EMI1.5
14 15 - -supprimer les mots Il chlorure stanneux".
**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
La présente invention est relative à la préparation de nouvelles
EMI2.1
substances stéroldes, notamment des stéroïdes de la série allô, comportant un groupe céto dans la position 3 et un atome de brome dans la position 4.
Il est bien connu.que la bromuration des stéroïdes 3-cétoniques de la série normale (à savoir les stéroïdes, dans lesquels les noyaux A et B sont fusionnés suivant la configuration cis) donne lieu à la production
EMI2.2
de 3-céto-4-bromo-stéroides, qui peuvent être aisément déshydrohalogénés, de manière à donner des composés  4 -3-cétoniques (cfr..Butenandt et Wolff, Ber., 1935, 68, 2091 et Ruzicka et autres, Helv. Chim. Acta, 1938
EMI2.3
21, 866 ; Mc Guckin et Kendall, J.- Amer. Chem. Soc.. 1952, 74Y 5811).
Un certain nombre de substances physiologiques inportantes, telles que, par exemple, la cortisone, la progestérone, et la testostérone, possèdent le système # 4-3-cétonique et ces substances ont fréquemment été préparées à partir de stéroïdes présentant la configuration normale par la série précitée de réactions.
Toutefois, il ne convient pas toujours d'utiliser des sté- roïdes normaux dans ce travail de synthèse et souvent les stéroïdes normaux convenant comme matières de départ ne sont pas faciles à se
EMI2.4
procurer ; de nombreux stéroïdes aisément obEenabies sont de configuration allo (noyaux A et B fusionnés -suivant la configuration trans). Toute- fois, la monobromuration des 'Stéroldes allô a conduit jusqu'à présant à la formation d'un intermédiaire 2-bromé, qui par déshydrobromuration donne principalement une a'-3-cétone (cfr. Djerassi et Scholz, J.A.C.S.. 1947, 69. 240e). Dès lors, d'autres procédés ont dû être adoptés pour engendrer le système L '-3-cétonique à partir de stéroldes allo, mais ces procédés étaient compliqués et n'ont donné que des ren- dements relativement médiocres.
Un tel procédé impliquant la formation d'un intermédiaire -2. : 4 - dibromé a été décrit par Rosenkranz et au-
EMI2.5
tres (J.A.C.S.,, 1950., , 4077 et Nature, 195le 16F3, 28), mais ce procédé, bien que donnant des résultats raisonnablement satisfaisants
EMI2.6
pour les allostéroldes comportant une chaine latérale stable dans la position 17, n'a donné, lorsqu'il est appliqué au monoacétate de
EMI2.7
2 : 4 -dibromo-4 ,t 5 -dihydroallocortisone, que de faibles rendements (10-15%) en produits finaux, comme la demanderesse a pu le constater.
Il appert ainsi, lors des travaux effectués pour la synthèse de la cortisone, que certaines matières de départ appropriées, aisé- ment obtenables, telles que l'hécogénine et l'ergostérol, produisent des intermédiaires de la série allo.
EMI2.8
L'introduction du système A 4-3-cétonique dans le noyau A de stéroïdes de la série allo a, par conséquent, fait l'objet de re- cherches intensives, de façon que la cortisone et les composés analo- gues puissent être préparés avec un rendement raisonnable à partir des stéroïdes., plus facilement obtenables., de la série allô.
La demanderesse a pu à présent préparer avec succès des
EMI2.9
3-céto-±-bromo-allostéroides, qui, comme ele¯1'a constaté, sont aisé- ment déshydrobroan.és en 3-céto - 4 - stéroides. Aucun stéroïde de la série allo, comportant un groupe céto dans la position 3 et un atome de brome dans la position 4, n'a été décrit jusqu'à présent et ces composés constituent, par conséquent, des composés nouveaux, auxquels la demanderesse a trouvé une grande utilité dans les travaux de synthèse dans le domaine des stéroïdes., en particulier dans les cas où la chaine latérale en CI? est relativement instable, comme dans le cas de la synthèse de la cortisone et de substances apparentées à la cortisone.
<Desc/Clms Page number 3>
Les nouveaux composés suivant l'invention se préparent par la réduction de 2 : 4-dibromo-3-cétoallostéroïdes, de manière à en séparer un atome de brome, en sorte qu'on obtient un mélange de 2-bromo-3-céto- nes et de 4-bromo-3-cétones. Dans un mode préféré d'exécution, les condi- tions de rédaction sont choisies de façon à donner une plus grande pro- portion de composé 4-bromé que de composé 2-bromé. Le composé 4-bromé désire peut être séparé du mélange d'isomères, dans maints cas, par sim- ple cristallisation ; ce composé peut être aisément déshydrobromé en composé # -3-cétonique correspondant.
Le nouveau procédé permet donc de préparer des 3-céto #4- stéroïdes à partir de 3-cétoallostéroides, d'une manière plus avanta- geuse que jusqu'à présent.
L'invention concerne, dès lors,un procédé pour la prépara= tion d'allostéroïdes, possèdent, dans le noyau A, un seul atome de brome dans la position 4 et un groupe céto dans la position 3, dans lequel procédé un 3-céto-2 :4 -dibromo-allostéroïde est réduit, de manière à séparer un équivalent atomique de brome et dans lequel le 3-céto-. bromo-allostéroide est séparé du mélange résultant.
Le noyau 4 du stéroide est, comme on le sait, le noyau for- mé par les atomes de carbone marqués 1, 2, 3, 4, 5 et 10.
De nombreux agents de réduction peuvent être utilisés dans le procédé selon l'invention, étant entendu que les agents de réduction, qui réduiraient le groupe 3-céto dans les conditions employées, ne con- viennent pas.
