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Publication number: BE565258A
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Description


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   La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant certaines amines   1-phénylcyclohexyli-   ques mono-N-substituées ainsi que leurs sels d'addition acide. 



   Suivant la présente invention, on obtient des composi- tions pharmaceutiques qui, lorsqu'elles sont administrées à un animal vivant ou à une personne, exercent un effet sédatif sur le système nerveux   cen tral.   L'agent actif de ces compositions est une amine 1-phénylcyclohexylique mono-N-substituée de formule 
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   où   R est -un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle, ou un radical alcoxy-alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle. Le constituant amine 1-phényl- cyclohexylique mono-N-substituée des compositions peut se présenter sous forme de base libre de cette amine ou d'un de ses sels non toxiques d'addition acide.

   Un "sel non toxique d'addition acide" de l'aminé 1-phénylcyclohexylique mono-N-substituée, comme celui utilisé dans la présente invention, comprend l'un ou l'autre sel d'addition acide, qui n'est pratiquement pas plus toxique qu'un poids égal d'amine 1-phényl-cyclohexylique mono-N-substituée elle- même. Parmi ces sels,il y a, par exemple, les sels d'acides miné- raux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate ; des sels d'acides organiques tels que l'acétate, le succinate,le tartrate, le p-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate et des sels avec d'autres acides tels que le sulfamate. Les compo- sitions de la présente invention sont celles, où le composant actif précité est combiné avec un solide, un support liquide ou un diluant. 



  Le mélange obtenu est appliqué sous l'une ou l'autre forme pharma- ceutique habituelle, c'est-à-dire, en tablettes, en capsules remplies de liquide et de produit sec, en solution aqueuse ou non aqueuse pour application par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour application par voie rectale et en inhala- tions, en gelées et en pulvérisations pour application nasale. 



  Les compositions peuvent, et dans de nombreux cas doivent, contenir des agents préservatifs et odorants appropriés. Parmi les supports ou diluants qui peuvent être utilisés lors de la préparation des produits de la présente invention, il y a des sucres tels que la lactose et la sucrose, des dérivés cellulosiques tels que la carboxyméthyl-cellulose de sodium, l'éthyl-cellulose, la méthyl-cellulose et le phtalate d'acétate de cellulose; la   gélatine; le talc ; lestéarate de magnsium; des huiles végétales   telles que l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'huile de sésame, 

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 l'huile d'olive, l'huile de mais et l'huile de théobrome; la vase- ' line officinale liquide, le   polyéthylène-glycol;   la glycérine; le sorbitol; le propylène-glycol; l'éthanol; l'agar;

   les sels purgatifs aqueux et isotoniques. 



   Lorsqu'on prépare les compositions de la présente inven- tion, il faut appliquer les procédés et précautions pharmaceu- tiques habituels. Les compositions pour applications par voie parentérale doivent être stérilisées et, à cet effet:, on utilise des ingrédients stérilisés et l'on effectue la préparation dans des conditions aseptiques ou en   s térilisant   la composition finale suivant l'un des procédés habituels tels que la filtration de Seitz. 



  Habituellement, il faut veiller à ce qu'il n'y ait aucune   condi '   1 incompatible entre le composant actif et le diluant, l'agent préservatif ou odorant, ou encore une incompatibilité dans les conditions appliquées lors de la préparation des compositions. 



   Les compositions de la présente invention peuvent être administrées par voie buccale, rectale, nasale, ou parentérale-. 



  En variante la quantité d'ingrédient actif administré, on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif   sur. le   système nerveux central, ces degrés se manifestant eux-mêmes par des effets allant de l'euphorie à l'état de dépression ou de condition cataleptique. Les compositions peuvent être utilisées pour le traite- ment de l'hyper-excitabilité chez les animaux et chez l'homme. 



