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Publication number: BE601586A
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Description


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  Acides pentafluorophénylcarboxyliques. 



   La présente invention se rapporte à des acides   carboxy-   ligues et plus particulièrement à des acides carboxyliques fluorés et à leurs dérives. 



   Bien au'il existe plusieurs procédés pour préparer l'aci- 
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 de 2,3,I+,5,6-pentafluorobenzoioue woir par exemple, Gething et consorts, Nature, 183, 588 (1959) ; Nield et consorts, J. Chem. Soc. 



  166 (195917, les acides supérieurs, dans lesquels le groupe -COOH est séparé par un ou plusieurs atomes de carbone du cycle C6F5-, n'ont pas été préparés jusqu'à présent. 



   Toutefois, la demanderesse a réalisé à présent la préparation de certains de ces acides, ainsi que de certains de leurs 

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 dérivés. 
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  L'invention a neur objet des composés chimi"ues nouveaux (-xti contiennent un noyau pentafluorophényle et un groupe -Cfl0H séparé de ce noyau par au moins un atome de carbone et   nar   -oins de   cuatre     etomes   de carbone. 
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 Parmi les exemples particulièrement intéressrnts de ces produits, on notera les acides qui contiennent un ou deux atomes de carbone entre la structure cyclique et le groupe -COOH, comme 
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 l'acide 2,3,4,5,6-pentafluorophénylacétique, l'acide bêta-2,3,4,5,6pentafluoroph4nylpronionique, l'acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluorophénylacrylicue et l'acide 2,3,4,5,6-pentafluorompndélique. 



   L'invention a   égalerent   pour objet des procédés de préparation des nouveaux composés chimiques décrits dans les deux paragraphes   nrécédents.   



   L'invention a   égalèrent   pour objet un procédé de   prénara-   
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 tion de l'acide 2, 3,4, 5, 6-pentafluorophér¯ylacétieue, dans lequel un halogénure de 2,3,4,5,6-pentafh,orobenzyle, C6F5CHZX, où X est un atome de chlore ou de brome, est transformé en cyanure de 2,3,.4, 5, 6-^entafluorobenzyle qui est ensuite hydrolysé. 



   L'halogénure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle veut être obtenu en faisant réagir le   2,3,4,5,6-pentafluorotoluène   avec un agent d'halogénation ou à partir de l'alcool 2,3,4,5,6-pentafluoro- 
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 benzylique qui est traité par PC15 ou par EBr/H 2so 4* Le 2,3,4,5,6-pentafluorotoluène peut être préparé par 
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 néthylation de l'hexafluorobenzène, ou en faisant réagir un halogénure de pentafluorophénylmagnésium avec du sulfate de méthyle. 



  L'invention a également pour objet un procédé de préparation de l'acide bêta-2,3,4,5,6-nentafluorophPnylacrylique, dans lequel on chauffe un mélange de pentafluorobenzaldéhyde, d'acétate 
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 de potassium et d'anhydride acétique à une température comprise entre 80 C et 150 C pendant 1 à 5 heures, puis on verse le mélange refroidi 
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 dans de l'acide clùorhydrique dilué. Le mélange est chauffé de pré- férence pendant 3 heures à 125 C. 

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  J'i:;,vL':ntion '" fé'le:--'ent nour objet un :?r0c!d de ""'.:n"'r::-ti±-n de l'acide h ta-F3L,ï,(-t?eritcf.tkorcT'h nrlacryli"i.le, <2;:S lequel on chauffe un 1=él;>nge de ent?fluo:!:'0benzalè.é!1y,je, ''=cic;e ¯ -loniue, ;:a pyridine et de petites quantités de pio"::riè.ine, nuis on verse le :mélange ainsi obtenu dans un acde dilué pour fsire '1r/ci oi ter l'acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluorophér¯ylacrïi^ue. 



  DFns ce cas, la réaction neut avantageusement être effectuée à ?0 C Dendint 1 heure et êtn suivie d'un chauffage à 110 C pensent 2 1/2 heures. 



  L'invention a Egalement nour objet un Dr0cfdf de ^réparation de l'acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluoroohénylprorionicu par hydrogénation de l' scié bêta.-2,3,4,5,6-Dentafluorophnylacryli^ue r-n solution alcooli"ue en ur0sence d'un catalyseur au nickel. 



  L'invention a également pour objet un procrdé de préparation de l'acide 2, 3,4, 5, 6-pentafluoromandéli.çue, dans lequel on f4.t réagir le )entz,fliierobenzeld4hyde avec du bisulfite de sodium 1 de !Jot",Sf"iu.'":1 puis on ajoute une solution aqueuse de cyanure de '?3tpssiuni au complexe obtenu pour obtenir la cyanhydrine cui est ensuite trpr'sforriee en acide 2,3,4,5,6-pentafluoromandéliaue par 
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 hydrolyse acide. L'acide utilisé pour cette hydrolyse est avanta- 
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 gE'l;Sf':'1ent de l'acide chlorhydricue concentré. 