Gomme exemples d'agents de réduction, qui peuvent être utili- sés dans le présent procédé, on peut citer les sels chromeux, tels que chlorure chromeux et acétate chromeux, le chlorure titaneux, le sulfate titaneux, l'acide iodhydrique (formé, par exemple, par réaction entre l'iodure de sodium et l'acide oxalique) ; on peut également opérer la réduction à l'aide d'un couple zinc-cuivre, par exemple par chauffage.
Les agents de réduction, qui produiraient une réduction du groupe 3- céto, seront dans maints cas évidents et comportent, par exemple, l'hy- drure de lithium et d'aluminium. Le nombre d'agents de réduction sus- ceptibles d'être utilisés conformément à la présente invention est tel- lement élevé qu'il est impossible de citer tous les réactifs appro- priés. Dans les cas douteux, des essais préliminaires montreront si un agent de réduction particulier convient.
La réaction de réduction est avantageusement exécutée en présence d'un solvant organique polaire, tel que jnéthanol, éthanol, acétone et acide acétique. Lorsqu'on emploie un solvant neutre, une trace d'acide, tel que chlorure d'hydrogène, est avantageusement ajoutée, Unautre solvant organique, tel que le chloroforme., peut être ajouté, si on le désire, pour solubiliser le stéroide de départ.
La nature exacte du solvant à employer dépend évidemment dans une cer- taine mesure de l'agent de réduction particulier à utiliser.
On préfère s'assurer qu'environ un équivalent atomique de brome soit réduit dans la matière de départ, en choisissant approxi- mativement la quantité correcte d'agent de réduction nécessaire à cette fin ; la quantité requise d'agent de réduction n'est pas néces- sairement la quantité théorique et dans le cas où on.utilise du chlorure chromeux on a constaté qu'environ 85 à 100 % de cette quantité sont nécessaires. Dans un cas donné, la quantité approximative d'agent de réduction nécessaire pour enlever un équivalent atomique de brome ne peut être déterminée que par un essai préalable. Une analyse élémentaire du produit de réduction permet avantageusement de se rendre compte si sn. équivalent atomique de brome a été séparé.
Lorsqu'au surplus, le
<Desc/Clms Page number 4>
caractère approprié d'un agent de réduction particulier est douteux, le produit peut également être essayé, en vue de déterminer la présence d'un groupe céto, tandis que le spectre infra-rouge montrera, en général, la présence ou l'absence de la structure [alpha] -bromo-cétone.
La rotation spécifique du mélange réactionnel peut également être employée pour indiquer si la réaction s'est déroulée de manière satis- faisante. Ainsi lorsque le procédé est appliqué au monoacétate de 2 : 4-- dibromo-4 : 5 - dihydroallocortisone, les rotaions de la matière de départ et des produits de réaction sont les suivants :
EMI4.1
Composé 2:4-dibromé /o(7 + $5 (chloroforme) ; Composé 2-bromé ÀCc7D + I33 ' ; Composé 4-bromé [[alpha]]D + 560 " ;
Ainsi) le rendement de la réduction peut être apprécié gros- sièrement,, en observant la réduction de la rotation spécifique du mélange réactionnel ; plus cette diminution est grande, plus la quantité de com- posé 4-bramé présent sera élevée.
Ces- essais joints à l'analyse élémentaire permettront ainsi de déterminer le caractère approprié d'un agent de réduction particulier et les conditions qui doivent être mises en oeuvre pour enlever un équiva- lent atomique de brome de la matière de départ. L'observation de la rota- tion spécifique indiquera également les meilleures conditions pour obte-
EMI4.2
nir les propDJ1t;.iona maxima de 4-isomère.
On a constaté, au surplus, en adoptant des conditions qui ten- dent à ralentir la réaction de réduction, que le pourcentage d'isomère- 4-bromé augmente vis-à-vis du pourcentage d'isomère 2-bromé. Ainsi, lors- qu'on exécute la réduction avec du chlorure chromeux à température am- biante, les proportions des deux isomères dans le mélange sont d'appro- ximativement 1 : 1,tandis que si la réduction est exécutée à -45 C, la proportion de 4-isomères aux 2-isomères peut être d'environ 2 : 1 dans le mélange réactionnel.
La séparation de l'isomère 4-bramé désirée du mélange prove- nant de la réduction, peut s'effectuer de toute manière convenable.
Les isomères 4-bromé et 2-bromé peuvent être distingués par les dif- férences de leurs rotations spécifiques ou par déshydrobromuration, le
EMI4.3
premier isomère donnant lieu à l'obtention d'une str# ture â 4-.3-oéto et le second isomère à une structure A 1 3-céto, Celles-ci peuvent être différenciées par leurs maxima d'absorption dans l'ultra-violet, lesquels maxima se trouvent respectivement dans les régions de 238 et 230 m/u. La position exacte de ces deux maxima dépend cependant dans¯ une certaine mesure d'autres groupements présents dans la molécule. En général, le 4-isomère désiré peut fréquemment être séparé par simple cristallisation.
EMI4.4
Les lj-bromo-3-cétoallostéroides peuvent être déshydrohalo- génés en 3-eéto- 4 t'roîdes de toute manière désirée, par exemple par traitement avec de la semicarbazide (cf. Mc Guckin et Kendall, J.A.C aS. 1952, 'JJ., .5871), de la 2 : 4 - dinitrophénylhydrazme, de la dométhylfomamide ou ded amines organiques tertiaires, telles que la collidine.
