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La présente invention concerne la transformation de composés de carbonyle en l'analogue de méthylène correspondant.
Plus particulièrement, elle a trait à des perfectionnements au procédé de réduction de cétones stéroidales par la réaction de Wolff-Kishner.
Dans l'application générale de cette réaction à la réduction de ces composés de carbonyle, tels qu'aldéhydes et cétones, le composé de carbonyle est transformé en l'hydrazone correspondante et ensuite le dérivé d'hydrazone est décomposé en l'analogue de méthylène correspondant en le chauffant au reflux à une température élevée en présence d'un réactif alcalin. L'agent solvant habituellement utilisé pour cette réaction était un alcool aliphatique volatil, miscible à l'eau
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et le réactif alcalin utilisé pour la décomposition était ltalcoolat de sodium correspondant. Le principal inconvénient de l'utilisation d'alcools volatils est qu'il est nécessaire d'employer un appareillage à haute pression pour produire la réaction.
Dans une variante de ce procédé permettant d'éviter la nécessité d'un appareillage à haute pression, la réaction est exécutée dans un milieu solvant à point d'éoullition élevé tel que glycol d'éthylène, solvant dans lequel la tempé- rature de réaction efficace est de l'ordre de 200 à 220 C.
On a cependant constaté que des températures de cette gamme élevée donnent lieu à la décomposition du produit de réaction réduit. En outre, ces solvants miscibles à l'eau, tels que glycole d'éthylène, ne.peuvent pas être séparés facilement de la phase aqueuse du mélange de réaction et ne peuvent par suite pas être récupérés pour être utilisés dans des opérations subséquentes.
Dans ce procédé modifié, la pratique était d'utiliser un excès du réactif alcalin qui est habituellement de l'hydroxyde de sodium ou de potassium et, après achèvement de la réaction de réduction, le produit de réaction se trouve à l'état dissous dans le solvant à haut point d'ébullition qui contient aussi des quantités importantes de l'alcali dissous.
Il semble que le seul mode opératoire applicable pour récupérer le produit de réaction soit de diluer le solvant à haut point d'ébullition avec plusieurs volumes d'eau et d'acidifier le mélange dilué pour précipiter le produit réduit. Après séparation de ce précipité, le liquide surnageant ou liqueur mère est d'une nature principalement aqueuse, tout en contenant aussi des quantités notables de sel. Comme indiqué ci-dessus, on n'a pas trouvé possible de récupérer le solvant à point d'ébullition élevé à partir de cette liqueur mère résiduelle, de façon que le solvant puisse être récupéré pour l'utilisation subséquente dans le traitement.
En conséquence, dans ce
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procédé il y a une perte considérable du solvant à point d'ébullition élevé, coûteux, ce qui augmente de façon corres- pondante les frais du traitement.
L'invention crée un procédé de réduction de composés de carbonyle, tels qu'aldéhydes et cétones, en l'analogue de méthylène correspondant au cours d'une réaction de type Wolff-Kishner, qui est mis en oeuvre sous une pression sensi- blement atmosphérique et à une température ne dépassant pas 165 C. Dans ce procédé particulier, on utilise un solvant alcool amylique comme agent de réaction, ce solvant pouvant être aisément récupéré pour être réutilisé.
Suivant l'un des aspects de l'invention, les composés d'aldéhyde ou cétone peuvent être combinés avec un mélange de réaction aqueux contenant un composé d'hydrazone formant hydrazine et un alcool amylique. Ce mélange peut être chauffé pour former le dérivé d'hydrazone correspondant de l'aldéhyde ou cétone. Après la formation de ce dérivé d'hydrazone, le mélange de réaction peut être déshydraté et le mélange anhydre peut être chauffé à une température ne dépassant pas 165 C en présence d'un réactif alcalin pour produire la décomposition du dérivé d'hydrazone.
Le produit de réaction, c'est-à-dire l'analogue de méthylène correspondant de l'aldéhyde ou cétone, peut ensuite être récupéré à partir du mélange de réaction par des procédés convenables et le solvant alcool amylique peut être récupéré pour être réutilisé dans la réaction de Wolff- Kishner.