  Lorsqu'il s'agit d'animaux, ces produits ont une grande valeur au point de vue pratique, car ils permettent de traiter, d'enfermer et ou de transporter des animaux, qui, dans d'autres conditions, ris- queraient de blesser les personnes et eux-mêmes également. On peut utiliser ces compositions pour calmer l'hyper-excitabilité chez   l'homme.   Lorsqu'il s'agit d'hyper-excitabilité se manifestant par une agressivité, ces produits présentent une grande valeur d'ordre pratique si le patient doit être enfermé, car ils permettent de pro- céder à cette opération sans danger pour le malade ni pour les personnes chargées de le soigner. On peut également utiliser les com 

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 positions de la présente invention comme anesthésiques, en chirurgie animale et humaine, car ils peuvent être employés pour obtenir un état cataleptique.

   A cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou avec d'autres agents anesthésiques. Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anesthésiques, en particulier ceux du type de l'acide barbiturique, ils exercent l'effet des autres agents anesthé.   siques,   permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup plus faibles et réduisant, par conséquent, les effets secondaires in- désirables qui peuvent se produire, comme par exemple la dépression respiratoire. 



   Quel que soit le type particulier de dosage réalisé, la dose unitaire de la composition doit contenir des quantités théra- peutiques d'agent actif/ Le dosage des produits varie, évidemment, suivant le mode d'application et le sujet à traiter. On peut obtenir un état cataleptique chez les chiens en administrant, par voie buccale,3 à 10 mg/kg, ou, par injection intra-musculaire, 2à 10 mg/kg; chez les chats, en administrant 1 à 5 mg/kg par voie buccale; chez les singes en administrant 5 à 20 mg/kg, par voie intra- péritonale ou 0,65 à 5 mg/kg par injection intra-veineuse et, chez l'homme adulte, en administrant 0,1 mg à 15 mg/kg par injection intramusculaire et 0,1 à 1 mg/kg par injection intra-veineuse. 



  On peut obtenir un effet euphorique chez l'homme, en administrant, par voie buccale, 0,75 à 10 mg . Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents anesthésiques, la dose par voie buccale chez les adultes, est comprise entre 5 et 50 mg. Pour pratiquer une opération chirurgicale sur les chiens, il faut, à   cet-effet.,   employer une dose de 3 à 10 mg/kg, par injection intra-musculaire.

   Chez l'homme, des doses intra-veineuse augmentant de 0,5 à img, jusqu'à ce qu'on obtienne une dose totale d'environ 1 mg/kg, bloquent, envi- ron en une heure,d'une manière relativement complète, tous les types d'énergie vitale, sans que le patient perde complètement connaissance et sans affaiblir fortement les réflexes normaux de la circulation et la respiration, de sorte que l'on peut pratiquer 

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 d'importantes opérations sur n'importe quelle partie du corps ou dans les cavités abdominales ou thoraciques. Les produits peuvent être également utilisés pour atténuer les douleurs de l'accouche- ment. 



   Les compositions que l'on utilise de préférence suivant la présente invention, sont celles qui contiennent l'éthylamine-1- 
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 phénylcyclohexylique, la p-méthoxyéthylamine, 1-phényl cyclohexyli que. l'isopropylamine 1-phénylcyclohexylique, la   n-propylamine   1-phényl- cyclohexylique, la   -méthoxy-propylamine   1-phénylcyclohexylique ou leurs sels non toxiques d'addition acide. 



   La présente invention est illustrée par les exemples suivants: EXEMPLE 1.l- 
On fait passer 12,5 g   de,   chlorhydrate d'éthylamine 
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 1-phénylcyclohexylique par un tamis en acier inoxydable à 60 mailles, puis on les mélange intimement avec 215 g de sucre de lait et 215 g de sucrose contenant 3%   d'amidon.   On granule le mélange avec 40g de pâte   d'amidon,   obtenue à partir d'une partie d'amidon et de 7 parties d'eau. On sèche les produits de granulation et on les fait passer par un tamis n  20. On mélange 17,5 g de talc, 35 g d'amidon de grains et 1 g de stéarate de magnésium. On comprime le mélange en tablettes concaves de   1/4   de pouce (6,5 mm env. ). Rende- ment :5.000 tablettes contenant 2,5 mg de chlorhydrate d'éthylamine- 
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 1-phénylcyclohoxylique. 



