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Jusqu'à présent, les sulfocyanhydrines de la série des stéroides n'ont pas été décrites dans la littérature, Certes, on a déjà préparé des stéroïdes sulfocyanés, soit en utlisant @ des stéroïdes halogénés comme matières premières et en substituant à l'halogène do celles-ci le groupe sulfocyané par réaction avec des sulfocyanates alcalins, soit en traitant des 3-cétosteroides par du sulfocyanogène (C2N2S2) tout en soumettant à l'action des rayons ultr a violets.
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Aucun de ces procédés ne donne des sulfocyanhydri- nes.
Selon la présente invention, on a constaté qu'on peut arriver à des sulfocyanhydrines de la série des stéroides par une réaction, simple en partant d'époxystéroides et en trai- tant celles-ci par l'acide sulfocyanique, de préférence en excès; il y a ainsi rupture de la liaison époxy avec fixation de l'acide sulfocyanique.
Comme matières de départ,on utilise des époxydes de la série des stéroides, dont la molécule de stéroide peut être saturée ou non saturée et peut posséder d'autres substituants,tels que l'oxygène et/ou des groupes hydroxyles,et porter une chaîne latérale sur le C17. On emploie, de préférence, les 9 ss, 11 ss - et 5 Ó, 6 Ó -époxydes, qui sont dissociés par un excès d'acide sulfocyanique. Il se forme ainsi principalement des 9 ce - et 6 ss - sulfocyanostéroides. On peut procéder en faisant agir sur l'époxy- de l'acide sulfocyanique introduit dans un solvant organique iner- te, tel que l'éther, dans lequel l'époxyde est également dissous.
Ce procédé convient en particulier pour les époxydes facilement dissociables, par exemple les 5 0( - et 6 Ó -époxydes. Il est ce- pendant plus intéressant de travailler dans un système à deux pha concentrée ses. Dans ce cas, on fait agir une solution aqueuse/(à environ 25 %) d'acide sulfocyanique sur l'époxy-stéroïde, qui est dissous avantageusement halogéné dans un solvant organique indifférent, non miscible à l'eau,/tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. En agitant pendant plusieurs heures à la température du laboratoire, de préférence à l'abri de la lumière et dans une atmosphère d'azote, on parvient à introduire le reste sulfocyané.
En comparaison,de l'emploi d'une solution éthérée d'acide sulfocyanique, cette méthode présente les avantages sui- a- Meilleure solubilité de la plupart des époxy-
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stéroides dans les hydrocarbures halogènes que dans l'éther; b- Plus hautes concentrations de l'acide sulfocya- nique en solution aqueuse que celle qui est possible dans l'éther; c- Le stéroïde éventuellement sensible est toujours maintenu séparé de l'acide par rapport à la méthode à une seule phase dans le cas des non-stéroides, parce que la réaction a lieu seulement dans l'interface.
On travaille ici avec un plus grand excès d'acide sulfocyanique en solution aqueuse concentrée. Bien que l'acide sulfocyanique en solution aqueuse à haute concentration soit très facilement décomposable (notamment décomposition en hydrogène sul- furé, en acide cyanhydrique et formation de polysulfocyanogène), la coupure de l'époxyde n'a lieu que pour l'acide sulfocyanique beaucoup plus concentré. On diminue la formation de polysulfocya- nogène en travaillant sous azote. Le polysulfocyanogène formé peut être éliminé facilement.
Selon l'invention, on a constaté en outre que la dissociation des époxydes des stéroides réussit dans des conditions très douces lorsqu'on chauffe ceux-ci au reflux avec les sels sulfocyaniques de bases organiques, principalement des bases ter- tiaires comme la pyridine, dans un solvant. On emploie ici le sulfocyanate de pyridinium également en excès, par exemple 5. mo- les. Comme solvants,on emploie par exemple des alcools, en parti- culier l'éthanol,'l'acétone, etc. On peut cependant aussi utiliser une base tertiaire, qui est employée pour la formation du sel.
La dissociation d'oxydes d'alcoylènes aliphatiques ou cycliques simples par l'acide sulfocyanique en solution éthérée est connue en soi. Les oxydes d'alcoylènes sont employés en excès et lorsque la réaction est achevée;l'oxyde en excès est chassé par distillation.
Indépendamment de ce qu'on ne peut pas en con- clure que,pour des composés de constitution aussi compliquée et accessibles à plusieurs sortes de transpositions que les stéroïdes,
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le procédé connu serait applicable, le procédé selon l'invention se distingue précisément par le fait qu'ici l'acide sulfocyanique est employé en excès; en outre, pour les composés des stéroïdes une élimination des époxydes par distillation, telle' que la prévoit le procédé connu, n'entre pas en considération.