Bien que ce procédé puisse être appliqué dans la transformation de tout composé d'aldéhyde ou cétone en l'analogue de méthylène correspondant, il est particulièrement applicable à la réduction de cétones stéroidales selon Wolff-Kishner.
Par exemple, l'acide désoxycholique, qui est un intermédiaire dans la synthèse hormones importantes, peut être obtenu par l'oxydation sélective d'acide cholique avec, par exemple, de l'acide chromique pour obtenir l'acide 3,12-dihydroxy- 7-céto-cholanique et en soumettant ce dérivé céto à une
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réaction liolff-Kishner.
De même, l'acide 3-hydroxy-12- céto-cholanique peut être formé par l'oxydation sélective d'acide désoxycholique et transformé en acide lithocholique par réduction de Yiolff-Kishner. D'autres cétones stérotdales, qui peuvent être soumises à ce procédé de réduction, comprennent l'acide 3-hydroxy-7,12-dicéto-cholanique, l'acide
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3-céto-cholanique, l'acide 12-hydroxy-3,7-die6to-cholanique, l'acide 12-céto-cholanique, l'acide 7-céto-cholanique,
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l'acide 7,12-dîhydroXY-3-céto-cholanique et l'acide 3,7- dihydroxy-12-céto-cholanique.
Le seul solvant organique utilisé dans le procédé de cette invention peut être tout alcool amylique. Mais les meilleurs résultats sont obtenus avec de l'alcool N-amylique.
De même, un mélange d'alcools amyliques, tel que le produit se trouvant sur le marché'sous la marque Pentasol, peut être convenablement utilisé comme agent pour cette réduction de wolff-Kishner. Ce produit alcool amylique mixte peut être obtenu par l'hydrolyse d'un mélange de pentanes. Les études et expériences qui ont conduit à la présente invention montrent que, lorsque la décomposition des dérivés d'hydrazone a été produite sous des conditions anhydres, elle pouvait être exécutée à une température inférieure à celle qui était estimée jusqu'à présent praticable et à la pression atmosphérique.
Ces conditions anhydres peuvent être produites en amenant le mélange de réaction aqueux, comprenant le composé d'hydrazone, en contact avec l'alcool amylique à une température inférieure à 165 C et sous la pression barométrique. Cet alcool non miscible à l'eau forme un azéotrope avec d'autres constituants volatils du mélange de réaction comprenant l'eau et déshydrate essentiellement le système de réaction au cours d'une opération de distillation. En conséquence, la décomposition du composé d'hydrazone, en présence d'alcali, peut être effectuée sous des conditions sensiblement anhydres.
La basse température utilisée dans ce procédé de réduction permet l'utilisation d'un appareillage de réaction chauffé à
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la vapeur et supprime tout appareil de chauffage supplémentaire; nécessaire dans' les procédés de la technique antérieure.
Dans la mise en oeuvre préférée de l'invention, la substance cétone ou'aldéhyde peut être mélangée à un composé d'hydrazone formant hydraz,ine, un alcool amylique et un réactif alcalin, dans un récipient de réaction convenable, pour obtenir un mélange aqueux de ces corps. Ce mélange peut être chauffé pendant un laps de temps suffisant pour former le dérivé d'hydrazone de l'aldéhyde ou cétone, c'est-à-dire en chauffant au reflux pendant une à deux heures. Ensuite, le mélange de réaction peut être déshydraté en élevant la température de ce mélange de façon à faire évaporer l'eau, contenant d'autres constituants volatils, sous la forme d'un azéotrope avec l'alcool amylique.
La décomposition du dérivé d'hydrazone en l'analogue de méthylène correspondant peut être effectuée en continuant à élever '1 température du mélange de réaction sensiblement anhydre sansdépasser 165 C et en maintenant l'e mélange de réaction àunetempérature élevée, appropriée à assurer le dégagement de il' azote sous la forme gazeuse. Cette opération de décomposition est continuée pendant un laps de temps suffisant pour achever la formation de l'analogue de méthylène.