   On peut éventuellement substituer 12,5 g de bromhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique au chlorhydrate utilisé dans le procédé ci-dessus. De même, on peut utiliser, dans le procédé ci-   dessus,     12,5   g d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique. On peut également 
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 utiliser 12,5 g de chlorhydrate de 3-méthoxyéthyline 1-phényl- cyclohexylique, pour obtenir des tablettes contenant 2,5 mg de ce produit. 



  EXEMPLE   2.-   
On mélange 100 g de chlorhydrate de   N-méthylamine   1-phényl- 

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 cyclohexylique avec 1275 g de lactose et 125 g de stéarate de magnésium. On verse le mélange obtenu dans des capsules de gélatine à enveloppe dure d'une contenance de 150 mg chacune. Rendement: 1.000 capsules contenant chacune 10 mg de chlorhydrate de méthylamine 1-phénylcyclohexylique. On peut éventuellement substituer le bromhydrate, le sulfate, le p-toluènesulfonaate ou autres produits analogues au chlorhydrate utilisé dans l'exemple précédent. On peut éventuellement utiliser également la base libre de la méthylamine   1-phénylcyclohexylique.   



  EXEMPLE 3.- 
On mélange 100 g de chlorhydrate d'éthylamine 1- phényleyclohexylique avec 1275 g d'amidon et 125 g de stéarate de magnésium. On verse ensuite le mélange obtenu dans des capsules de gélatine à enveloppe dure d'une contenance de 150 mg chacune. 



  Rendement: 10.000 capsules, contenant chacune 10 mg de chlorhydrate de r   -méthoxy-propylamine     1-phénylcyclohexylique,   peuvent être préparées en utilisant 100 g de ce produit, dans le procédé ci- dessus. 



  EXEMPLE /-.- 
On dissout 50 g d'isopropylamine   1-phénylcyclohexy-   lique dans 4950 g d'huile de coton et l'on utilise la solution obtenue pour préparer des capsules molles de gélatine, contenant chacune 5 mg d'isopropylamine   1-phénylcyclohexylique.   Rendement: 10.000 capsules. 



  EXEMPLE 5.- 
On dissout 20 g de chlorhydrate d'éthylamine 1-phényl- cyclohexylique dans 8 litres d'eau exempte de pyrogène, pour in- jection, puis l'on   tamponne   à un pH final de 5,5 avec un tampon d'acide citrique. On verse la solution obtenue dans des ampoules de 1,2 ml., dans des conditions stériles, de sorte que le médecin peut retirer un ml contenant 2,5 mg de chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclo- hexylique. 



   On peut éventuellement substituer 20 g de chlorhydrate 

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 d'allylamine 1-phénylcyclohexylique au chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique, utilisé dans le procédé ci-dessus. 



  EXEMPLE   6.-   
On dissout 25 g de N-butylamine l-phénylcyclohexylique dans 10 litres d'huile   d'arachide   contenant 10 g d'alcool benzy- lique. On verse; dans des conditions stériles, des portions de 1,2 ml de le. solution obtenue, dans des ampoules, de sorte que   l'on   peut retirer 1 ml contenant 2,5  mg   de N-butylamine 1- phénylcyclohexylique. 



  EXEMPLE   7.-   
On mélange 10 g de chlorhydrate d'éthylamine 1-   phénylcyclohexylique   avec 1200 g d'huile de théobrome et l'on transforme le mélange obtenu en suppositoires contenant chacun 25 mg de chlorhydrate d'éthylamine l-phénylcyclohexylique/ Rendement: environ 400 suppositoires. 



  EXEMPLE   8.-   
On dissout 1,5 g d'éthylamine   1-phénylcyclohexyliqu.e   et   1,5   ml d'huile d'orange dans 400 ml de glycérine. On ajoute 300   ml   d'eau à la solution, puis, on dissout, dans la solution, 100 g de sucrose et 100 g de sorbitol. On filtre la solution pour la rendre limpide et l'on dilue le produit de filtration à un litre, a.vec de l'eau. On verse la solution obtenue dans des fioles contenant chacune 15 ml. Chaque ml de la solution contient 1,5 mg d'éthylamine   1-phénylcyclohexylique.   



