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Publication number: BE565255A
Authority: BE

Description


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  La présente invention concerne des compositions pharma- ceutiques contenant l'amine   1-phénylcyclohexylique   et ses sels d'addition acide. 



   Elle a pour objet des compositions pharmaceutiques qui, administrées'à un animal vivant ou à une personne, exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. L'agent actif de ces compositions est l'amine 1-phénycyclohexylique. Ce constituant peut ' être la base libre de l'aminé 1-phénylcyclohexylique ou un de ses sels non toxique d'addition acide. Un "sel non toxique d'addition acide" de l'amine 1-phénylcyclohexylique, du type suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre sel d'addition acide, qui n'est pratiquement pas plus toxique qu'un poids équivalent de 

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 l'amine 1-phénylcyclohexylique elle-même. Parmi ces sels, on citera, par exemple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate, l'acétate, le phosphate, le succinate, le tartrate, le p-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate, etc.

   Les compositions de la présente invention sont celles dans lesquelles le composant actifprécité est combiné avec un support ou diluant solide ou li- quide. Le mélange obtenu est mis sous l'une ou l'autre forme phar- maceutique habituelle, c'est-à-dire en tablettes, en capsules remplies de liquide et de produit sec, en solutions aqueuses ou non aqueuses pour l'administration par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour l'administration par voie rectale et en inhalations, en gelées et en pulvérisations pour l'admistra- tion par voie nasale, etc. Les compositions peuvent et, dans de nombreux cas doivent,contenir des agents préservatifs et odorants appropriés.

   Parmi les supports ou diluants qui peuvent être utilisés lors de la préparation des produits de la présente invention, on citera des sucres tels que la lactose et la sucrose, des dérivés cellulosiques tels que la carboxy-méthyl-cellulose de sodium, l'éthyl-cellulose, la méthyl-cellulose et le phtalate d'acétate   de cellulose; la gélatine; le talc ; stéarate de magnésium;   des huiles végétales telles que l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, l'huile d'olive, l'huile de mais et l'huile de théobrome ; la vaseline officinale liquide, le polyéthylène- glycol; la glycérine; le sorbitol; le propylèneglycol; l'éthanol; l'agar; les sels purgatifs aqueux et isotoniques. 



   Lorsqu'on prépare les compositions de la présente in- vention, il faut appliquer les procédés et précautions pharmaceuti-      ques habituels. Les compositions à administrer par voie parentérale doivent .être stérilisées et, à cet effet, on utilise des ingrédients stérilisés et on effectue la préparation dans des conditions aseptiques ou en stérilisant la composition finale suivant l'un des procédés habituels tels que la filtration de Seitz. Habituellement, il faut veiller à ce qu'il n'y ait aucune incompatibilité entre le 

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 constituant actif elle   diluante     1'@     @ent   préservatif ou odorant 
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 et il ne pas ufi7¯i:,.1 ci= procède 1;fico:,=:>z:tible lors de la préparation des produits. 



  Les co.")0;.:itlJ'1 .'.: 1-" 'H'Sel1.te invention couvent être aà::1inistrÈ.s par voit= buccel.:.:, t.c-t1 c, nacelle ou lJ'rE:Il t>5re.le. 



  En variant 1r G uâtli:lt:. t"' 12 l'vC L.;t t actif é,d=iinî,sir ', on peut obtenir différents degrés t1'2ffE.t s'-âGtif sur le système nerveux central, ces degrés se =iéixiféitiùnt éU:;\:-¯:Ê:'2CS '')2.1' des effets allant de 19m:lïo.r,¯'.e à la àf)resdol1 et à 1 J ltat cataleptique. 



  Les co:.i)3ositions ;2LÎV: llt 2tno ai¯i;,; cs -pour le traitement de l'hyper. excitabilité chez les animaux et chez 1'homen Lorsqu'il s'agit d'anL1é'l.UX, ces produits ont une grande valeur au point de vue pratique, car ils permettent de t1'&1te1', d'enfer.ù18r et/ou de trans- porter des animaux qui, en (Vautres conditions, risqueraient de blesser les personnes et eux-".ê"lE:S Fa.le:emt.

   On peut utiliser ces compositions pour calmer l'hy)e1'-E:::ci tabili t:.± chez l'ho111E1e. torqu'11 '1t i,e¯-tj mn1ftt par une r@# i.t3 6,'. produit px'(nt(;rJ.1t lHl(: 2:l'b,'i'1r'h;î valL1:t d'ordre pratique si le patient doit âtre onf11, cn:!:' ils permottent de procdderà cette opération sans dingir ponr le male..de, ni pour les personnes chargées d.e le soiGnera On peut ogale"n.ent utiliser les compositions de la présente invention comme anesthésiques, en chirurgie a.nimale et humaine, car elles peuvent être   employées   pour obtenir un état cataleptique. A cet effet, elles peuvent être utiliséesseules ou avec d'autres agents anesthésiques.

   Lorsqu'elles sont utilisées avec d'autres agents anesthésiques, en particulier ceux du type acide barbiturique, elles exercent l'effet ces autres agents anesthé- siques, permettant ainsi d'emoloyer des   quantités   beaucoup plus 
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 faibles et réduisante par co;-3séc-Jen, les effets secondaires indé- sirables qui peuvent se   produire,   comme par exemple la dépression respiratoire. 