Il est important de noter qu'en utilisant le solvant spécial dans le procédé de cette invention, il est possible de prolonger la durée de cette opération de décomposition sans diminuer exagérément le rendement en produit de réaction, c'est-à-dire que la réaction peut être exécutée pendant un laps de temps de une à six'heures environ. Ensuite, le produit de réaction peut être.récupéré à partir de l'agent solvant et le solvant peut être récupéré pour être réutilisé dans le traitement. Par exemple, de l'eau peut être combinée au mélange de réaction et l'alcool amylique peut en être séparé par éva- poration sous la forme d'un azéotrope avec l'eau. Suivant une variante, de l'eau peut être combinée au mélange de réaction, le produit de réaction peut y être précipité et ce précipité ' peut être séparé du liquide surnageant.
Cette précipitation
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du produit de réaction peut être effectuée en combinant au mélange de réaction aqueux un solvant organique, tel que xylène, et en précipitant ce produit de réaction sous la forme d'un composé d'addition de xylène sous des conditions acides.
Après séparation du produit de réaction, l'alcool amylique peut être séparé du liquide surnageant par une évaporation appro- priée.
L'alcool amylique utilisé peut être récupéré à partir du.mélange de réaction complet, par exemple par distil- lation fractionnée. Au cours de cette dernière, l'alcool amylique est séparé..de l'eau, contenant d'autres contaminants volatils et les sels formés dans la réaction, par évaporation fractionnée dans un appareillage de distillation approprié.
La température utilisée dans cette récupération du solvant peut être de nature à produire un alcool amylique de pureté suffisante pour pouvoir être réutilisé dans le procédé de l'invention.
Le dérivé d'hydrazone de la substance aldéhyde ou cétone-peut être obtenu par sa réaction avec un composé d'hydrazone formant hydrazine, à une température inférieure à 130 C pour empêcher l'évaporation poussée de la phase aqueuse du mélange de réaction. La déshydratation du mélange de réaction avant la décomposition du dérivé d'hydrazone avec l'alcali peut être effectuée par distillation azéotropique des constituants volatils avec l'alcool amylique, à une température d'au moins 115 C, La température du mélange de solvant pendant cette évaporation peut être inférieure à 150 C environ.
Dans la décomposition du dérivé d'hydrazone sous la pression sensiblement atmosphérique, il faut maintenir une température non supérieure à. 165 C et, pour produire le dégagement d'azote au cours de cette réaction, la température peut être au moins de 130 C environ. Ainsi, la réaction de réduction de ce procédé peut être effectuée à une température entrant dans la gamme de 100 à 165 C environ. Cependant,
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il est évident que la réduction de Wolff-Kishner dans ce procédé peut être obtenue à toute température de réaction convenablenon supérieure à l65 C.
Bien que l'on puisse utiliser tout réactif alcalin dans ce procédé de l'invention pour produire la décomposition du dérivé d'hydrazone, des résultats particulièrement utiles sont obtenus avec un hydroxyde de métal alcalin, tel qu'hydroxyde de sodium ou de potassium. La pratique antérieure consistait à utiliser dans la réaction de Wolff-Kishner un sel métallique alcalin, organique, correspondant au solvant utilisé dans la réaction. 'Par exemple, lorsque du méthanol était utilisé comme solvant dans les procédés décrits antérieurement, le réactif alcalin utilisé dans la réaction était un méthylate de métal alcalin. Dans le présent procédé, la forme hydroxyde du métal alcalin peut convenablement être utilisée en surmontant les difficultés et inconvénients dus à l'utilisation de ces sels organiques.
On peut faire varier dans une large mesure la concentration du réactif alcalin utilisé dans cette réaction, mais il est désirable d'utiliser une quantité en excès.
Les composés d'hydrazone formant hydrazine appropriés à être utilisés dans le procédé de l'invention sont bien connus.
