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Info

Publication number: BE568050A
Authority: BE

Description


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  La présente Invention a pour objet la préparation 
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 de 6-3,5-cyolo-androatne présentant en position 17fi un groupe hydroxyle ou, conjointement avec un groupe hydroxyle, un reste hydrocarboné aliphatique inférieur, et de leurs esters. 
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  Les A-3,5-cyolo-androstèùex indiqués, par exemple le A-µ,5-cyolo-17fi-hyàroxy-androstène, le -3,5-cyclg-17- hydroxy-17a-méthyl-# -17a-éthyl-, -17a-vinyl-, -17a-éthinyl-, 

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 -17a-propyl-, -17a-allyl-, -1?a-isobutyl- et i7-mthaiyâ- androstène et leurs dérivés fonctionnels possèdent, sur la base de leur effet anabolique et hypotenseur, un   infect   thérapeutique et peuvent être utilisés comme médicaments   @   pour le traitement d'affections correspondantes. 
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  Les nouveaux -,5-cycio-androtnee peuvent @ùï'<8 pparëa suivant des méthodes connues en elles-mtmes. 



  C'est ainsi qu'on peut, dans des composés du 3,5-cyclo-17- oxo-androstane renfermant une double liaison en position 6, 7 ou un groupe alcoxy en position 6, réduire en groupe hydroxyle le groupe 17-oxo.   La   réduction conforme au procédé du groupe 17-oxo peut être effectuée de manières très diverses. Si elle est effectuée à l'aide d'un hydrure complexe de métaux légers, par exemple NaBH4, seul ou conjointement avec du chlorure   d'aluminium   ou du bromure de lithium, 
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 erec IA1H , i.lOCfI , 3 parv3ant avec B2H6' L1AlH4' L1AIH(OCH}>" L1AIH(O-Ç-CH3)" on parvient 3 
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 alors au n3,-yclol-hroy-androsténe.

   Si la substance de départ renferme en position 6 un groupe alcoxy, par exemple un groupe méthoxy ou un groupe   éthoxy,   ce substituant est , alors scindé pendant la réduction avec formation d'une double liaison en 6,7. 



   Pour la réduction du groupe 17-oxo sont également   appropriés,   en outre, des composés organe-Métalliques dérivant 

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 des restes hydrocarbonés aliphatiques Inférieurs qui ont été mentionnés au début. Dans ce cas, en même temps que la réduc- tien du groupe 17-oxo en un groupe 17ss-hydroxy, on introduit simultanément en position 17a un reste méthyle, éthyle, vinyla, éthinyle, propyle, allyle, isopropyle ou   méthallyle.   Egale- ment dans cette façon de procéder, un groupe 6-alcoxy présent dans la substance de départ est éliminé en donnant lieu à le formation de la double liaison en 6,7. 



   Finalement, les produits du procédé peuvent aussi 
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 être obtenus en transformant des 5-3-hydray-androsténs, renfermant en position 17ss un groupe hydroxyle ou, conjointe- ment avec un groupe hydroxyle, un reste hydrocarboné aliphati- que Inférieur, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple par traitement de l'ester   p-toluène-   
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 sulfon1que d'un dérivé du 45-3g-hydroxy-androistëne,par un sel d'un métal alcalin avec un acide alcane-carboxylique   Inférieure   par exemple par l'acétate de potassium, en présence d'un   alcanol,   par exemple le méthanol ou   l'éthanol,   en les 3,5- 
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 cyclo-6-alcoxy-androstanes qu'on transforme à leur tour en 4 3,5 ayalo-androstns l'aide d'agents basiques comme l'oxyde d'aluminium par exemple.

   L'oxyde d'aluminium du degré d'activité I (selon Brockmann) est particulièrement approprié 
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 pour scinder le reste 6-alcoxy. LDalcoxy-dér1vé est, dans ce cas, avantageusement dissous dans un solvant organique, par exemple dans de l'hexane ou dans un autre hydrocarbure, et 

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 il eet traité à la température ambiante par une quantité   quintuple   à trentuple d'oxyde d'aluminium. 



   La transformation d'un reste   17 -allyle   en un reste   17a-propyle,   ainsi que celle d'un reste 17a-méthallyle en un reste 17a-isobutyle a lieu par réduction catalytique   douce.   



