BE538431A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de nouveaux   prégnanee   halogénés." La présente invention a pour objet un procédé de 
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 préparation de 9-halogdno-prégnanes satures et non saturés,   tétra-oxygénés   en position 3,11,18,20, en particulier de 9-fluoro- et de   9-chloro-prégnanea,   et de leurs dérivée 
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 fonctionnels, c'est-à-dire de 9-halogéno-prégnanee renfermant dans les positions 3,11,18 et 20 des groupes hydroxy ou oxo, et de leurs dérivés fonctionnels, par exemple de leurs esters, 
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 éthers, thto-eatere,thso-éthera, thiol- et thion-estero# acétals, semi-acétals,   meroaptals,   semi-mercaptals,   oétals,   

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 de loura dérivés énoliques tels que les esters énoliques,

   les éthers   énoliques   et les énaminea, de leurs hydrazones, semi-carbazones, composés aldéhyde-bisulfitiques et analogues. 



  Ils peuvent présenter d'autres substituants, notamment en position 16 et/ou 17 un groupe hydroxy ou oxo libre ou fonctionnellement modifié. Par prégnanes et leurs dérivés, on entend aussi des composés des séries homo et nor, en particulier les 19-nor- et/ou D-homo-prégnanes, la chaîne la- térale se trouvant en position   17a.   L'invention concerne notamment des composés ayant la configuration stérique des      substances actives naturelles se présentant sous la forme des racémates ou des antipodes optiques, et parmi ceux-ci, elle concerne les composés saturés ou non saturés, 3,11,18,20, 21-penta-oxygénés de 9-halogéno-préggnanes et leurs dérivés fonctionnels, en particulier les ¯4-3,20-dioxo-21-hydroxoy-9a- halogéno-prégnènes dioxygénés en position 11,18 et leurs dérivés fonctionnels, en premier lieu les ¯4-3,18,

  20-trioxo- 11ss-hydroxy-9a-halogéno-prégnènes et leurs dérivés fonc- tionnels. 



   On obtient ces nouveaux 9-halogéno-prégnanes en traitant des composés du prégnane, non saturéa en 9,11, trioxygénés en 3,18,20, ou leurs dérivés   fonctionnels,   avec des agents permettant d'additionner ,des acides hypohalogéneux à la double liaison située en 9,11, ,en faisant agir le cas échéant sur les 9,11-halogénohydrines obtenues des agents 

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 capables de scinder un   hydracide   halogène de ces composés, et en retransformant les 9,11-époxydes en 9,11-halogéno- hydrines en faisant agir des   hydraaides   halogènes et, si on le   désire,   en transformant les composés oxygénés obtenus, ou leurs dérivés, en hydroxy- ou oxo-composée libres et/ou en leurs dérivés. 



   Les composés du prégnène, non saturée en 9,11,   trioxygénés   en 3,18,20, ou leurs   dérivés   fonctionnels, utilisés comme substances de départ et correspondant aux substances finales définies ci-dessus, peuvent être obtenus par des méthodes en elles-mêmes connues, en particulier par scission d'eau de composés 11-hydroxy correspondants, par exemple de ceux décrits dans'la demande de brevet déposée par Monsieur REICHSTEIN, Tadéus, le 14 Janvier 1955 et ayant pour titre :      "Procédé de préparation de   stéroïdes   oxygénés et nouveaux    composés ainsi obtends.". On utilise avantageusement les aubetances de départ qui donduisent aux substances finales   désignées ci-dessus comme étant particulièrement précieuses. 



   Conformément au présent procédé on traite ces      substances de départ avec des agents permettant de leur addi- tionner des acides hypohalogéneux. L'addition d'acides hypo-   halogéneux,   en particulier d'acide   hypochloreux,   hypobromeux ou hypoiodeux peut avoir lieu avec leurs solutions dans des solvants organiques comme l'acétone, le dioxanne et analogues, avec leurs sels, leurs.éthers ou leurs esters, ou avec des 

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 halogénacétamides, par exemple le   bromoacétamide,   avec des halogénoimidea d'acides dicarboxyliques, par exemple le bromo-succinimide, le chloro-succinimide, ou avec une halo- génoamine. Cette réaction est avantageusement exécutée en présence d'un catalyseur, par exemple en présence d'acide sulfurique ou d'acide perchlorique. 



   Pour la transformation éventuelle des 9,11-halogéno- hydrines en 9,11-époxydes, on utilise des agents capables de scinder des hydracides halogènes de ces composés, de préférence des hydroxydes ou des oxydes de métaux du premier et du second groupe du système périodique, par exemple l'oxyde d'argent, ainsi que des bases tertiaires comme la pyridine ou la collidine, ou de l'oxyde d'aluminium. Il est alors souvent avantageux d'utiliser les bases tertiaires en même temps que l'un des hydroxydes ou oxydes métalliques mono- ou divalents indiqués. Les   9,,11-époxydes   peuvent être transformés en 9,11- halogénohydrines par l'action d'acide fluorhydrique, d'acide chlorhydrique, d'acide bromhydrique ou d'acide iodhydrique.. 