  Il est sroposé d'utiliser ces acides coinr-e intermédiaires 
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 de synthèse pour la préparation de nouvelles pénicillines d'un type inconnu jusqu'à présent ainsi que pour la préparation des dérives dont il est question plus haut. On peut également préparer d'autres 
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 dérives cow-e ds urées substituées et des avides en modifiant le groupe carboxyle des acides co-,-r-e suit: - CONHCONH ou - COTaRCHZCH2N (C2H5) 2 ou des esters basiaues co:c."1e:

   C6F 5CH2CH2COO-CE2CH2N (R , ou P est un radical CH3 ou C 2IZ 5* Par an>logie avec les vropriétés des dérives l2yâroc<<rbcnPs correspondants, on peut s'?ttendre k une certaine activité -iijrsiolo- 

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 ginue des composas du tyde -ui a ote décrit, par exemple C6FSCH,CH2COO-CH2CH2N (R} 2 pourrait être un anesthésicue local ou un anticonvulsif intéressant, C6F5CH2CHZC02vHCONh2 aourra3t présenter des nroprifetés hypnotique.3 et C 6F 5CH2CH2CON (R)2 pourrait être un antispasmodique. D'autres dérivés pourraient être utilisés comme agents antibactériens ou fongicides.      



   L'invention sera décrite en se référant aux exemples   @     @   suivants. 



  EXEMPLE   1. -   
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 On fait réagir l'hexafluorobenzéne avec 1 équivalent molaire de néthyl-lithium en solution éthérée pour obtenir le 2,,3,4,5,6-,oentafluorotoluène, C6F5CH3, point d'ébullition 117 C. 



  Le groupe méthyle est ensuite halogéné, par exemple en le faisant réagir avec 1 équivalent molaire de chlorure de   sulfuryle   en présence de   0,005   équivalent molaire de peroxyde de benzoyle. Le produit 
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 principal est le chlorure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle, c6F5CH2Cl, un liquide lacrymogène incolore bouillant à 88-90 C sous une pression de 69 mm de mercure. De petites quantités de produits contenant plus de chlore sont   formées   également. L'atome 
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 de chlore du chlorure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle est remplacé par un groupe nitrile en faisant réagir le chlorure avec une solu- 
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 tion méthrnoliue de cyanure de potassium. Le cyanure de 2,3,4,5,6- pentafluorobenzyle est un liquide incolore bouillant à 128-134 C sous une pression de 64 mm de mercure.

   Le cyanure de 2,3,4,5,6- 
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 pentafluorobenzyle est transformé en acide 2,3,4,5,6-pentafluorométhylacét¯'tque par hydrolyse acide au moyen d'un mélange de parties égales d'eau, d'acide sulfurique à 98% et d'acide acétique glacial. 



  D'autre part, le 2,3,4,5,6-pentafluorotoluéne peut égale- ment être chloré en le portant à l'ébullition et en le faisant réagir avec du chlore. L'acide 2,3,4,5,6-pentafluorophénylacétique est un solide incolore qui fond à 108 C. Il n'est que légèrement soluble dans l'eau froide, mais il réagit avec les solutions aqueuses de carbonates alcalins pour former les sels alcalins. L'acide peut être 

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 purifié nar recristallisation dans l'éther de pétrole. 



  EXEMPLE 2. -
Une   solution   éthérée de méthyl-lithium (70 cm3, contenant 2,1 g de méthyl-lithium) est ajoutée à une solution agitée d'hexafluorobenzène (20 g) dans l'éther anhydre (20 cm3) avec un débit suffisant pour maintenir un léger reflux. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de l'addition, puis de l'eau (100 cm3) est ajoutée.

   La phase éthérée est séchée (MgSO4), filtrée et la plus grande partie de l'éther est chassée par distillation en se servant d'une colonne de six pouces (15 cm environ) et le liquide résiduel (17 g) est séparé par chromatographie en phase gazeuse (colonne de 488 cm x 75 mm, chargée de gomme de silicone/ kieselguhr 1:3,   température   100 C, débit d'azote 45 litres/heure) en éther, hexafluorobenzène (1,2 g) et 2,3,4,5,6-pentafluorotoluène (13,8 g) (l'un et l'autre présentant un spectre infrarouge correct). 



  EXEMPLE   3.-  
Un mélange de 2,3,4,5,6-pentafluorotoluène (9,0 g) et de brome (8,1 g) est irradié par une source de lumière ultraviolette pendant 12 heures à 15 C, et après cette période, la plus grande partie du brome est entrée en réaction. Le liquide résiduel lacrymogène est distillé sur anhydride phosphorique pour donner le bromure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle (12,0 g) point d'ébullition 174-175 C; le spectre infrarouge de ce produit est identique à celui du produit obtenu par réaction de l'alcool 2,3,4,5,6-pentafluorobenzylique avec l'acide bromhydrique gazeux, et présente des bandes à 3000 cm-1 (méthylène) et à 1510 cm-1 (noyau aromatique). 