A cause de leur 6e ou 9e position, intéressante au point de vue pharmaceutique, ces composés pseudohalogénés selon l'invention présentent un grand intérêt tels quels ou comme compo- sés intermédiaires pour l'introduction de groupes -SH, -S-S, -S- alcoyle, -SOH et -.OH. En outre, les sulfocyanhydrines peuvent être transformées,,par élimination d'eau) en stéroïdes sulfocyanés non saturés.
EXEMPLE 1. - 6 ss -sulfocyano-cholestane-3ss, 5 Ó -diol :
EMI4.1
1,00 g de 5 Ó, 6-oxydocholestane-3 ss -ol est dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène et additionné de 15,5 ml d'une solution éthérée d'acide sulfocyanique :(rapport molaire époxyde/acide = 1:5). On laisse reposer pendant 48 heures dans l'obscurité à la température du laboratoire. La phase organique est lavée avec une solution de NaHCO3 et ensuite à l'eau jusqu'à ce qu'elle soit exempte de sulfocyanate et ait une réaction neutre et elle est ensuite séchée sur du Na2SO4.
Après la concentration et le broya- ge du résidu avec de J'acétone, il y a cristallisation de 0,05 de 6 ss -sulfocyano-cholestane -3ss, 5 Ó-diol, qui, après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle.fond à 183-184 .
(Le produit .recristallisé dans l'acétone contient de l'acétone
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de cristallisation et fond à 176-177 ).
EMI5.1
Analyse : CH7UZ15 ; calculé : ou= ¯72,F3 % trouvé: = 73,1 %
EMI5.2
<tb> H <SEP> = <SEP> 10,26 <SEP> % <SEP> =10,3%
<tb>
<tb> N <SEP> = <SEP> 3,07% <SEP> 3,05 <SEP> %
<tb>
<tb> S <SEP> = <SEP> 6,9 <SEP> % <SEP> = <SEP> 6,5 <SEP> % <SEP> @
<tb>
ÓD23= -51 ,8 (chlorure de méthylène; o = 0,01)
EMI5.3
IR Nujol(paraffine très pure) ÀÉài Î#É)ÎÎI61µ/12)ÎiÀ)/6,80/6,86/7,28/7,58/8,08/ I,max Z,90/2,96/3,52i4,63/6,80/6,86/7,28/7,58/8,08/ 8,65/8,95/9,30/9,70/9,95/10,35/10:88/13,48 EXEI.1PLE 2. -¯-sulfocyano-cholestane-3 , 5 0( -diol.
7,50 g de 5 Ó, 6-oxydocholestane-3 p -ol sont dis- sous dans 200 ml d'éthanol ou dans 150 ml d'acétone ou dans 75 ml de pyridine et sont additionnés de 10,6 g de sulfocyanate de py- ridinium; (rapport molaire époxyde/sel = 1 :5). le cas de la solution dans l'éthanol ou l'acétone, on chauffe à l'ébullition à reflux, pendant 3 heures, tandis que la solution dans la pyridine est chauffée pendant 3 heures à 80 . Ensuite, les solvants sont chassés par distillation éventuellement sous pression réduite ; résidu est additionné d'eau et extrait avec du chlorure de méthy- lène ou du chloroforme. On lave la phase organique à l'eau pour la débarrasser du sulfocyanate ou de la pyridine et on la sèche sur du sulfate de. sodium.
Rendement = 5,35 g après une recristal- lisation dans l'acétone. F = 173 - 174 .
EMI5.4
EXE14PLE 3.- 6 -sulfoçyano-cholestane-3 , 5 C( -diol.
2000 g de 5 0( $-oxydocholestane-3 -ol sont dis- sous dans 100 ml de chlorure de méthylène ou de chloroforme et agités dans l'obscurité sous azote avec 90 ml d'une solution aqueu-
EMI5.5
se à environ 25 % d'acide sulfocyanique., pendant 18 heures, à la tern- pérature du laboratoire. Ensuite, l'acide sulfocyanique en excès est neutralisé avec du bicarbonate de soude solide jusqu'à réac- tion faiblement acide; ensuite, on opère de préférence une sépa- ration par filtration à la trompe du polysulfocyanogène précipité.