  Le procédé consistant à passer par les 9,11-époxydes est alors particulièrement utilisé lorsqu'on doit, par exemple, transformer une 9,11-bromhydrine en une 9,11-fluorhydrine,   en.   une 9,11-chlorhydrine ou en une 9,11-iodhydrine. 



   La transformation des dérivés oxygénés, saturés et non saturés du prégnane, obtenus conformément au procédé, en hydroxy- ou oxo-composés libres, a lieu d'une manière 

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 en ,;11\,.-m:::..1.':1 connu:::. On p::111; donc ,.r¯xnâ."t3;a:y:' Ù 1\.1.d) t">ri. des zroup.r :ydxo::y en groupes oxo par d6chyàX' t..-::.ut1on, et d'autre part des groupes oxo on   groupes   hydroxy à l'aide d'agents   réducteurs.   On peut, en particulier, estérifier ou éthérifior don composes comportant, en position 21, un groupe hydroxy libre, ainsi que des composés   présentant   d'autres 
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 groupes hydroxy libres, m8mc pnrtiellemont si on le désira. 



  A cet effet, on utilise leu réactifs usuels, par exemple des chlorures ou des anhydrides   d'acides   ou des acylates d'iso- 
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 prop6nyle, le cas rendant Gelom'nt en quantités à pou près équivalentes et dans des conditions réactionnelles très douces. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut introduire les 
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 restes des acides acétique, .trlméhylcét1que, propionique, a.ëricgue, oenantique, undéoylénlqua, bonzoique, phényl- propionique, oyolopentylproplon1que, d'acides polycarboxy- liques, d'acides hydrox,ycuxbocy23.cuss, d'acides polyhydroxy-   méthylène-carboxyliques   ou d'acides inorganiques. Parmi les éthers, on peut, en particulier, préparer aussi ceux avec des hydrates de carbone tels que le ribose., le glucose, le galac- tose, le saccharose, le maltose ou le   lactose.   



   Les produits du présent procède peuvent être utilisés 
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 comme médicaments ayant l'action des hormones cortico-surrena- les, ou comme produits internmédiairas pour leur préparation. 



   L'invention   concerne également,   à titre de produits industriels nouveaux, les   composés   obtenus par la mise en 

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   co@@re du   procédé   défini ci-dessus.   



   L'invention est décrite plus en détail dans   l'exemple   non limitatif qui suit, dans lequel les températures sont indiquées en   degrés   centigrades. 



   Exemple. 
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  A une solution de 170 mg de A4,9¯3,20-à10XO-18,21- diacétoxy-prégnadlène dans 4,5 cm' de butanol tertiaire et 1 arr d'eau, on ajoute en agitant, a 15  environ, 120 mg de N-bromacétamide et 1 em3 d'acide sulfurique à 1!.%. Au bout de quelques minutes la solution réactionnelle est colorie en brun-jaune. Pour la décolorer, on ajoute une solution aqueuse de   sulfite   de   sodium.   On   ajoute   ensuite beaucoup   d'eau,   extrait avec un mélange de chloroforme et d'éther   (1:3) et .   lave:   feutrait   à   plusieurs   reprises une solution diluée 
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 de carbonate de 6úàium refroidie é, la glace, puis a l'eau. 



  En évaporant sous vide la solution séch6o de ohloroforse et d>ét:ho#r, o; obtient le A -3,20-di03:o-3a-brcKO-llp-hydroxy- 18 M-di.acétoxy-prëgKene. 



  On secoue pendant 24 heures dans l'obscurité une solution de 110 Kg du A-3,20-'ajLoxo-3s-bromo-llp-hyds'oxy- 18 ,,21-(ti.e.céto;y-p!'égi:1ei1c décrit ci-dessus canes 2 ci, de pyridine anh;yâ!'c:l avec 150 mg d'oxyde è'a zont fccheml2pt pr6-1p.ete et z3ch{,. On sépare alors pa-r eDzo2a-,C' 1 oxyde d'ar- 

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 â3' et %-0 ,,'porz la filtrat sous vide. Pour . ..: " .;,3'-'t3.o. ult6,e.lcut,, on 01-Miout le résidu dnna 1 cn3 do ",'',Siii2., et Oe5 et. d'anhydride acétiques puis laisse repose? 14 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange dans 
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 de l'acide sulfurique dilue froid, reprend le produit 
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 rl.eactlonnol précipité dans un màlan6e de chloroforme et d'éther (1:3) et lave l'extrait avec de l'acide sulfuriquo dllué, avcs uno Goitttion de bicorbona-te do sodiunt et a loccu.

   Apres ûG:u'S.3",'w et wy3 'vS.'â.i<931 sous vide de la colution <3o chloro- forma et 4J C,: 4i.ïlA.w on orient le lY-µ,20-à#oxo-9,llP-±1?o>q- âÔ' .-x ..^.,3 t-Ç'lé.m,:;y-?:',,.'.,nl' . 



