 202 , la 2-cyclopentyl-2-(p-têtrahydro-isoquinoléino-éthyl)-cyclopentanone qui fond à 87 et 1 a 2-(3'-méthyl-cyclopentyl)-2-(fi-morpholino-éthyl)-4-méthyl-cyclopentanone qui fond à 126 sous une pression de 0,13 mm.
Exemple 5.
Dans 150 parties en volumede toluène, on dissout 52 parties en poids de 2-cyclohexylidène-cyclohexanone et 52 parties en poids de N-(ss-chloréthyl)morpholine et, tout en agitant,''introduit par portions 14 parties en poids d' amidure de sodium technique finement broyé.
En refroidissant, on maintient la température réactionnelle à 70 - 75 jusqu'à ce que le dégagement de gaz ammoniac diminue, puis on chauffe encore peu' de temps à 90-95 .
On isole,le produit réactionnel de manière indiquée dans l'exemple 1.
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La 2-(d -cyclohexenyl)-2-(fi-morpholino-éthyl)cyclohexanone ainsi obtenue bout à 136 sous un vide de 0,05 mm de mercure; le chlorhydrate de cette base fond à 2100 et répond à la formule
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, D'une manière analogue,on peut préparer :
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la 2-( -cyolohexenyl)-2-(p-pipéridino-éthyl)-oyolohexanone qui bout à 125 sous une pression de 0,03 mm et dont le chlorhydrate fond à 201 ;
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la 2-(Z\ -cyclohexenyl)-2-(fi-diéthylamino-éthyl)-cyclohexanone qui bout à '08 sous une pression de 0,05 mm et dont le chlorhydrate fond
129 ;
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la 2-(4é -cyclohexenyl)-2-(YI-pipéridino-propyl)-cyclohexanone qui bout à 1470 sous une pression de 0,11 mm.
Exemple 6.
Dans 20 parties en volume d'eau et 40 parties en volume d'acide acétique glacial, on dissout 6 parties en poids du chlorhydrate de 2-(# -cyclohe-
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xenyl>-2-((3-morpholino-êthyl)-cyelohexanone obtenu suivant l'exemple 5, puis, après avoir ajouté une partie en poids de charbon au palladium, on secoue à 90-95 sous atmosphère d'hydrogène, à une pression de 135 atmosphères effectives.
L'hydrogénation s'arrête après absorption d'une mol d'hydrogèneo On sépare la solution du catalyseur par filtration et la débarrasse des solvants sous vidéo Par cristallisation dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle,
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on obtient le chlorhydrate de la 2-cyclohexyl-2-(fi-morpholino-éthyl)-cyclohe- xanone qui fond à 2310 et répond 4, la formule :
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Suivant le même mode opératoire, on obtient par hydrogénation :
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la 2-cyclohexyl-2-(fi-pipéridino-éthyl)-cyclohexanone, dont le chlorhydrate fond à 235 , et la 2-cyclohexfil-2-(µ-àiéthylamino-éthyl)-cyclohexanone dont le chlorhydrate fond à 148 o
Exemple 7.
A une suspension de 5 parties d'amidure de sodium finement broyé sous du toluène, dans 10 parties en volume de toluène et 12 parties en volume d'éther, on ajoute par portions et en agitant, successivement, 18 parties en poids de 2-cyclopentylidène-cyclopentanone et 16 parties en poids
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d'éther 3-brométhl-vinlique, en maintenant la température à 45 par refroidissement Après que le dégagement spontané de chaleur a cessé, on agite pendant' 12 heures à cette température.
Après avoir chauffé le mélange réactionnel pendant une heure à 65 , on refroidit à nouveau et sépare le mélange en deux couches en ajoutant avec précaution de l'eau et de l'éther, puis on soumet la couche organique, après séchage,l, une distillation fractionnéeo
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On obtient ainsi la 2-(3-oxa-4-pentényl-2-A- -cyclopentényl-cyclopentanone de formule :
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sous la forme d'une huile presque incolore qui distille à 84 sous un vide de 0,17 mm.
On chauffe 8,2 parties de cet éther vinylique, dans 200 parties en volume d'alcool à 50%, à 75 , sous atmosphère d'azote, ajoute 7 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et maintient pendant 20 minutes à cette température.
On refroidit à 20 sous atmosphère d'azote et neutralise en ajoutant 8,5 parties en volume d'une solution décanormale d'hydroxyde de sodium.