On peut citer par exemple des composés d'hydrazine convenables, tels qu'hydrate d'hydrazine et sulfate d'hydrazine.
Le procédé de l'invention est illustré par les exemples particuliers qui suivent :
Exemple 1
De l'acide désoxycholique fut préparé à partir d'une matière acide partiellement oxydée contenant de l'acide 3,12-dihydroxy-7-céto-cholanique. *On introduisit de l'hydroxyde de potassium en une quantité de 80 g dans une bouteille de 2 litres à 3 cols munie d'un agitateur, d'un purgeur Bidwell et d'un condenseur, et ensuite l'hydroxyde de potassium fut mouillé avec 42 cm3 d'une matière hydrate d'hydrazine à 85 %. Après cela, 250 cm3 de Pentasol (alcools
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amyliques mélanges) et 100 g de l'acide chclique partiellenent oxydé furent placés dans la bouteille de réaction.
Ce mélange fut chauffé jusqu'à dissolution et chauffé au reflux pendant une heure, alors que le purgeur Bidwell avait été mis hors du système de réaction. Après la période de chauffage au reflux, le purgeur Bidwell fut mis en communication avec le système de réaction et l'eau fut séparée du mélange de réaction sous la forme d'un distillât azéotropique avec l'alcool amylique.
Pendant la période de distillation de 4 heures, on recueillit un condensat en une quantité de 50 cm3, constitué par une phase miscible à l'eau et non miscible à l'alcool amylique.
En même temps, le mélange de réaction commença à mousser et ce moussage fut réglé par l'agitation constante de ce mélange.
La température du mélange de réaction était de 148 à 150 C et l'azote sous forme de gaz se dégagea de ce mélange. Après 2 heures et demie, le dégagement de gaz cessa pratiquement et ensuite de l'eau fut combinée au mélange de réaction. Le solvant alcool fut séparé du mélange de réaction par distillation à la vapeur d'eau. La récupération d'alcool amylique dans cette phase fut de 230 cm3. On ajouta au concentrat alcalin 40 cm3 de xylène et le composé d'addition, acide désoxycholique-xylène, fut précipité à 70 C avec de l'acide minéral. Ce précipité fut séparé du liquide surnageant par centrifugation. Le précipité fut de nouveau épuré suivant les modes opératoires classiques et le rendement d'acide désoxycholique fut de 52 g.
Exemple II
Une matière acide cholique partiellement oxydée,
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contenant de l'acide 3,12-dihydroxY-7-céto-cholanique, fut transformée en acide désoxycholique par le procédé suivant : les matières énumérées ci-dessous furent introduites dans une bouteille à 3 cols munie d'un condenseur refroidi par eau et d'un agitateur fermé de façon étanche par du mercure :
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100 g de matière acide cholique partiellement oxydée
80 g d'hydroxyde de potassium
40 cm3 d'hydrate d'hydrazine (85 %)
500 ml d'alcool N-amylique.
La bouteille fut chauffée et les réactifs qu'elle contenait formèrent une solution homogène en les agitant vigoureusement. Ensuite, le mélange de réaction fut chauffé au reflux à une température de 110 C pendant une période de
2 heures. A ce moment, un purgeur'd'humidité Bidwell fut relié à l'appareil et mis en communication avec le système de . réaction. La continuation du chauffage du mélange de réaction donna lieu à la formation d'un distillat azéotropique alcool-aqueux. L'eau fut séparée du condensat et l'alcool fut ramené au mélange de réaction. Au bout de 90 minutes, la température du mélange de réaction s'éleva à 146 C età ce point, du gaz se dégagea lentement en indiquant la décomposition du dérivé d'hydrazone et la production conséquente d'acide désoxycholique.