  Cn dissout 100 n>z àn 9.11-ëpoxy-ccoc cl-dessus C::3'?. " 10 es! Go <Sloxann.3ot; ".0.3$'r' 2e5 cm3 a.i t:f'uawicß' C3É'13ß'âx,,'Gi,."'. "û 2,5 fois nowaal, puin laisse repozer 1 7-ncu-D é- In tcp!prat;?3 asibiantc. On ajouta alors de .7. v'f. et exttz?t12 un t.wW...'.vli9.yr do chloroforme et dudther 1 3 . Apros cvcir la*,76 z, zflRaù, sechd puis évapora le solvant sous vide;, on obtient le 4i- 3,20-dioxo-9a-ci.cro--hydr:.¯ g 9 ¯diacétoxy-pr;nén . 



  Si l'on fait réagir la -320-dio::o-911-posy- d'une n ynière anmloc,,,2e avec de 1"acide fluorhydrique, on obtient ..C -y 2é-!$â-t- ad0''.'O- .-ada-18, 2 .-e 33c --p5r:no . 



  Le d s J¯3 s -d3clEe-g$, .-s,eopndi sn utilise Cpi.'Clé3 substance de départ peut, par exemple, être 
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 obtenu comme suit : 

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 3 riz'1 '   @   
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 Dtî2% 10 cri 3 da I)Yrîdin--, on ;;iiJcut i Oe 8"-3,20-   (or.   par exemple la 
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 due brevet déposée par Monsieur REICHSTEIN, Tê-4déuse le 14 janvier 1955, et ayant pour titre :"procédé de préparation de stéroïdes oxygénés et nouveaux composés 
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 ainsi obtenus."), refroidit dans un mélange de glace et de chlorure de sodium, et ajoute goutte-à-goutte 1 g   d'oxychlo-   rure de phosphore.

   Après avoir   laisse     reposer   14 heures à la température ambinante, on verse sur de la glace et extrait le 
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 Ó,9-3,20-d10xO-18,21-d1hydroXy-pégnène qui, par ac6tylat1on avec 10 en. d'anhydride acétique et 10 e de xyriàino, peut être transforma en 6 ' -',20-à1oxo-18,21-diacétoxy- prégnène.

Claims (1)

1. Revendications.

   1. Un procédé de préparation de nouveaux prégnanes halogénés, caractérisa par le fait que l'on traite des composés EMI9.1 du préenène, non saturds en 9,11, trioxygénés en 3,18,20, ou leurs dérivés fonctionnels, avec des agents permettant d'additionner un acide hypohalogéneus à la double liaison située en 9,11, qu'on fait agir, le cas échéant, sur les 9,11-halogénohydrlnes obtenues, des agents permettant de scinder un hydracide halogéné de ces composés et que l'on transforme à nouveau les 9,,11-époxydes en 9,11-halogéno- hydrines en faisant agir des hydracides halogénés et, si on le désire, qu'on transforme les composés oxygénés obtenus, ou leurs dérivés, en hydroxy- ou oxo-composés libres et/ou en leurs dérivés.

   Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants : 1. ) On utilise comme substances de départ des composés du prégnène non saturés en 9,11, tétra-oxygénés en 3,18,20,21, ou leurs dérivés fonctionnels.

   2.) On utilise comme substances de départ le ¯4,9-3,20- EMI9.2 dioxo-18,21-dihydroxy-prénadiére ou ses dérivés fonctionnels.

   II. A titre de produits Industriels nouveaux: 3.) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du <Desc/Clms Page number 10> procédé défini sous I- et 1.) et 2.) .

   4.) Les dérivés du 9-halogéno-prégnane, saturés et non saturés, 3,11,18,20-tétra-oxygénés, et leurs dérivés fonc- tionnels.

   5.) Les dérivés du 9-halogéno-prégnane, saturé$ et non saturés, 3,11,18,20,21-penta-oxygénés, et leurs dérivés fonctionnels. EMI10.1

   6. ) Les A'-5,20-dioxo-21-hyàroxy-9a-haiozéno-préznènes dioxygénés en 11,18, et leurs dérivés fonctionnels.

   7.) Les A 4 -,,20-dl0xo-ll-18,21-trlhydroX²-9a-halogéno- prégnènea et leurs esters.

   8.) Les -3,?8,20-trioxo-gl-21-düaydro,-iy-9-he,logéno- prégnènes et leurs esters.

   9.) Le -3,2Q-dioxo-13-Z$,2ï-trihydroxy-ga-fluoro- prégnène et ses 21-monoesters.

   10.) Le -3,.8,20-trioxo-11,2ï-dihydroxy-ga-f3,uoro- prégnène et ses 21-monoe#ters.

   Il . ) Le A -3,20-dloxo-llp, l8,21-ts'lhydroxy-9a-chloro- prégnene et ses 21-monoesters.

   12.) Le A-3,l8,20-trloxo-llp,21-dihydroxy-9a-chloro- prégnene et ses 21-monoesters. EMI10.2

   13.) Les dérivés du 9,'! .-épo-prégne,ne, saturés et non saturés, 3,18,20-trioxygénés, et leurs dérivés fonctionnels.

   14.) Les composés du 9,11-g,rox-prgnane, saturés et non saturés, 5,18,20,21-tétra-oxyeénéa,et leurs dérivés fonction- nels.