   En utilisent 1,5 g de ss-méthoxy-éthylamine   l-phényl-     cyclohexylique,   dans le procédé   ci-dessus,   on obtient une solution contenant 1,5 mg de ce produit par ml. 



  EXEMPLE 9.- 
On dissout 1,5 g de chlorhydrate d'éthylamine 1- phénylcyclohexylique dans 400 ml d'eau et l'on dissout 200 g de sucrose dans la .solution obtenue. On dissout 100 g de sorbitol dans la solution et l'on ajouté 1,5 ml d'huile d'orange ainsi que 1 g de benzoate de sodium. On filtre la solution, on dilue le produit de filtration à un litre, avec de l'eau, et l'on versé la solution 

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 diluée dans des fioles contenant 20 ml. Chaque ml de la solution 
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 contient 1,5 mg de chlorhydrate deéthylamine 1-phénylcyclohexyliquei 
On peut éventuellement substituer 1,5 g de chlorhydrate de r   -méthoxypropylamine   1-phénylcyclohexylique au chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique utilisé dans le procédé ci- dessus. 



  EXEMPLE 10.- 
On dissout 2,5 g de chlorhydrate d'éthylamine 1- 
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 phénylcyclohexylique dans 4, litres d'eau. On dissout, dans la solution,   4.000   g de sucrose et 2. 000 g de sorbitol. On ajoute, à la solution, 10 g de benzoate de sodium, 1 ml d'essence de menthe et l ml d'huile de limon. On dilue la solution obtenue à 10 litres, avec de   l'eau,   puis on la filtre. Ensuite, on verse le liquide dans des fioles contenant 120 ml 5 ml de ce sirop contiennent 
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 1,25 mg de chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique. 



  EXEMPLE   11.-   
On mélange 100 g de chlorhydrate de ss-méthoxyéthylamine 
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 1-phénylcyclohexylique avec 1275 g de lactose et 1.25 g de stéarate de magnésium. On verse le mélange obtenu dans. des capsules contenant chacune 150 mg . Rendement: 10. 000 capsules contenant chacune 10 mg 
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 de chlorhydrate de !3-méthoxyéthylamine 1-ph6nyleyclohexylîque. 



   On peut préparer les composés d'amine 1-phénylcyclo-   @   hexylique mono-N-substituée de plusieurs façons différentes.. 



  Une façon consiste à faire réagir une base de Schiff dérivant d'une cyclohexanone de formule 
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 avec un .composé de formule 
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 dans -des conditions anhydres et en décomposant le produit obtenu      avec de l'eau; dans les formules ci-dessus R a la même significa- 

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 tion que celle indiquée précédemment et Me est un métal alcalin comme par exemple le lithium. On prépare les sels d'addition acide en traitant la base libre avec un acide organique ou inorganique. 



   Les exemples suivants montrent comment on peut appliquer ce procédé pour obtenir les composés d'amine l-phénylcyclohexylique mono-N-substituée et leurs sels d'addition acide. 



  EXEMPLE 12.- 
On laisse reposer, pendant seize heures, un mélange se composant de 100 g d'éthylamine anhydre et de 220 g de cyclo-   hexan.one.   On agite vigoureusement le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de potassium solide et l'on élimine la couche huileuse par décantation. La distillation sous vide de la couche huileuse donne l'éthylamine de   N-cyclohexylidène   désirée. Point d'ébullition: 68-75 C à 22 mm. 



   On ajoute,, goutte à goutte, à 0 C, une solution de lithium phénylique, préparée à partir de 11,2 g de lithium et de 76 ml de bromobenzène dans 500 ml d'éther, à une solution de 51 g   d'éthylamine   de N-cyclohexylidène dans 500 ml   d' éther.   Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel pendant une heure,, puis on le décompose en ajoutant de l'eau. On élimine la couche d'éther, on la lave à l'eau et on la sèche. On évapore l'éther et   l'on   distille le résidu sous vide pour obtenir l'éthyl- amine 1-phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébullition: 104-108 C à 2,5 mm. 