On concentre le mélange sous vide à la moitié de son volume et obtient ainsi
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la 2-(A -cyclopentényl)-2-((3-hydrogyéthyl)-cyclopentanone de formule :
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qui se sépare, sous la forme d'une huile claire qui distille à 93 sous une pression de 0,08 mm.
On dissout 5 parties en poids de cet alcool bicyclique dans 10 parties en volume de pyridine et ajoute, à- 10 , 4,5 parties en volume de chlorure de thionyle.
Après avoir agité pendant plusieurs heures à 22 , on chauffe encore le mélange pendant 5 minutes à 90 .
Pour isoler le produit réactionnel, on refroidit puis ajoute de la glace, de l'éther et de l'eau.
Après avoir séparé la couche éthérée, on la lave à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau.
Après séchage, on obtient, en,distillant cette couche à 82-83 , sous une
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pression de 0.09 mm, la 2-(/\ -cyclopentényl)-2--((3-chlox'' )-cyclopentanone de formule :
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sous la t'orme d'une huile presque incolore.
Si l'on dissout alors ce chlorure bicyclique dans 5 fois sa quantité de morpholine et fait bouillir à reflux pendant 30 minutes, puis qu'on élimine sous vide la morpholine en excès, on obtient alors par dissolution dans de l'acide chlorhydrique dilué, par extraction de la solution aqueuse à l'éther, paralcalinisat on subséquente avec une solution d'hydroxyde de sodium, en reprenant dans -.- L'éther l'huile basique qui se, forme et en distillant en-
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suite à 114 sous une pression de 0,05 mm, la 2-(A -cyclopentényl)-2-(µ-morpho- lino-éthyl)-cyclopentanone décrit dans l'exemple 1, dont le chlorhydrate cristallise dans l'alcool dilué avec une mol d'eau de cristallisation, et fond à 209 .
Si l'on remplace dans cette réaction la morpholine par de la n-butyla- mine et qu'on fait bouillir pendant une heure au réfrigérant à reflux, on obtient alors, suivant le mode opératoire décrit, la 2-(# -cyclopentényl)-2-
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(P-butylamino-6thyl)-cyclopentanone sous la forme d'une huile faiblement jaunâtre qui bout à 74 sous une pression de 0,07 mm et dont le chlorhydrate fond à 132 .
En hydrogénant ce chlorhydrate en solution dans 10 parties en volume d'alcool. à 50 % et en présence de 0,3 partie en poids d'un catalyseur au charbon et au palladium, à 10 % de palladium, on obtient, en séparant la solution du ca.ta-
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lyseur par filtration et en la concentrant, le chlorhydrate de la 2-cyclo-
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pentyl-2-((3-butylamzno-éthyl)-cyclopentanone qui fond à 163-164 .
Exemple 8.
A une dispersion de 12,5 parties en poids d'hydrure de sodium dans 120 parties en volume de dioxanne absolu, on ajoute, en agitant, 74 parties en volume de 2-cyclopentylidène-cyclopentanone.
La formation du composé sodique organique se met lentement en train et elle est accélérée par chauffage à 45 , La température réactionnelle doit ensuite être maintenue à 42-47 par refroidissement.
Lorsque le dégagement spontané d'hydrogène a cessé, on refroidit à 20 et ajoute, en une fois, 95 parties en volume de bromure de ss-chloréthyl,e après quoi le dégagement d'hydrogène devient à nouveau intense.
La température doit être maintenue à 40-45 par refroidissement.
Avec l'hydrogène, il se peut, si la réaction est conduite trop rapidement, qu'il se dégage aussi du chlorure de vinyle. En ajoutant peu à peu 200 autres parties de dioxane absolu, on maintient le mélange réactionnel sous une forme agitable.
Lorsque la réaction est terminée, on chauffe encore lentement le mélange réactionnel à 100 et maintient à cette température pendant 30 minutes.
Après refroidissement à 15 , on dissout les sels formés en ajoutant 100 parties en volume d'eau. En diluant le mélange réactionnel avec de.'l'éther, il se forme des couches bien séparables. A partir de la couche organique, on obtient par distillation fractionnée, après séchage préalable sur du
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sulfate de magnésium, la 2-(A -cyclopentényl)-2-(µ-chloréthyl)-cyclopentanone décrite dans l'exemple 7.