Comme indiqué plus haut, le procédé décrit dans le présent mémoire est particulièrement utile dans la synthèse de la cortisone et de substances y apparentées. Le procédé est spécialement applicable
EMI4.5
aux 2 : 4-dibrcmo-3-cétoallostéroidese qui peuvent ou non posséder un groupe céto dans les positions 11 ou 12 et l'une des chaines latérales suivantes dans la position 17 :
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Dans ces chaînes, R et R' désignent de l'hydrogène ou des groupes acyle, de préférence des groupes alcoylacyle comportant 2 à 5 atomes de carbone et n est égal à 2 ou 3.
EMI5.2
L'invention concerne les 3-eéto-4-bromoalloatéroides, â titre de nouveaux composés, en particulier ceux qui possèdent une des chaînes latérales susmentionnées dans la position 17 avec ou sans un groupe céto dans les positions 11 ou 12. A titre illustratif, on donne ci-après un exemple d'un tel composé, sa structure et ses caractéristiques physiques, telles qu'elles ont été observées par la demanderesse :
EMI5.3
à-bmno-17-hvdroxv-21-acétoxY-3: 11:2t-tricétoallo,rénane
EMI5.4
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Polo : 204 - 206 (déco) [[alpha]]D + 560 (chloroforme)
Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle de cette substance, on obtient un solvate d'acétate d'éthyle, fondant à 199-
EMI6.2
20'P'(décomposition ) et un indice r o j 22 = +'9, 5 chloro'ortas ) .
D
Il est évident que les caractéristiques physiques données ci-dessus sont données à titre illustratif et ont été déterminées avec la matière la plus pure que l'on a été à même d'obtenir; ces carac- téristiques varient évidemment selon la pureté d'un échantillon parti- culier du composé.
EMI6.3
Les 2sl-dibromo-3-cétoallos't ro;des requis comme matières de départ dans le présent procédé peuvent être préparés de toute manière convenable,par exemple par le procédé décret dans,les demandes de bre- vets belges nos. 414.585 et 414.913 déposées respectivement le 30/4/54 et le 18/5/54.
Les exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre illu- stratif, serviront à mieux faire comprendre l'invention.
EXEMPLE 1
EMI6.4
111 4 - bromo - 3 -céchô7.estane On dissout du 2:4-dibromo-3-cétocholestané (2 gr) dans de l'acétone (40 ce) et on ajoute une solution 0,6 M ( 1,5 mol. ) de chlorure chromeux, en faisant passer un courant d'azote dans le mélange réaction- nel. Le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 5 minutes à 20 puis il est versé dans de l'eau. La matière solide ( 1,51 gr ; 88 %), qui s'est séparée, est-séparée par filtration, séchée et recristallisée à deux reprises dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. On ob-
EMI6.5
tient ainsi des cristaux LD,33 gr ; 19 %) de 4-bromo-3-cétocholestane, P.F. : I5O-I52 ; [.( J D = +8 (chloroforme).
A l'analyse, on trouve Br= 16,5 %, alors que le calcul donne, pour C-,H.-OBr, Br = i7,2 En solution dans le CS2, le composé présente un maximum d'absorption a I73I cm-1 zou au système ( - bromocétone).
EXEMPLE 2.
2I-acétoxy--bromo-l'7 0 - hydroxy-3Slla2o-tricétoalloprég- nane
EMI6.6
Une solution de 21-aeétoxy-2:4-dîbromo-17d- hydroxy-3:11 :20-trîcétoprégnwae (7,9 gr) dans un mélange d'acétone (40 ce) et de méthànol 100 ce) est refroidie à -35 , par l'addition d'anhydride carbonique solides; on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (1,5 ce), puis une solution 1,4 N de chlorure chromeux dans de l'acide chlorhydrique 0,1N (16,75 cc ; 1,7 équivalents moléculaires). Le mé- lange réactionnel est maintenu à -35 pendant 15 minutes et admis en- suite à se réchauffer jusqu'à 0 , en l'espace de 30 minutes. Il est alors versé dans de l'eau (800 ce) et de précipité, qui s'est formé, est recueilli., lavé à l'eau et séché sous vide sur du pentoxyde de
EMI6.7
phosphore.
Le produit brut (5,85 gr ; P.F. : I46-I5C1' (décomposition) ; [[alpha]]D = +73,5 (chloroforme) copient 16,5 % de brome. Ce produit
EMI6.8
est cristallisé une fois dans un mélange de tert-butenol et de chlo- rure de méthytfme, deux reprises dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique et à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle.
<Desc/Clms Page number 7>
La rotation optique et le point de fusion n'ont pas changé pendant les deux dernières recristallisations et.le produit final, à savoir le
EMI7.1
ZI-acétoxv ,-bromo-17 O: - hydroxv-3:11:20-tricétoslloprénane (solvate d'acétale d'éthyle) est obtenu sous forme de ba ttes incolores (1,2 gr ; 15 %), P.F. : 199-2<IL (décomposition').. -7D : : f49,5 (c 1,2 % dans chloroforme). (Trouvé : C = 57,0 % ; H = 6.,9 % . Br = 14,0 %. C23H2l06Br. CH3.C02.C2H5 requiert C = 56.,7 % ; H = 6,9 % et Br = 14,0 %).
EMI7.2
La perte de poids (acétate d'éthyle) â 100 /bam en 4 heures est de 14,2 %. Le calcul donne, pour C23 H 3IOe -CH 3'Co2C2 H , 5 15,4 1 .
Conformément à ceci, la rotation optique de la forme non solvatée f 0( 3= + 610 (c = 0,8 dans chloroforme). Le calcul pour la perte d'acétate cl\3thyle de cristallisation donne r 0< J D + 59 . Le spectre d'absorption infra-rouge (bromoforme) révèle des bandes à 1744 et 1232 cm 1 (21-acétate) ; 1722 cn (2o-earbonyl et -Go-CHBr-) ; 1702 cm-1 (11-carbonyl) (Trouvé : Br = 15,53%. Le calcul donne, pour
EMI7.3
c 23 H 3 Iojr. Br = 16,53 %).