   Les produits obtenus conformément au procédé peuvent être transformée en leurs   esters   d'une manière   connue.   Cpmme tels, on citera les restes d'acides organiques quelconques, 
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 comme les acides carboxyliques, thioncaboxyl1queB, thiol- oarboxyliques ou aultonlques aliphatiques, allcycllques, ara11phatiques, aromatiques ou hétérocycllques, par exemple des acides acétlque, propionique, butyrique, capro%que, oenanthique, des acides undécylénlques, des acides P-cyclo- propyl-propionique, -phénylproplon1que# succinique, gluta+1- que, phtalique, des acides hydroxybenzoxques, des Q@1dsa amino'.

   carboxyliques, par exemple des dérivés de l'acide   smino-   acétique, des acides   céto-carboxyliques.,   par exemple de   l'acide     acétylacétique,   de l'acide   lévulique,   ainsi que des acides sulfuriques ou des acides phosphoriques. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composes obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 

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   L'invention est écrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tempéra- turcs sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 
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  Dans 50 em3 d'éther diéthyllqùe absolu, on dissout 1 g de As-3,5-cyclo-17-oxo-androstène et ajoute cette solution nu 1,4 g de LiAiH4 dans 50 em3 d'éther dî6thyllque. Après 3 heures d'ébullition, on refroidit et laisse reposer pendant une nuit,puis, après refroidissement avec de la glace, on détruit l'excès de logent de réduction en ajoutant de l'acé- tata d'éthyle. On filtre la solution d'éther et d'acétate d'éthyle, la   lave à   l'eau, puis l'évapore après l'avoir séchée.

   En cristallisant le résidu dans de l'hexane, on obtient 
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 0,7 g de -a5-eCio-1-hydroy-androotn tondant à 137 - 138  et présentant un pouvoir rotatoire spécifique [a]D = - 55 . , 
La substance de d épart utilisée   ci-dessus   peut, par exemple, être obtenue comme suit Dans un récipient ferme, 
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 on secoue, à la température ambiante, 0,5 g du 3.5-OFOIO-6- méthoxy-17-oxo-anà ostane connu dans une solution d'hexane conjointement avec 15 g d'oxyde d'aluminium du degré   d'aotivi-   té I (selon   Brockmann).   Au bout de 130 heures, on sépare par      filtration l'oxyde d'aluminium et évapore la solution d'hexane. 



  En recristallisant le résidu dans le   méthanol,   on obtient le 
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 3n5 Cycio-17-ooAandrtn fondant à 137 - 13l$ . 

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   Exemple 2. 



  Dans 80 cm3 d'éther diéthylique absolu, on dissout 
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 1,5 g de A->,5-cyalo-17-oxo-androstène et ajoute une solution d'iodure de méthyl-magnésium (obtenue à partir de 1,05 g de magnésium, de 2,65 cm3 d'iodure de méthyle et de 20 cm3 d'éther   diéthylique).   Apres avoir laissé reposer pendant une nuit, on refroidit le mélange réactionnel, ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, sépare la solution éthérée, lave à   l'eau,   sèche sur du sulfate de sodium et évapore le solvant. 



  En cristallisant le résidu dans de l'essence, on obtient le 
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 d-35oyo.o-.7-hydror-17a-téthyi-andrastne fondant à 121 - 123 . 



   A la place de l'iodure de   méthyl-magnésium,   on peut utiliser l'iodure   d'éthyl-magnésium   ou le bromure d'allyl- magnésium, auquel cas il se forme les 17a-éthyl- ou   17a-allyl-   dérivés correspondants.

Claims

Revendications' @ I.) Un procédé de préparation de nouveaux cyclostéroides, caractérisé par le fait qu'on prépare suivant des méthodes connues en elles-mêmes des #6-3,5-cyclo-androstènes présentant en position 17ss un groupe hydroxyle ou, conjointement avec un groupe hydroxyle, un reste hydrocarboné aliphatique inférieur, ainsi que leurs esters.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1) Dans des composés du 3,5-cyclo-17-oxo-androstène qui renferment une double liaison en position 6,7 ou un groupe alcoxy en position 6, on réduit le groupe 17-oxo en groupe hydroxyle, ou bien on transforme, suivant des méthodes connues en elles-mêmes, des #5-3ss-hydroxy-androstènes ren- fermant en)position 17ss un groupe hydroxyle ou, conjointement avec un groupe hydroxyle, un reste hydrocarboné aliphatique inférieur, en 3,5-cyclo-6alcoxy-androstanes qu'on transforme à leur tour, a l'aide d'agents basiques, en #6-3,5-cyclo- androstènes, et estérifie éventuellement les produits obtenus.

2) On effectue la réduction à l'aide d'un hydrure complexe de métaux légers.

3) La réduction du groupe 17-oxo a lieu par réaction sur un composé organo-métallique aliphatique Inférieur. <Desc/Clms Page number 8>

II.) A titre de produits Industriels nouveaux: EMI8.1 4) Les d-3,5-eyeo-androebns renfermant en position 17ss un groupe hydroxyle ou, conjointement avec un groupe hydroxyle, un reste hydrocarboné aliphatique inférieur ainsi que leurs esters. EMI8.2

5) Le A -3t5-cyjlo-17P-hydroxy-andro8tenes et ses esters.

6) Le -3,5-ayclo-1 hydroacy-7-mhyl-androstne et ses esters.