   On peut préparer le chlorhydrate   d'éthylamine     1-phényl'-   cyclohexylique en dissolvant la base libre dans un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique, en précipitant le sel à l'éther et en recristallisant le produit ainsi obtenu dans un mélange d'éther et d'isopropanol. Point de fusion:   236-237 Ce   EXEMPLE 13.- 
On ajoute, à   0-5 Ce   98 g de cyclohexanone à 90 ml d'allylamine. On laisse reposer le mélange pendant une heure., puis on   l'agite   avec des pastilles d'hydroxyde de sodium. On élimine la 

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 couche aqueuse et on distille l'huile sous vide, pour obtenir l'allylamine de   N-cyclohexylidène   désirée. Point d'ébullition: 90-92 C à 20 mm. 



   On ajoute lentement 87 g d'allylamine de N-cyclo- hexylidéne dans 150 ml d'éther, à une solution de lithium   phény-   lique (préparée à partir de 125 ml de bromobenzène et de 18,2 g de lithium dans 1. 000 ml d'éther). On reflue le mélange réactionnel pendant une heure, puis on le décompose en ajoutant de l' eau. On élimine la couche d'éther, on la lave à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther. La distillation sous vide du résidu donne l'allyl- amine 1-phénylcyclohexylique désirée. Point   d'ébullition:   120- 123 C à 3 mm. 



   On prépare le chlorhydrate d'allylamine 1-phényl- cyolohexylique en dissolvant la base libre dans un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique et en précipitant le sel à l'éther. 



  Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, le sel a un point de fusion de   208-209 C.   



   On prépare le bromhydrate d'allylamine 1-phénylcyclo- hexylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide bromhydrique sec. On purifie le produit brut ainsi obtenu par recristalli- sation dans un mélange de méthanol et   d'éther,     EXEMPLE lA..-    
On soumet,àune distillation azéotropique, un mélange se composant de 52 ml de cyclohexanone, de   45   g de r -méthoxy- propylamine et de 200 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'écoulement d'eau. On distille le benzène du mélange réac- tionnel et on le remplace par un volume égal d'éther, pour obtenir une solution éthérée   de 1 a   base de Schiff de cyclohexanone et de 
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 1' méthoxyproprlamine. 



   On ajoute, goutte à goutte, la solution éthérée préparée ci-dessus, à une solution de lithium phénylique (préparée à partir de 18,2 g de lithium, 125 ml de bromobenzène et 800 ml d'éther); ensuite, on reflue le mélange réactionnel pendant 20 minutes. On 

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 décompose le mélange réactionnel en ajoutant de 1-'eau; on élimine la couche d'éther et on extrait la phase aqueuse à l'éther. 



   On sèche la couche d'éther et les produits d'extraction combinés, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide pour obtenir la r   -méthoxypropylamine     1-phénylcyclohexylique   désirée. Point   d'ébullition:   142-146 C à   2,5   mm. 



   On dissout 10 g de r   -méthoxypropylamine   1-phényl- cyclohexylique dans 100 ml d'éther et l'on traite la solution avec un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique. On recueille le produit, c'est-à-dire le chlorhydrate de r   -méthoxypropylamine   l-phénylcyclohexyliuqe, et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et   d'éther.   Point de fusion:   193 C.   



   On peut préparer le sulfate de r-méthoxypropylamine 
1-phénylcyclohexylique en dissolvant la base dans une solution éthanolique contenant un équivalent d'acide sulfurique. On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther 
EXEMPLE   15.-   
On soumet à une distillation azéotropique un mélange se composant de 49 g de cyclohexanone, de 60 g de r-ispopropoxy- propylamine et de 250 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'écoulement   d'eau,   pour obtenir une solution contenant la base de 
Schiff de r -isopropoxypropylamine et de cyclohexanone. On élimine le benzène par distillation et on le remplace par un volume égal d'éther.