EXEMPLE 3. a) acétate - 3 - semicarbazone de cortisone.
EMI7.4
(cfr. Mec Guckin et Kendall, J. Amer. Chem. Soc.. 1952, 7, 5811).
-20 A une solution du 2I-acétoB.y-4 bromo-l'o:- hydro 3:11 :20-tricétonlloprégnane ( 820 mgr) dans un mélange de chloroforme an- hydre exempt d'alcool (21 cc) et de tert-butanol (36 ce)., on ajoute la base semicarbazide finement moulue (215 mg). L'air présent dans le fla- con est déplacé à l'aide d'anhydride carbonique et le mélange réaction- nel est agité pendant 5 minutes. Une coloration jaune se forme en 15 minutes et disparaît après 5 minutes supplémentaires. Après 1,5 heures de repos, les solvants sont distillés sous pression réduite.
Le résidu est agité avec de l'éthanol (10,5 ce) et de l'eau ( 7,2 ce) et la ma- tière solide est recueillie,lavée à l'eau et séchée sous vide à 100 ,
EMI7.5
en sorte qu'on obtient de Z'r:étate-3-scarbazone de cortisone (624 mgr ; 96 %), P.F. : I94-8 , Z 0( Jp = + 260 <tert-bntanoi ; c = 0,64 %) . Absorption de lumière en solution alcooli.que, À max. : 270,5 m ( E = 27.600). b) acétate de cortisone.
(cfr. Mc Guckin et Kendall, e cit )
L''acétate - 3 - semicarbazone de cortisone brute (510 mgr)
EMI7.6
est ajoutée à un mélange oi.e. .cé;que (15,5 ce± d'eau ( 5,5 cc) et d'acide pyruvique aqueux: 1,12 N (2cc) . L'air est déplace par de l' anhydride carbonique et le flacon est réchauffé à 40 pendant 15 mi- .Butes en agitant, jusqu'à ce que toute la matière solide soit dis-
EMI7.7
soute.
Après repos a température ambiante pendant 10 heures, la solu- tion est-traitée à l'eau ( 25 ce) et extraite au chloroforme (3 x 50 ce). Les extraits combinés sont lavés avec une solution diluée de bi- carbonate de sodium, jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient al- calines, puis avec de l'acide chlorhydrique 1 N ( 3 x 25 cc) et finale- ment avec de l'eau, jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient nentres.
Après déshydratation sur du sulfate de magnésium,, le chloroforme est distillé et le résidu est cristallisé dans -un mélange 'éther et d'acétone, en sorte qu'on obtient de l'acétate de cortisone (340 mgr
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
78 %), P.F. : 238 - 240 , ±0<.7;- = +212 (C = 1,06 % dans CHCl3). Ab- sorption de lumière en solution alcoolique, # max = 238 m (# = 14.900).
L'absorption infra-rouge dans le bromoforme donne des bandes à 1742
EMI8.2
et 1232 c 1 (21-acétate) ; 1724 (20-carbonyl); 1704 (11-carbonyl) ; 1662 et 1616 cm- (-00.CH = z-) , Le spectre est identique à celui d'un spécimen authentique. (Trouvé : C = 68,8 % ; H = 7,5 %. Calculé pour C23H3006' C = 68,6 % ; H = 75 %)l EXEMPLE 4.
EMI8.3
Une solution de 2 : 4 0( - dibromo-3-cétocholestane ( 20 gr) dans du chloroforme anhydre exempt d'alcool ( 175 cc) est diluée à l'aide d'acide acétique ( 370 cc). Une atmosphère d'azote est maintenue et de l'acétate chromeux (20 gr ; pureté 73 % ; 2,3 équivalents moléculaires) est ajouté à la solution vigoureusement agitée.
Après 30 minutes, le solution verte est diluée à l'eau, la couche de chloroforme est séparée et la phase aqueuse est extraite à
EMI8.4
deux reprises à l'aide de chloroforme. Les phases chlorofôrniques com- binées sont lavées à l'aide d'eau, à l'aide d'une solution diluée de bi- carbonate de sodium, à nouveau à l'aide d'eau, après quoi ces phases sont déshydratées ( MgSO,) et évaporées jusqu'à siccité. Le résidu
EMI8.5
(1b,7 gr), 1 a(.l'$ ¯ + 4 I3 ( c = 1,5) (trouvé : 3r = 13,1 %) est soumis à une #i'stall isation fractionnée dans de 1'acétate de méthyle, en sorte qu'on obtient du 4 0(- bromo- 3 - cétocholestan,(3,63 gr ; 20 %) sous forme de baguettes, P.F. : 144 - 6 , C .,7D : 0 (ç = IP4) e #\ Max 229 mn.
( : 162) et 283 m j1 ( ± : 251, Y2 à 1730 cm 1 ( -CO-C-Br ; Br équorial) ; maxima caractéristiques à 1168, 828 et 73,0 cm- 1 , qui distinguent le spectre de celui de l'i- somère 2-bromé, qui présente des maxima caractéristiques à 1308,
EMI8.6
1185, 1120, 956, 814, 748 et 700 em 1, (Trouvé : C = 69,3 %, H = 9,75 % ; Br = 16,45 %. Pour C2rf1450Br, le calcul donne C = 69,6 % H = 9,7 % et Br = 17,2 %.