On chauffe lentement, pendant deux heures, dans un bain à 140 en agitant fortement et en faisant lentement passer de 1!azote à la surface, une
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partie en poids de 2-(A -cyclopentényl)-2-(P-chloréthyl)-cyclopentanone avec une quantité double diéthanolamine, puis concentre sous vide le mélange réactionnel.
En dissolvant le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, en chauffant brièvement à 80 , en alcalinisant la solution acide refroidie, à l'aide de carbonate de potassium solide et en ajoutant de l'éther, on obtient, à partir de la solution éthérée, après séchage sur du carbonate de potassium, par distillation à 79-82 sous un vide de 0,1 mm, la 2-(La -cyclopentyl) -
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2-}j3-((3'-hydroxyéthylamino)-éthylJ -cyclopentanone sous la forme d'une huile ayant pratiquement la limpidité de l'eau.
On obtient le chlorhydrate de cette base en dissolvant 61 parties en poids de l'éthanolamine bicyclique dans une quantité triple d'alcool, en ajoutant 41 parties en volume d'une solution 6,25 fois normale d'acide chlorhydrique (ce qui fait qu'il s'établit un pH d'une valeur de 6,5 environ), en concentrant complètement sous vide à une température de bain de 35 ,en dissolvant à
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no' -,-""-1.: dans 1C parties en volume d'alcool et on a.,jo;1":J;;!; de L'acétate d'éthyle jusqu'à apparition d'un louche.
Les cristaux incolores ainsi obtenus fondent à 168-169 , D'une manière analogue, et en utilisant de la diéthanolamine ou de
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la N-buIéthanolamine à la place d'éthanolamine primaire, on peut préparer : la 2-( -cyclopentényl)-2- C-(di-(3'-hydroxyéthylamino)-éthyl -cyclopentanone qui bout à 175-177 sous une pression de 0,1 mm et dont le chlorhydra- 1, te fond à 105-106 .
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la 2-(G11 -cyclopentényl)-2- f'j3(N-butyl-N-p'-hydroxyéthylamino)-éthylj -cy olopentanone qui bout à 140 sous une pression de 0,16 mm.
En hydrogénant ces composés à l'état de chlorhydrates, en solution ,
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alcoolique, avec addition de 0,2 partie en poids d'un catalyseur au palladium et au charbon, on peut obtenir :
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le chlorhydrate de la 2-cyclopentyl--2- 3-('-hydroxy-éthyl-amino)-ëthylJ -c7olopentpnnnp oui fon 103 10q. ; le chlorhydrate de la 2- "<J lopen tyl - 2 )j3- ( di-j3 ' -hydroxy-ê thylamino ) -ê thylj -cyclopentanone qui fond à 137-138 ; la 2-cyclopentyl-2- (3-(N-butyl-N-('-hydroxyéthylamino)-éthyl -cyclopenta- none qui bout à 136 sous une pression de 0,06 mm.
Exemple 9.
A une suspension agitée de 12 parties en poids d'hydrure de sodium en grains fins, dans 120 parties en volume de dioxanne absolu, on ajoute, en une portion, 74 parties en poids de 2-cyclopentylidène-cyclopentanone.
La réaction mise en marche par un très bref chauffage, est maintenue à 42- 47 par refroidissement extérieur.
Apres diminution du dégagement spontané d'hydrogène, on continue d'agiter pendant deux heures à cette température, en fournissant extérieurement de la chaleur.
On refroidit alors à +10 et ajoute d'un coup 110 parties en poids de benzènesulfonate de la chlorhydrine éthylénique (purifié par lavage en solution toluénique avec de l'eau, et séché sur du sulfate de sodium ou par élimination azéotropique de l'eau avec le toluène éliminé par distillation).
Tout en refroidissant au début et en augmentant ensuite peu à peu 1'-amenée de chaleur, on agite le mélange réactionnel pendant 14 heures à 44-47 , tout en veillant à maintenir l'agitabilité du mélange en ajoutant peu à peu 210 parties en volume de dioxanne absolu. On refroidit ensuite à 15 et, par addition de 150 parties en volume d'eau et de 30 parties en volume d'éther, on obtient des couches bien séparables.
Après lavage avec une solution de chlorure de sodium, séchage sur du sulfate de sodium et distillation, la couche organique fournit la 2-(# -cyclopenté-
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nyl) -2-((3-chloréthyl-cyclopentanone décrite dans les exemples 7 et 8.