   Tout en agitant, on ajoute, goutte à goutte la solution d'éther ainsi obtenue à 0,75 mole (63 g) de lithium phénylique dans 
600 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures., on le décompose par addition d'eau et on sépare la couche d'éther.On sèche la couche d'éther, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide pour obtenir la r -isopropoxypropylamine 1- phénylcyclohexylique. Point   d'ébullition:     132-136 C, à   0,1 mm. 



   On peut préparer le chlorhydrate de r -isopropoxypropyl- amine 1-phénylcyclohexylique en ajoutant la base libre à un 

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 excès d'acide chlorhydrique isopropanolique et en précipitant le sel à l'éther. On purifie le sel brut ainsi obtenu par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. 



  EXEMPLE   16.-   
On soumet, à une distillation azéotropique, un mélange se composant de 60 g de ss-méthoxy-éthylamine, de   83   ml de   ,        cyclohexanone et de 250 ml de benzène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus écoulement d'eau. On distille le benzène du mélange réac- tionnel contenant la base de Schiff de cyclohexanone et de      ss-méthoxyéthylamine et on le remplace par un volume égal d'éther. 



  On ajoute, goutte à goutte, la solution d'éther ainsi obtenue, à 101 g de lithium phénylique dans un litre d'éther et on agite le mélange réactionnel pendant deux heures. On décompose le mélange réactionnel par addition d'eau, on sépare la couche d'éther et on la lave à l'eau. Après séchage, on distille l'éther de la solution et on distille le résidu sous vide, pour obtenir la   p-méthoxyéthyl-   amine 1-phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébullition: 102-   105 C   1 mm. 



   On peut obtenir le chlorhydrate de ss-méthoxyéthylamine 1-phénylcyclohexylique en ajoutant la base libre à un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique, puis en précipitant le sel à l'éther. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther, le sel a un point de fusion de   201-202 C.   



   On peut préparer le   p-toluène-sulfonate   de   p-méthoxy-   éthylamine 1-phénylcyclohexylique en dissolvant la base libre dans de l'isopropanol et en ajoutant la solution à une solution isopropanolique contenant un excès d'acide n-touliène-sullfoni- que. On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et   d'éther.   



  EXEMPLE 17.- 
Pendant une nuit, on laisse reposer, dans un flacon bouché, à la température ambiante, un mélange se composant de 196 g de cyclohexanone et de 150 g d'isopropylamine. On agite vi- 

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 goureusement le mélange réactionnel avec 200 g d'hydroxyde de potassium solide et on élimine la couche organique par décantation. 



    Après   un repos d'une nuit, on agite à nouveau la couche organique avec   200 g   d'hydroxyde de potassium solide., on la sépare., puis on la distille sous pression réduite., pour obtenir l'isopropylamine de N-cyclohexylidéne désirée. Point d'ébullition:   66-8 C   à 20 mm. 



   Tout en agitant, on ajoute 139 g   disopropylamine   de N-cyclohexylidène dans   400   ml d'éther, à 1,5 mole de lithium phénylique dans 1,5 litre d'éther et on agite le mélange réactionnel -.pendant quatre heures. On décompose le mélange réactionnel en ajoutant prudemment 500 ml d'eau et on sépare la couche d'éther. 



  Après séchage au carbonate de potassium, on évapore l'éther et on distille le résidu sous vide, pour obtenir l'isopropylamine 1- phénylcyclohexylique désirée. Point d'ébullition:   99-101 C   à 0,9 mm. 



   On prépare le chlorhydrate d'isopropylamine 1-phényl- cyclohexylique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution obtenue avec un excès d'acide chlorhydrique sec. On purifie le produit brut ainsi obtenu par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et   d'éther.   Point de fusion:   234-235 CI   
On peut préparer le sel d'acide   benzène-sulfonique   d'isopropylamine   1-phénylcyclohexylique   en dissolvant la base libre dans une petite quantité d'isopropanol et en ajoutant la solution à une solution contenant un excès diacide benzène-sulfonique. On précipite le sel brut par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. 