Après la séparation de la phase organique, on extrait encore deux
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fois avec le chlorure de méthylène, on lave les extraits réunis avec une solution de bicarbonate de soude et à l'eau jusqu'à ce qu'ils soient exempts de sulfocyanate et aient une réaction neutre et on les sèche sur du sulfate de sodium.
Rendement après broyage avec de l'acétone = 1,76 g ; = 174-176 .
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le point de fu- sion a été porté à 183-184 .
EXEMPLE 4.9Ó -sulfocyano-11ss-hydroxy-17Ó -méthyltestostérone.
EMI6.1
1,50 g de 9ss -ll-oxydo-17 ' -méthyltestostérone est dissous dans 75 ml de chlorure de méthylène ou de chloroforme et la solution est agitée sous azote,dans l'obscurité,pendant 18 heures, à la tem- pérature du laboratoire.,avec 60 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfocyanique à environ 25%. Ensuite, l'excès d'acide sulfocyani- que est neutralisé avec du bicarbonate de soude solide ; lepoly- sulfocyanogène précipité est de préférence séparé par filtration à la trompe. La phase organique et la phase aqueuse sont séparées; ensuite,on complète l'extraction avec du chlorure de méthylène.
On termine le traitement comme d'ordinaire en lavant les extraits organiques avec une solution de bi,carbonate de soude et de l'eau jusqu'à élimination du sulfocyanate et réaction neutre et on les sèche sur du.sulfate de sodium. Le produit brut est recristallisé -dans l'acétate d'éthyle; rendement == 1,35 g, F= 133-140 .
Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle et dans un mélange d'acétone et d'hexane, on obtient 0,68 g de 9Ó -sulfocyano-11 ss hydroxy-17Ó -méthyltestostérone d'un point de fusion de 146-149 (décomposition).
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EMI7.1
Analyse : G2190) calculé ':0 = ù/el7 '/, trouvé:=67,6
EMI7.2
<tb> H <SEP> = <SEP> 7,79% <SEP> ' <SEP> = <SEP> 7,9%
<tb>
EMI7.3
Il! = 'j, 73 <l = 3,9 la
EMI7.4
<tb> S <SEP> = <SEP> 8,53% <SEP> = <SEP> 8,4%
<tb>
ÓD23= + 196 (acétone; c = 0,01)
EMI7.5
IR:.À KBr 92/3,05 (.schu1ter)/3,I.)II.,68/5,S'9/6,H/8Jq8/9,37/ (lmax l.lo . 10,56/11,58/1),15/- U,20 f.
É Îl = 14910.
L-1.PZL 5. - 21-acétate de sulfoc.yano-hjLdrocortisone.
EMI7.6
EMI7.7
5,50 g de 21-acétate de 9 p -11-oxyde- 44¯prégnène-17Q( ,21- diol-3,20-dione sont dissous dans 275 ml de chlorure de méthylène ou de chloroforme et agités, à la ternpérature du laboratoire, pen- dant 18 heures, sous azote,dans l'obscurité, avec 220 ml d'une solu' tion aqueuse d'acide sulfocyanique à environ 25 %. L'achèvement du travail correspond à celui qui est indiqué à l'exemple 4.
Broyé avec du méthanol, le produit brut fournit 3,66 g de 21-acétate de
EMI7.8
9 l/ -sulfocyano-hydrocortisone=21-acétate de 9 sulfocyano- 4 4- prégnène-11 ,17( , 21-triol-3,20-dione cristallin; après deux recristallisations dans un mélange d'acétone et d'hexane, le com- posé fond à 153-155 en se.décomposant, Un échantillon de nouveau recristallisé dans l'acide acétique cristallisable possède, avec des caractéristiques physiques et'analytiques d'ailleurs identi- ques, un point de fusion de 165-167 (décomposition).
EMI7.9
Analyse ; C4H3l06NS calculé C 62,40 5 trouvé :=b2,0 )S H 6, 7$ = 6, 9 0 ::: 'JO Ù3 .') =21,0 N..' :5 , 05 7 = ':3, S = 6 , 9y )j 6,7 7
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ÓD23 = + lb2 ,2 (méthanol; c = 0,01)
EMI8.1
IR éÉα1 " :,8/z,$/ 3,4.0/,7/5,7z/5,o/5,97/6,1/7,7/,0$, 9,55/11,57/l,û/13,3 u.
UV : #MeOH242 = 15150
EMI8.2
Pour l'identification des sulfocynhydrines-stéroïdes, on a eu recours notamment à la bande d'IR intense et nette de 4,63- 4,68 .