   Quel que soit le type particulier de dosage réalisé, la dose unitaire de la composition doit contenir des quantités   théra-   

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 '' -# *. peutiques d'.geht,:ct..f. Le dosage des produis varies éV:L.dE?mn}Ènt.. suivantl.e '-mi< '-à#n:ini)\'²à(in et>je sujet ¯2F traiter. Ôx'peut 
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 obtenir ts')? cataleptique' chez' les chiens' en administrant a 5 à   ' : @ @   
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 50 mg/kgpa'r -voie buaale ou'10 à 2 mg/kg par injection intra- 
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 musculaire; chez les chats, en ad;=1iài?jléant 10 à 50 mg/kg par in- jection intramusculaire;

   chez les singes, en administrant 10 à 30 mg/kg par injection intramusculaire ou 2 à 15   mg/kg   par injection 
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 intraveineuse et chez lehone adulte en admini s trant 0,5 à 3 mg/kg par injection intramusculaire et 0,5 à 3 mg/kg par injection intra- veineuse. On peut obtenir un effet euphorique chez l'homme, en administrant 1,25 à 15 mg par voie buccale. Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents anesthésiques, la dose par voie buccale, chez les adultes, est comprise entre 5 et 15   mg.   



  Pour pratiquer une opération chirurgicale chez les chiens, la dose est de   3 à   10 mg/kg, par injection Intramusculaire. 



   La présente invention est illustrée par les exemples suivants. 
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  E 1J..- 
On fait passer 50 g de chlorhydrate d'amine   1-phényl-     cyclohexylique   par un tamis en acier inoxydable à mailles N  60, puis on les mélange intimement avec 180 g de sucre de lait et 215 g de sucrose contenant 3% d'amidon. On granule le mélange avec 40 g de pâte   d'amidon?   obtenue à partir d'une partie d'amidon et de sept parties d'eau. On sèche les produits granulés et on les fait passer par un tamis n  20. On mélange 17,5 g de talc, 35 g d'amidon de maïs et 1 g de stéarate de magnésium, puis on comprime le mélange en tablettes concaves de 1/4 pouce (6,35   mm)'. Rendement :  environ 5. 000 tablettes, contenant chacune 10 mg de chlorhydrate d'aminé   1-phénylcyclohexylique.   



   On peut éventuellement   substituer.50   g d'acétate d'aminé 
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 1-phénylcyclohexylique au chlorhydrate utilisé dans le procédé ci-   de s sus..    

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  EXEMPLE 2.- 
On mélange 100 g de p-toluène-sulfonate d'amine 1-phényl- cyclohexylique avec 1275 g de lactose et 125 g de stéarate de magnésium. On verse le mélange obtenu dans des capsules de gélatine dure d'une contenance de 150 mg chacune. Rendement 10.000 capsules, contenant chacune 10 mg de p-toluène-sulfonate   d'amine   1-phénylcyclohexylique. 



  EXEMPLE 3. - 
On mélange 100 g de chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclo- hexylique avec 5370 g d'amidon et 530 g de stéarate de magnésium. 



  On verse le mélange obtenu dans des capsules de gélatine à enveloppe      dure d'une contenance de 150 mg chacune. Rendement   40.000   capsules contenant chacune 2,5 mg de chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclo- hexylique. 



    EXEMPLE 4.-    
On dissout 200 g d'amine 1-phénylcyclohexylique dans   4800   g d'huile de coton et on utilise la solution obtenue pour prépa- rer des capsules de gélatine molles, contenant chacune 20 mg d'amine 1-phénylcyclohexylique.   Rendement :   10.000 capsules. 



    EXEMPLE 5.-    
On dissout 80 g de chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclo- hexylique dans 4 litres d'eau exempte de pyrogène, pour injection. 



  On ajoute un tampon de citrate pour porter le   pH   à 5,5 et on dilue la solution jusqu'à un volume de 8 litres. On verse la solution obtenue dans des ampoules contenant 1,2 ml dans des conditions stériles, de sorte que le médecin peut retirer un ml contenant 10   mg -   de chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclohexylique. 



  EXEMPLE   6.-   
On dissout 100 g d'amine 1-phénylcyclohexylique dans 10 litres d'huile d'arachide contenant 10 g d'alcool benzylique. 



  On verse, dans des conditions stériles, des portions de 1,2 ml de la solution obtenue dans des capsules, de sorte que l'on peut retirer un ml contenant 10 mg d'aminé 1-phénylcyclohexylique. 

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    EXEMPLE ¯7..-    
On mélange 10 g de chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclo- hexylique avec 1200 g d'huile de théobrome et on transforme le mélan ge obtenu en suppositoires, contenant chacun 25 mg de chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclohexylique. Rendement : environ 400 supposi- toires. 