Ôio seconde récolté (2,1 gr ; 13 %) fond à r 5: 49 (c = 1,4). Une autre récolte (5.7 zr : 30 % présente un indice) 130 - I36 , {' 0< 7 de + z20 j + 20 .
EXEMPLE 5.
La quantité requise d'acétate chromeux est ajoutée, en a-
EMI8.7
gitant, en l'espace de¯ 5 minutes, à une solution de 21-.cétoxy-2:4- dibromo-17 0< - hydroxy-3:a:2o-tricétoallo régnane (107 gr) dans de l'acide acétique glacial (1 litre) sous une atmosphère d'azote.
La température du mélange réactionnel est maintenue à 20 , par refroidissement externe. Après 45 minutes, la matière cristalline, qui s'est séparée, est recueillie, lavée à l'acide acétique dilué puis à l'eau et ensuite séchée ( 12,7 gr). Par recristallisation dans
EMI8.8
l'acétate d'éthyle, on obtient du 21-acétoxy-lj-bromo l7c(- hydroxy-3: ut2o-tricétoauo régnane ( solvate d'acétate "4thyle) sous forme de baguettes incolores, 11,2 gr.; P.F. 206-208 (déc.) r 0( J;: = + 47 (,2, 1,3 % dans chloroforme) (Trouvé : C = 57, 0 % H = 6,9 % ; Br = 14,0 %. Pour C23H.3I06Br.. CH.3CO;;/12H5' le calcul donne C = 56,7 % ; H = 6.9 % ; Br = 14,0 %).
<Desc/Clms Page number 9>
Par recristallisation de ce solvate dans du benzène pur, on obtient le composé exempt de solvant P.F. : 204-206 (déc.) [[alpha] ]D26 : + 56 (c. 0,86 % dans chloroforme). Le spectre d'ab- sorption infra-rouge (bromofome) donne des bandes à 1745 et 1234 cm-1 (21-acétate) ; 1726 cm-1 (20-carbonyl et -CO-CHBr -) ; 1708 cm-1 (11 - carbonyl). (Trouvé : C = 57,35 % ;H = 6,5 % ; Br = 16,3 % ; Pour C23H31O6Br, le calcul donne C = 57,15 % ; H = 6,5 % ;
Br = 16,5 %
Par dilution du filtrat avec de l'eau, extraction à l'aide de chlorure de méthylène, lavage à l'aide d'une solution diluée de bicarbo- nate de sodium et évaporation jusqu'à siccité, on obtient un résidu cri- stallin qui, après deux cristallisations dans l'acétate d'éthyle, four- nit une nouvelle quantité du 4-bromo-stéroïde solvatisé (26,26 gr 24 % P.F. : 197 - 200 (décomposition) ; [[alpha]]D22 54 (c, 0,9 % dans chloroforme.
EXEMPLE 6.
Dans tous les essais, dont il est question dans le tableau suivant, l'acétate de 2:4 - dibromoallodihydrocortisone est dissous dans le solvant approprié à la. température spécifiée. Dans les quatre pre- miers essais, une petite quantité d'acide minéral est ajoutée, de façon à agir comme source de protons. Lorsque la réaction s'est déroulée pen- darit la durée indiquée, les produits sont isolés soit par précipitation hors du mélange réactionnel à l'aide d'eau, soit par extraction du mé- lange réactionnel à l'aide d'un solvant approprié (par exemple chlorure de méthylène).
Les rotations optiques indiquées sont celles pour le produit brut et constituent, lorsqu'elles sont considérées conjointe- ment avec la teneur en brome, des indications adéquates d'un résultat satisfaisant.
<Desc/Clms Page number 10>
TABLEAU
EMI10.1
<tb> Acétate
<tb>
EMI10.2
de 2:4- 1 C 0 N DIT ION S P R 0 D 11 I T d-bromo dibromo Agen ï . - Solvant Acide ajouté Poids 1 Agent de réduction Equiv. Solvant, Temp. DUrée Acide ajouté Poids &ro(]D Br tisone moléc. '. 1 t' 1 hres . .1 1 gr. CHCL 3 1 Cr(OC0CH3)2 2 Acide acétique 20 0,5 HBr dans aci-- 0,80 +'2 I7,2 1 (+HBr = CrBr2) 1 (50 ce). de acétique ( 6, 3N ; 11,05 1 cc ; 4 mol.) 1 1 Tiz(S04)3 2 Acétone (Sec). ' 20 2 HCl 0,5 cc 0,83 ;?4 17 2 0 0,95 Nil et méthanol .
IlION 1 ,95 N. 1 (15 cc) 1 1 1 1 fl'12(S ,)3 2 Acétone (5cc) 0 23 HCl 0,5 cc. 0,0 +0/40 I',0 4,95N et méthanol ' 1 ioN ,95N 1 1 (I5 ce.) 0! 5 1 1 T"iC13 0, 74 N 2 l, 1 Méthanol (20ce) 20 0, 5 1 an lcc ,IN 1 0, I2 1 1 +75
EMI10.3
<tb> chlorurede
<tb>
EMI10.4
méthylène (rocc) [Na S 0 Acétone aqueux 1200 0,25 Néant t t 0,56 1 +750 I6,2 1 2S2 4 1 1. (20 cc) QUUK 1 2n ,25 1 Néant 0,56 +75 16,2 0,5 1 1 ID. c'est-à-dire 1 1 Nt\! 3 1 Acétone (50cc) 1 1 Reflux 1 0, 5 1 Néant 1 0, 35 +830 I6,'i 1 ffia! + {COOH)2J t t (C02H)2 2 '1 1 2.,8 Zn/ou couple Méthanol (100cl)'1200 Néant 1,,7 +830 16,4 2,8 Zn/Cu . couple fil. 1 Méthanol (lOOoc): 120 1 5 1 Néant I,7 +830 16,4
<Desc/Clms Page number 11>
EXEMPLE 7
EMI11.1
Dèshydrobrmuration de l'acétate de 4.-bromo-4.:5-dihYdroallocorlisone.