Si l'on chauffe cette dernière avec une quantité décuple de pipérazine pendant 40 minutes dans un bain à 140 et qu'on élimine ensuite sous vide la pipérazine en excès, qu'on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, qu'on chauffe la solution chlorhydrique peu de temps à 80 puis qu'on refroidit et qu'on alcalinise avec du carbonate de potassium solide, et qu'on extrait à l'éther, on obtient alors, en distillant la
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solution éthérée préalablement échée sur du carbonate de potassium, à 124-125 sous O05 mm, la 2-( -cyclopentényl)-2-(µ-pipérazino-éthyl)- cyclopentanone de formule :
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sous forme d'une huile fluide légèrement jaunâtre qui, après neutralisation à l'acide chlorhydrique, forme un dichlorhydrate qui cristallise en solution alcoolique et qui, après s'être coloré, fond à 280 en se décomposant.
Si l'on remplace dans cet exemple la pipérazine par la N-monométhyl-pipérazine ou par la N-p-hydroxyéthylpipérazine,, on obtient de la mani- ère décrite ci-dessus :
<Desc/Clms Page number 11>
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la 2-e -cyclopentényl)-2- (3--(°"-méthy.-1"-pipérazio)- éthyl-] -cyclopentanone qui bout à 120 sous une pression de 0,06 mm et dont le dichlorhydrate fond à 288 (après s'être coloré).
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la 2-(1 -cyclopentényl)-2- fp-(4"-P-hydroxyéthyl-l"-pipérazino)-éthylJ - cyclopentanone, huile visqueuse bouillant à 1740 sous une pression de 0,06 mm et dont le dichlorhydrate fond à 278 en se décomposant,
Les sels décrits peuvent, en solution aqueuse, en présence d'un catalyseur au charbon et au palladium , être hydrogénés pour donner :
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le dichlorhydrate de la 2-cyclopentyl-2-(µ-pipérazineéthyl)-cyclopentanone, qui, recristallisé dans l'alcool, fond à 252-254 en se décomposant; le dichlorhydrate de la 2-cyclopentyl-2--(;"-méthyl='1"-pipêrazino)-éthyl] -cyclopentanone, qui, recristallisé dans l'alcool, fond à 273-275 en se décomposant ;
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le dichlorhydrate de la 2-cyclopentyl-2- j3-(4""'P-hydroxyéthyl-l"-pipérazino) -éthylj -cyclopentanone qui, recristallisé dans un mélange d'alcool et d'acétate d'éthyle, fond à 259-26 en se décomposant.
REVENDICATIONS.
I.) Un procédé de préparation de cycloalcanones portant des substitu- ants basiques en position 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des 2-cycloalcoylidène-cycloalcanones sur un ester réactif d'un alcanol renfermant un groupe aminogène ou un substituant transformable en un tel groupe, en utilisant un agent de condensation permettant d'introduire un substituant dans un groupe méthylénique, que, dans les composés obtenus, on transforme en groupe aminogène un substituant transformable en un tel groupe et le cas échéant qu'on hydrogène la double liaison présente, à un stade réactionnel quelconque.
Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :
1) On utilise comme substances de départ des 2-cyclopentylidènecyclopentanones.
2) On utilise comme ester réactif d'un alcanol, un ester réactif d'un cycloalcoylène-aminoalcanol.
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3) On fait réagir de la 2±àµëlopentylidène-cyclopentanone sur un ester réactif du p-morpholino-éthanol.
4) On fait réagir de la 2-cyclopentylidène-cyclôp¯¯entanone sur un ester réactif du P-thiomorpholino-éthanol.
5) On fait réagir de la 2-oyolopentylidène-cyclopentanone sur un ester réactif du p-pipéridino-éthanol.
6) On fait réagir des 2-cycloalcoylidène-cycloalcanones sur un ester réactif d'un vinyl-hydroxyalcanol, on saponifie l'éther vinylique de la
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cycloalcoylêne-hydroxyalcoyl-cycloalcanone que l'on obtient, on transforme la cyclo-alcoylène-hydroxyalcoyl-cycloalcanone obtenue en un.ester réactif et on fait réagir ce dernier sur une amine.
7) On fait réagir des 2-cycloalcoylidène-cycloalcanones sur un ester réactif d'un halogàno-alcanol et on fait réagir la cycloalcoylène-
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halogéngelcoyl-cycloalcanone obtenue sur une amine.
8) On fait réagir les cycloalcoylène-halogénoalcoyl-cycloalcanones obtenues sur une hydroxyamine.
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