Pendant la distillation, 72 cm3 de liquide non miscible à l'alcool (eau et hydrate d'hydrazine) furent recueillis. La température du mélange de réaction fut élevée à 154 C et le moussage qui s'y forma fut réglé par une agitation constante. Pendant la période d'élévation de la température jusqu'à 154 C, 100 cm3 d'alcool amylique furent récupérés sous forme de condensat et une petite quantité de solides fut précipitée dans le mélange de réaction. Cependant., l'agitation constante retint ces solides à l'état suspendu.
Au bout de 20 minutes de chauffage à 154 C, la mousse s'affaissa et le dégagement de gaz cassa pratiquement.
Ensuite, on ajouta un litre d'eau au mélange de réaction et l'alcool d'acide amylique s'en sépara,par distillation. Environ une moitié de l'eau et de l'alcool restants fut retirée au cours de cette opération de distillation et l'on ajouta une quantité supplémentaire de 500 cm3 d'eau pour compenser cette réduction. La distillation fut continuée jusqu'à ce qu'il'ne
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se distilla plus d'alcool amylique. La quantité d'alcool récupérée fut de 445 cm3 et cet alcool récupéré fut utilisé dans des réactions de réduction subséquentes. Le concentrat alcalin fut ajouté à cet alcool pour précipiter l'acide désoxycholique sous la forme d'un composé d'addition de xylène à 70 c en présence d'acide chlorhydrique.
Ce précipité fut séparé du liquide surnageant par filtrage et séché pour obtenir un rendement de 95 g. Une petite partie de la matière séchée fut ensuite épurée par les modes opératoires classiques pour donner l'acide désoxycholique ayant un point de fusion de 168 à 173 C.
Exemple III
De l'acide lithocholique fut préparé à partir d'une matière d'acide 3-hydroxy-12-céto-cholanique épurée par le procédé suivant :
La matière d'acide cholanique en une quantité de 60 g fut combinée avec 300 cm3 d'alcool N-amylique, 26,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 85% et 45 g d'hydroxyde de potassium dans un récipient de réaction convenable équipé d'un agitateur.
Le mélange fut chauffé jusqu'à dissolution sous agitation constante et ensuite, il fut chauffé au reflux à une température de 118 à 119 C pendant 2 heures. Après cette période de reflux, un purgeur Bidwell fut relié à l'appareil et mis en communication avec le système de réaction ; obtint 50 cm3 de liquide non miscible à l'alcool sous forme de condensat en l'espace de 50 minutes. Pendant cette opération de distil- lation, la température du mélange s'éleva à 140 C et à ce moment on obtint un lent dégagement de Gaz. Ensuite, en 90 minutes, on obtint 9 cm3 de condensat et la température s'éleva à 158 à 160 C.
Cette dernière température fut maintenue pendant 105 minutes et, pendant ce temps, une partie du sel de potassium fut précipitée, mais fut maintenue à l'état suspendu par agitation constante. Après cela, le dégagement de gaz cessa pratiquement et 1500 cm3 d'eau furent combinés avec le mélange
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de réaction. L'alcool amylique fut séparé du mélange de réaction par distillation et ,88 cm3 d'alcool amylique furent , récupérés pour être utilisés dans des opérations subséquentes.
Le concentrat obtenu, en une quantité de 1000 cm3, fut maintenu à tmpérature élevée pour provoquer la cristallisation de l'acide lithocholique sous forme de sel de potassium.
Ensuite, 500 cm3 de méthanol furent combinés au mélange cristallin. L'acide lithocholique fut précipité dans le liquide surnageant à une température de 83 C avec de l'acide acétique. Ce précipité fut séparé du liquide surnageant par centrifugation, lavé avec 30% de méthanol et surséché.
Le rendement en produit séché fut de 58,2 g ayant un point de fusion de 175 à 178 C. Une partie du produit séché fut recristallisée à partir de la solution d'acide acétique pour obtenir un acide lithocholique épuré ayant un point de fusion de 185 à 187 C.
Bien que l'on ait donné beaucoup de détails dans la description des modes !de réalisation donnés à titre d'exemples de l'invention, il est évident que de nombreuses variantes peuvent être réalisées sans sortir du cadre de celle-ci.
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