La 4-bromo-3-cétone ( 1,4 gr) est chauffée dans de la di- méthylfonnamide (60cc) au reflux, en présence de carbonate de lithium (2 gr), pendant 45 minutes. L'isolement au moyen de chlorure de méthy- lène permet d'obtenir une matière solide, qui est reacétylée dans un mélange d'anhydride acétique et de pyridine à 20 pendant 60 minutes.
En isolant de la manière habituelle,on obtient une matière solide (680
EMI11.2
mg À max : 238 mr ; E lp : 307) qui est chauffée avec le réactif
1 cm P de Girard ( 650 mg) dans de l'acide acétique à 10 %, au sein déha- nol ( 20 cc), sous --reflux, pendant 45 minutes. On ajoute de la formal- déhyde aqueuse ( 60 % ; I cc) à la solution refroidie, qui est maintenue à 20 pendant 20 minutes. La solution est versée dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraite au moyen d'acé- tate d'éthyle. Par évaporât ion de la couche organique, on obtient de
EMI11.3
l'acétate de 4:5-d-ihydrqallocortisone ( 0,094 gr) .
La solution de bicarbonate est acidifiée à pH 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentré et laissée ensuite au repos à 20
EMI11.4
pendant J%heures ; de l'acétate de cortisone ( 0,160 gr ; %1 max : 237 m ; E1- ; 344) se sépare lentement de la solution. Par cristallisation dans l'acétone, on obtient de l'acétate de cortisone ( comme solvate acétonique) sous forme d'aiguilles, qui après séchage à 130
EMI11.5
pendant 4 heures, fondent à 238 - 240 , À max : 236 m u fEl : 358) ±' 0( J D ; : -t- 2I6 . lem EXEMPLE 8.
17 c(: 21-dihvdroxyallopréenane - 3:11:20-trione ( cf.
Mattox et Kendall, J. Biol, Chem., 1951, 188, 287).
Une suspension de 21-actoxy-I7 - hydroxyalloprésnane 3:71:2(?-trione (1 gr) dans us mélange de chloroforme ( 10 cc), de méthanol (35 ce), d'eau ( 3,4 ce) et d'acide chlorhydrique concentré 2,1 ce), est laissée au repos à température ambiante, pendant 87 heures, en agitant occasionnellement. Le stéroïde s'est complètement dissous après les premières 45 heures. On ajoute de l'eau (120 ce) et on laisse le mélange au repos pendant une nuit à 0 , ce qui provoque la séparati- on de cristaux, de la phase inférieure ( chloroforme). Les cristaux sont recueillis, lavés à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et d'eau et séchés sous vide sur du pentoxyde de phosphore,
EMI11.6
en sorte que l'on ontient de la 17 21 -d-ihyd-roxyllâ22régnane - 3 : il : 20 - trione ( 0,805 gr ; 89,5 %), fondant à 21e - 222 .
Par re- cristallisation dans l'acétone, le point de fusion du produit s'élève
EMI11.7
à 217 - 221 ; 3 .D : + 78 (ç 0,41 % dans chlorofome) ; 'co(i2 - + 80,5 , (c, 1.,02 % dans dioxane). Le spectre d'absorption infra-rouge (Nujol) montre des bandes à 3500 c (hydroxyl), 1706 cm -1 (cétones) (Trouvé C = 69,4 % H = 8e3l % ; Pour C2lH3005j' le cal- cul donne C = 69,6 % ; H = 8,3 %).
EXEMPLE 9.
EMI11.8
17 21-dih-vdroirvallo ré ane : 3 : 11 : 20 -trione 3 : 20-bis- éthylène cétal (cf. Antonucci, Bernstein, Heller, Lenhard, Littel
EMI11.9
et Williams, J. 0rz. Chem.. 1953, I$3 70) .
<Desc/Clms Page number 12>
A un mélange de benzène sec (36 cc) et d'éthylène glycol (3 cc), dans lequel on a dissous de l'acide p-toluène sulfonique mono hydraté (10
EMI12.1
mg), on ajoute de la I70(: 21-dihydroxyllloprégnane - 3 : 11 : 20 - trione (1 gr). Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures et le stéroïde passe en solution pendant la première heure. L'eau, qui distille avec le benzène, est recueillie dans un collecteur à eau. Le mélange réactionnel refroidi est versé dans une solution diluée de bicarbonate de sodium et la phase benzénique est séparée. La phase aqueuse est extraite à deux repri- ses à l'aide de benzène et les phases benzéniques combinées sont lavées à l'eau et évaporées.
Le résidu est dissous dans de 1!éther ( 15 cc) et, en laissant la solution ainsi obtenue au repos, il se sépare rapidement des
EMI12.2
cristaux .de 17 o( : 21 - d3.hydro régnane - 3 : 11 : 20-trione 3 : 20 -bis-éthylène cétal. Après refroidissement du mélange à 0 pendant 1 heure
EMI12.3
on recueille les cristaux ( 0,74 gr ; 60 %), qui fondent à 172 - I79c.
Par recristallisation dans l'acéton-C2 obtient des aiguilles (0,63 gr; 51 %) fondant à 184 - 1860 c ; ou 0 : + 36c ( é, 1% dans chloro- foirne)..Le spectre d'absorption infrarouge (Nujol) révèle des bandes à 3430 cn-1 (hydroxyl), 1680 cm -1. (cétone)' 1100 et 1188 cm -1 (éther).