Les sulfocyanhydrines-stéroides tendent à former des produits d'addition avec les solvants de cristallisation ; a observé de l'acétone de cristallisation et de l'acétate d'éthyle de cristallisation.
EMI8.3
EXEMPLE 6 . - 5-sulfocYano-allo-premnane , 3 6 fi -diol-20-one. t
EMI8.4
EMI8.5
1 g de 5 b-oxydoprégnare-3 J -ol-20-one est dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène ou de chloroforme et agité,pendant 17 heu res, à la température du laboratoire, sous azote,,dans l'obscurité) avec 40 ml d'une solution aqueuse à 25% d'acide sulfocyanique.
L'achèvement dû travail correspond à celui qui est indiqué dans l'exemple 4; rendement brut : 1,3 g. Le produit brut cristallise après broyage avec de l'hexane et un peu d'acétone. Après deux re- cristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 0,35 g de produit'pur cristallin ayant un point de fu- sion de 161-162 (décomposition).
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EMI9.1
Analyse : C ,.)1 0 i iJ:i calculé : C VI,4b (. trouvé -r- G1, 4 / 11= b, l9 y, 8,6 fi N = j,5'7 , = 3,6 1v
EMI9.2
<tb> s <SEP> = <SEP> 8,19% <SEP> = <SEP> 8,2 <SEP> %
<tb>
28D = + 14 ( chlorure de méthylène; c = 0,01)
EMI9.3
IR = À. = 2,9<>-2,99 /1 ( OH)/l,67? (-SCId)/5,u (20-CO) EXEMPLE 7. -3 17 diacétate de 16 /3 -sulfocyano- 65 -préfmène- 3 fJ;-17 ù( -diol-20-one.
EMI9.4
EMI9.5
On dissout 10 g de 3-acétate de lô ,17-oxydo- - prégnène-3 ss -01-20-one dans 215 ml d'acide acétique cristallisa- ble et,tout en agitant la 'solution énergiquement à la température du laboratoireon l'additionne en l'espace de 20 minutes d'une' solution d'acide sulfocyanique dans l'acide acétique cristallisa- ble (mélange de 10,7 g d'acide sulfurique à 100 %, de 130 ml d'a- cide acétique cristallisable et de 10 g de sulfocyanate de Na); on travaille sous un courant d'azote, ensuite, on chauffe,pendant
EMI9.6
1 1/2 heure, en agitanà une température du bain de 104-105 .
On refroidit le mélange dans un bain de glace et on ledélaye dans un grand volunie d'eau glacée (environ 2,5 1). Le compose précipité
EMI9.7
est séparé par filtration à la trompe, lavé xoigneuxeinen.t à l'eau glacée, dianous dans le chlorure de m6thylne, filtré et séché sur du sulfate de sodium. lr)rt:;s conce;ll'tr.'si;;ion dans le vide, on obi. tient 11,8 g do composé brut.
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Le produit brut (1-monoacétate) est purifié préala- blement par deux cristallisations dans le méthanol, ou par simple répartition entre du sulfoxyde de diméthyle et un mélange d'éther et d'hexane;
le groupe 17 Ó -OH du produit purifié préalablement est acétylé par de l'anhydride acétique en présence d'acide p-to- luènesulfonique. Après la suite normale du traitement et deux re- cristallisations dans le :néthanol, on obtient 3,3 g du ,17-diacé- tate ; F : 235,5 - 237 .
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Analyse : C26H3505NS, calculé : C = 65 96 ; trouvé :=66,0 H 7 ,,+5 a : 7, 9 )
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<tb> N <SEP> = <SEP> 2,96% <SEP> =3,2%
<tb>
<tb> S <SEP> 6,77% <SEP> =6,7%
<tb>
ÓD28 = + 18 (chlorure de méthylène; c = 0,01)
EMI10.4
IR = KB = Y,67 gx (-SCN)/5,7$u (3 et 17-acétate; C = 0)/5,86/1-1 (Schulter) 0-CO/b,03 , 8,18 (Schulter) acétate/
9,67 (acétate)/faible raie OH pour 2,95 .
Les concentrations c indiquées pour les pouvoirs rotatoires spécifiques sont exprimées en g/ml.
-REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de sulfocyanhydrines de la série de stéroides,caractérisé en ce qu'on dissocie un époxy- stéroïde avec. un excès d'acide sulfocyanique ou de ses sels de bases organiques, de préférence à l'abri de la lumière et dans une atmosphère indifférente telle que l'azote.