    EXEMPLE   18.- 
On reflue, sous un collecteur d'eau, un mélange de 196 g de cyclohexanone, de   146   g de n-butylamine et de 600 ml de benzène, jusqu'à élimination de 36 ml d'eau. On ajoute la solution de n- butylamine de cyclohexylidène à une solution agitée, préalablement préparée et comprenant 3 moles de lithium phénylique dans 3 litres   d'éther.   On agite et reflue la solution obtenue pendant deux heures, puis on la décompose en ajoutant prudemment 500 ml d'eau. 



  Après avoir agité vigoureusement, on élimine la couche organique, 

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 on l'évapore au bain de vapeur et on distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir la n-butylamine   1-phényleyclohexy-   lique pure. 



   REVENDICATIONS.      



   1.- Composition pharmaceutique contenant un composé d'amine l-phénylcyclohexylique mono-N-substituée de formule 
 EMI14.1 
 ou un de ses sels non toxiques d'addition acide et un diluant, R représentant dans la formule un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical allyle ou un radical alcoxy- alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe alcoyle. 



   2.- Composition pharmaceutique contenant une   alcoylamine   l-phénylcyclohexylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ou un de ses sels non toxiques d'addition acide et un diluant. 



   3.- Tablette contenant un sel non toxique d'addition acide d'une alcoylamine 1-phénylcyclohexylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoxy, et un ou plusieurs diluant!- solides. 



     4.-   Tablette contenant un sel d'acide minéral d'éthyl- amine 1-phénylcyclohexylique ainsi qu'un ou plusieurs diluants solides. 



   5.- Tablette contenant du chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique ainsi qu'un ou plusieurs diluants solides. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

6.- Capsule contenant un sel non toxique d'addition acide d'une alcoylainine 1-phénylcyclohexylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, ainsi qu'un ou plusieurs diluants solides. <Desc/Clms Page number 15>

7.- Capsule contenant un sel d'acide minéral d'éthyl- amine l-phénylcylohexylique ainsi qu'un ou plusieurs diluants solides.

8.- Capsule contenant du chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique ainsi qu'un ou plusieurs diluants solides.

9.- Solution aqueuse stérile pour injection, se compo- sant d'un sel non toxique d'addition acide d'une alcoylamine 1-phénylcyclohexylique dans un diluant aqueux.

10.- Solution aqueuse stérile pour injection,, se compo- sant d'un sel diacide minéral d'éthylamine 1-phénylcyclohexy- lique dans un diluant aqueux.

11.- Solution aqueuse stérile pour injection., se compo- sant de chlorhydrate d'éthylamine 1-phénylcyclohexylique dans un diluant aqueux.

12.- Solution non aqueuse stérile pour injection, se composant d'une alcoylamine 1-phénylcyclohexylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, dans un diluant liquide non aqueux.

13.- Suppositoire contenant une alcoylamine 1-phényl- cyclohexylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle., ou un de ses sels d'addition acide non toxique ainsi qu'un diluant solide.

14.- Solution aqueuse à prendre par voie buccale, se composant d'un sel non toxique d'addition acide d'une alcoylamine 1-phénylcyclohexylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle., dans un diluant aqueux.

15.- Capsule remplie de liquide et contenant une alcoyl- amine l-phénylcyclohexylique comprenant 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alcoyle, dans un diluant non aqueux.

16.- Composition pharmaceutique contenant une alcoxy- alcoylamine 1-phénylcyclohexylique comprenant 1 à 3 atomes de carbone dans le radical alcoxy et 2 à 3 atomes de carbone dans le groupe al- coyle, ou un de ses sels non toxiques d'addition acide et un. diluant. <Desc/Clms Page number 16> @ 17.- Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, dans laquelle l'alcoxy-amine 1-phénylcyclohexylique est la EMI16.1 méthoxyéthylamine 1-phénylcyclohexylique ou la Y' éthoxypropyl- am3.në f 1-phénylcyclohexylique.