  EXEMPLE 8.- 
On dissout 6 g d'amine   1-phénylcyclohexylique   et 1,5ml d'huile d'orange, dans   400   ml de glycérine. On ajoute 300 ml d'eau à la solution,puis on.dissout, dans le mélange obtenu, 100 g de sucrose et 100 g de sorbitol. On filtre la solution pour la clarifier et   on..dilue   le produit de filtration à un volume d'un litre, avec de l'eau. On verse la solution obtenue dans des fioles contenant chacune 15 ml. Chaque ml de cette solution contient 6 mg d'amine   1 -phénylcyclohexylique.   



  EXEMPLE 9.- 
On dissout 1,25 g de   chlorhydrate,d'amine   l-phénylcyclo- hexylique dans 400 ml d'eau et on dissout 200 g de sucrose dans la solution obtenue. On dissout 100 g de sorbitol dans la solution et on ajoute 1,5 ml d'huile d'orange et 1 g de benzoate de sodium. On filtre la solution, on dilue le produit de filtration à un litre, avec de l'eau et on verse la solution diluée dans des fioles contenant 20   ml.   Chaque ml de la solution ainsi obtenue contient 1,25 mg de chlorhydrate d'amine   1 -phénylcyclohexylique.   



   On peut préparer, de plusieurs manières, l'amine 1-phényl- cyclohexylique et ses sels d'addition acide, utilisés dans la prépara- tion des compositions de la présente invention. Un des procédés les plus pratiques consiste à transformer, en un groupe amino-primaire, la fonction carboxylate présente dans un composé de cyclohexane 1-phénylique de formule 
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 où Z représente une fonction carboxylate, comme par exemple 

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 un groupe amido primaire, un radical carboxylique, un ester de carboxylate ou un groupe nitrile. L'exemple suivant illustre un des procédés permettant d'effectuer cette transforraation. 



     .On   ajoute 51 g d'acide carboxylique de cyclohexane 
1-phénylique dans 500 ml de benzène, à 150 ml d'acide sulfurique concentré et on agite vigoureusement le mélange obtenu, à   40 C.   



   On ajoute lentement une solution de 12 g d'acide hydrazoique dans 
250 ml de benzène   et.,   lorsque la réaction est terminée, on verse le mélange sur de la glace pilée, puis on agite vigoureusement. On élimine la couche de-benzène et on lave la couche aqueuse à l'éthet 
On rend la couche aqueuse fortement basique en ajoutant un excès d'une,.solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait l'amine libérée à l'éther. On lave le produit d'extraction d'éther à l'eau; on le sèche au carbonate de potassium et on distille l'éther de la solution séchée. On distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir l'amine 1-phénylcyclohexylique désirée, sous forme pure. 



  . Point d'ébullition: environ   84-9 C   à 1 mm. 



   On prépare le chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclohexyli- que en dissolvant la base libre dans de   l'éther et   en traitant la solution avec un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. 



   On recueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par re- cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion :247-8 C. On peut préparer le bromhydrate d'amine 
1-phénylcyclohexylique de la même manière, en utilisant une. solution alcoolique d'acide bromhydrique au lieu de l'acide chlor- hydrique isopropanolique. 



   On peut préparer l'acétate d'amine 1-phénylcyclohexylique      en traitant la base libre avec de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther. On purifie le sel par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion: 144-5 C. 



   On peut préparer le sulfate d'amine 1-phénylcyclohexyli- que en ajoutant la base libre à une solution alcoolique contenant un équivalent d'acide sulfurique. On précipite le sel par addi- 

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 tion d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange. de   méthânol   et d'éther. 



   REVENDICATIONS 
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1.- Composition pharmaceutique contenant de l'amine 1-phénylcyclohexylique ou un de ses sels non toxique d'addition acide et un diluant. 



   2. - Tablette contenant un sel non toxique d'addition acide d'amine 1-phénylcyclohexylique et un ou plusieurs diluants solides. 



   3. - Tablette contenant du chlorhydrate d'amine 1-phényl- cyclohexylique et un ou plusieurs diluants solides. 



     4.-   Capsule contenant un sel non toxique d'addition acide d'amine 1-phénylcyclohexylique et un ou plusieurs diluants solides. 



   5. - Capsule contenant du chlorhydrate d'amine 1-phényl- cyclohexylique et un ou plusieurs diluants solides. 



   6. - Capsule contenant de l'amine 1-phénylcyclohexylique et un ou plusieurs diluants liquides. 



   7.- Solution aqueuse stérile pour injection, se compo- sant d'un sel non toxique d'addition acide d'amine 1-phénylcy- clohexylique dans un diluant aqueux. 



   8.- Solution aqueuse stérile pour injection, se composant de chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclohexylique dans un diluant aqueux. 



   9. - Solution non aqueuse stérile pour injection, se      composant d'amine   1-phénylcyclohexylique   dans un diluant non aqueux. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

10. - Suppositoire contenant de l'amine 1-phénylcyclo- hexylique et un de ses sels non toxiques d'addition acide ainsi qu'un diluant solide. <Desc/Clms Page number 9>

11. -Solution aqueuse à administrer par voie buccale, se composant d'amine 1-phénylcyclohexylique ou d'un de ses sels non toxiques d'addition acide, dans un diluant.aqueux.