¯'(Trouvé : C = 66,7 % ; H = 8,4 , ; Pour G25H.3807' le calcul donne G=6;H=g5).
EXEMPLE Io.
21-acêtoxzr-l' '-hvdroxvallotrénana - 3 : 11 : 20 - trione 20- éthylène cétal.
Du 17 c : 21-dihydroxyallo régnane - 3 : 11 : 20 - trione 3 : 20 - bis-éthylène cétal 3 g.), est dissous dans de la py- ridine anhydre ( 10 cc) et de l'anhydride acétique (5 cc). Après re- pos pendant 20 heures à température ambiante, les solvants sont distil- lés sous pression réduite. Le résidu cirstallin est dissous dans de l'acétone ( 120 ce), après quoi on ajoute de l'eau (18 ce) et de l'a- cide chlorhydrique 2 N (1,5 cc). La solution est laissée au repos à température ambiante pendant 20 heures, après quoi des cristaux se sont séparés.
On ajoute de l'eau ( 1 litre ) et on recueille le pré-
EMI12.4
cipité c?'stallin, qui est lavé à l'eau et séché, en sorte que l'on obtient du 21-acétox l' K hydroxyalourégnana 3 : 11 : 20 - trio- ne 20 - éthylène cétal (2,805 g. ; 94 %), fondant à 240 - 247 .
Par recristallisation dans l'acétone, on obtient 2,415 g. (82 %),
EMI12.5
le produit fondant . a 245 - 2500 ; Z-c>,( 20 - 53 5 (ce 0,77 % dans chloroforme). Le spect:re...-c11sorption infra-rouge (Nujol) donne des bandes à 3620 cm-1 (hydroxyl), 1744 et 1234 cm-1 (acétate) et 1708 cm-1 (cétones) ,( Trouvé : C = 67,2 % ; H = 8,0 %. Pour
EMI12.6
G25H3607, le calcul donne C = 66,9 % ; H = 8,0 jÉ) .
EXEMPLE 11.
21-aeétoxm-à l- brcmo-170(- hYdroxvallopréane - 3 : 11 : 20 trione 20-éthylène cétal.
A une solution de 2l--acétoxy-17 0( -hydrolloprégnane 3 11 : 20 - trione 20-éthylène cétal ( 5 g.) dans un mélange de chlorure de méthylène sec ( 75 cc), fraîchement distillé, et d'éther sec (15 cc), on ajoute, en agitant, en l'espace de 17 minutes, une solution de brome
EMI12.7
(4j,CV+ gr ; 2,3 mol.) dans du chlorure de méthylène (45 cc). La %em- pérature est maintenue à 20 par refroidissement externe.
On ajoute de l'eau et on sépare la phase de chlorure méthylénique, qui est lavée à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium,puis à l'aide
<Desc/Clms Page number 13>
d'eau, après quoi cette phase est déshydratée (MgSO) et les solvants sont chassés par distillation à température ambiante, en sorte qu'on obtient un petit volume, auquel on ajoute du n-hexane, après quoi on poursuit la distillation jusqu'à siccité. Le résidu de 21-acétoxy-2
EMI13.1
: 4 0( - dibromo-17 - hydroxyalloprégnane - 3 : Il : 20 - trione 20-éthylène cétal (7,7 gr) ( Trouvé : Br = 31, 0 %).
Pour G25H34-7- 2 le calcul donne Br = 26,4 %) est dissous dans un mélange d'acide acétique glacial ( I50 cc), de chloroforme anhydre exempt d'alcool ( 40 cc) et de chlorure de méthylène ( 25 ce) et refroidi à - 5 par addition de mor- ceaux d'anhydride carbonique solide. Pendant que la solution se trouve sous anhydride carbonique, on y ajoute, en agitant, en l'espace de 15 minutes;une solution aqueuse 1,15 N de chlorure chromeux ( 22,8 cc ; 2,4 mol.); la température du mélange réactionnel étant maintenue à -5 par addition d'une quantité supplémentaire d'anhydride carbonique solide.
Le mélange est laissé au repos pendant 15 minutes supplémentai- res et versé dans de l'eau. La couche de chlorure de méthylène et de chloroforme est séparée et la phase aqueuse est-extraite à l'aide de chlorure de méthylène frais. Les phases chlorure de méthylène - chloro- forme sont combinées et lavées successivement à l'eau, au bicarbonate de sodium en solution diluée et à l'eau, après quoi elles sont déshydra- tées ( Mg SO4) et évaporées jusqu'à siccité. Le résidu (5,85 g.) fond
EMI13.2
à 190 - 208 . , D2: + 34,5 (c, 0,44-% dans chloroforme) (Trou- vé : Br = 16,2 %.
Pour C25H3507Br le calcul donne Br = 15,2 %) . Par recri-stallisation dans le chlorofo1JJle, on obtient des -aiguilles de 21-acétoxy-4 0< - bromo- 1la( - hydroxyalloprésnane - 3 : 11 * 20 - trione 20 - éthylène cétal. (1,5 g . 26 %), fondant à 240 - 242 (décomposition) /'.7r, : + 26,6 (c, 0,3 # daps chloroforme). Un spécimen recristallisé dans l'acétate d'éthyle fond à 240-244 (décomposition) 2"-7 : + 23i7 ; (c, 0,55 % dans chloroforme). Le spectre infra-rouge (Nujol) révèle des bandes à 3600 cm-1 (hydroxyl) ; 1744 et 1226 cm-1 (21-acétate) ; 1726
EMI13.3
z 1 (-CH2-CO-CEBr-) et 1696 cm-l acétone). Trouvé C = 57,1 ; H = 6,65 % ; Br = 15,2 %. Pour C25H3507Br., le calcul donne C = 56,9 % ; H = 6,7 % ; Br = 15,2 %).
EXEMPLE 12.
EMI13.4
21-acétoxy-17 0(- hvdroxv présn--êne-3 : 11 : 20 - trione 20-éthYlène cétal A une solution de 21-acétoxy-4 o( - brodno 1? - hydroxy-allo- prégnane - 3 : 11 : 20 - trione 20-éthylène cétal ( 100 mg.) dans un mé- lange de chloroforme anhydre exempt d'alcool ( 20 cc) et de tert. - buta- nol (26 ce) sous anhydride carbonique, on ajoute de la semicarbazide base (30 mg) . La solution est laissée au repos, en agitant occasionnel- lement,pendant 2 heures ; pendant cette période la coloration jaune trans- sitoire caractéristique apparaît. Après évaporation des solvants sous pres- sion réduite,le résidu est trituré avec de l'alcool dilué, filtré et lavé
EMI13.5
à l'eau.
Le 2L-acétoxy l'Di- hydroxy-3-senicarbazone-prégn-4-ène - 12 : 20 -dione 20-éthylène cétal brut non séché est mis en suspension dans de l'acide acétique (4 cc)., de l'eau (2cc) et de l'acide pyruvique en solu- tion aqueuse 1,13 N ( 0,2 cc). La suspension obtenue est chauffée, sous anhydride carbonique, à 40 en agitant, jusqu'à obtention d'une solution, qui est alors laissée au repos à température ambiante, pendant 21 heures.
On ajoute de l'eau et on extrait le mélange au moyen de chlorure de méthy- lène. L'extrait est lavé à l'eau, au bicarbonate de sodium en solution
<Desc/Clms Page number 14>
diluée, à l'eau, à l'acide chlorhydrique 1 N et finalement à l'eau, jusque a ce que les liqueurs de lavage soient neutres* Le résidu pro- venant de l'extrait déshydraté sur MgSO4, cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther sous forme de rhomboèdres de 2l-acétoxy-17 [alpha]- hydroxy-prégn-4-ène- 3 :11 : 20 -trione 20 - éthylène cétal ( 50 mg 59 %), P.F. : 204-209 , [[alpha] ]D24 : + 1520 (c, 0,87 % dans chloroforme) . EtOH 237., 5 D 15. 300.
Antonucci autres loc. forme). # max.ETOH : 237,5 m , # : I5.300, ( Antonucci et autres . loc. cit . donnent P.F. 212 -215 ; [[alpha] ]D : + 153 (chloroforme) # EtOH :237-238 m , # I6,700). Le spectre d'absorption infra- rouge (Nujol) présente des bandes à 1740 et 1230 cm-1 (21-acétate), 1699 cm-1 (cétone), 1668 et 1618 cm-1 (cétone [alpha] : ss - non saturée).
REVENDICATIONS, I. A titre de nouveaux composés,, les allo-stéroïdes, qui pos- sèdent, dans le noyau A, un seul atome de brome dans la position 4 et un groupe céto dans la position 3.
2. Nouveaux composés selon la revendication 1, possédant égale- ment un groupe céto dans la position 11 ou 12.
3. Nouveaux composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 ou 2, possédant un des groupes suivants dans la position 17 :
EMI14.1
dans lesquels R et R' désignent de l'hydrogène ou des groupes acyle et n est égal à 2 ou 3.
<Desc/Clms Page number 15>
4. Nouveaux composés suivant la revendication 3, dans lesquels R et R' sont des groupes alcoylacyle possédant 2 à 5 atomes de carbone.
EMI15.1
5 . A titre de nouveau composé, le L bromo=17 - hydroxy--21- acétoxy-3 ;11 : 20 - tricétoalloprégnane.
EMI15.2
6. A titre de nouveau composé, le 4-brome"'C17 c( - hydroxy-21- acétoxy-3 : 11 : 20 - tricétoalloprégnane - 20 - éthylène cétol.
7. Procédé pour la préparation d'allo-stéroides, qui possèdent, dans le noyau A, un seul atome de brome dans la position 4 et un groupe céto dans la position 3, dans lequel procédé un 3-céto-2:,.-d-ibromoallo- stéroïde est réduits de manière à enlever un équivalent moléculaire de brome et le 3-céto-4-brome-allostéroïde est séparé du mélange résultant..
8. Procédé suivant la revendication 7, dans lequel un sel chromeux est employé comme agent de réduction.
9. Procédé suivant la revendication 7, dans lequel un des agents
EMI15.3
de réduction suivants est empw: chlorure chromeux., acétate c1mDmeux, chlorure stanneux, emoimre titanenz, 'sulfte:titane;bc13 iodure: d'hydrogè- ne'ou couple zinc-cuivre.
10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 9, dans lequel la réduction est exécutée en présence d'un solvant organique polaire. il. Procédé suivant la -revendication 10, dans lequel le solvant
EMI15.4
est laeméthanol, 1-*éthamcF4 1.'xétone ou l'acide acétique.
32. Procédé pour la préparation des composés spécifiés dans la revendication 1, en substancetel que décrit dans les exemples.
13. Procéda pour la préparation de 3-céto - # 4- stéroïdes, dans lequel on déshydrohalogène un composé suivant l'une ou l'autre des revendications i à 6.
EMI15.5
14. Procédé suivant la revendication I3, dans lequel ladéshy- drohalogénation est effectuée par traitement à l'aide de semi-carbazide, 2 : bzz dinitrophénylhydrazine, diméthylfommide ou col3.-idine,