  EXEMPLE 4. -
On fait passer un courant de chlore gazeux pendant 12 heures dans du 2,3,4,5,6-pentafluorotoluène (50,6 g) bouillant dans un réacteur en silice irradié par une source de lumière ultraviolette. Par distillation fractionnée du,produit (57,8 g) on isole le   @   chlorure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle (29,3 g) point d'ébullition 60 C/47 mm, nD20 = 1.4435 (trouvé: C 38,7; H 1,1; calculé pour 

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 C7H2ClF5 C 28,8; H 0,9%), ainsi que des produits à point d'ébullition plus élevé (24,8 g). 



  EXEMPLE 5. -
Un mélange de chlorure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle (11,9 g), de cyanure de potassium (4,5 g), d'eau (15 cm3) et   d'étha-   nol (35   en 3)   est agité à 75 C pendant 60 minutes, puis versé dans de l'eau (250 cm3). La phase organique et les extraits éthérés de la phase aqueuse sont réunis, lavés à l'eau, séchés (CaCl2), filtré et distillé et l'on obtient ainsi le cyanure de 2,3,4,5,6-pentafluo-   robenzyle   (9,0 g) point d'ébullition 107-111 C/17 mm (trouvé C 46,0; H 0,9 calculé pour C8H2F5N C 46,4; H   1,0%)   qui présente des bandes infrarouges à 2930 et 2900 cm-1 (méthylène), 2240 cm-1 (cyanure) et 1515   en* ,   (noyau aromatique). Le même produit (rendement 52%) est obtenu dans une réaction similaire en se servant de bromure de nentafluorobenzyle.

   Dans les deux cas, les phases aqueuses contiennent l'ion fluorure. 



  EXEMPLE 6. -
Un mélange de cyanure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle (22,0 g) d'acide sulfurique concentré (22 cm3), d'acide acétique glacial (22 cm3) et d'eau (22 cm3) est chauffé à reflux pendant 45 minutes, puis versé dans l'eau. Le précipité est filtré et repris nar une solution aqueuse de carbonate de sodium qui est filtrée. 



  Par acidification du filtrat, on obtient l'acide 2,3,4,5,6-nentafluorophénylacétique (21,0 g); point de fusion 109 C après recristallisation dans l'éther de   pétrole.,   point d'ébullition   80-100 C   (trouvé: C 42,8; H   1,4.   Calculé pour C8H3F5O2: C 42,5; H   1,3%).   



  Cet acide présente des bandes infrarouges à 3200-2500 et 1720 cm-1 (carboxyle) et 1520 et 1530 cm-1 (noyau aromatique). 



   L'acide 2,3,4,5,6-pentafluorophénylacétique (0,6 g) traité par du bromure de   -bromophénacyle,   donne le 2,3,4,5,6-pentafluorophénylacétate de p-bromophénacyle (0,7 g); point de fusion 104,5 C (recristallisé dans l'éthanol aqueux) (trouvé: C 45,5; H 2,0 ; calculé pour C16H8BrF5O3 : C 45,4 ; H 1,9%). 

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  -.:::;.:' P:.-2 L3;ci-ie bêta-'¯, 3,l+, , b-ct='ltafluoroph nylacryli^ne est ....r "'eT' 3. partir de pent::flu')rlbe'1'ulldphyde en chauffant à reflux \ 125 C pendant trois heur-s un -<*lange de pentafluorobenzaldhyde (5 'O'#ties) d'ac(tpte de potassium fralchement, fondu (1,5 partie) t d'anhydride acétique fraîchenant distille 4,2 parties). Après refroidissement le mélange est versé dans de l'acide chlorhydrique dilué ce qui entraîne la précipitation de l'acide bêta-2,3,4,5,6- 
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 Nmtaf1t1orophlny1acryli(1ue (rendenent z) point de fusion 152,5 C. 



   Trouvé: C 45,3; H 1,2; F   39,0%.   Calculé pour C9H3O2F5: C 45,4; H 1,3; F 39,5%. 
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  DL 8.L'acide béta-2,3,4,5,6-pentaf1uoroDhény1acrylique est prf,nQr4 corune suit : un mélange de pentafluOEobenzRldéhyde (5,7 parties), d'acide malonique (6,0 parties), de pyridine (10 parties) et de nipéridine (0,5 partie) est chauffé à 900C pendant une heure, nuis à 110 C pendant deux heures et demie. Après refroidissement, le mélange est versé dans l'eau, puis acidifié. L'acide bêta- 
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 2,3,.,5,6-pentafluorophénylacrylique précipité pèse 2,3 parties. 



   L'acide donne un ester de p-bromophénacyle, point de fusion 125-126 C de la manière habituelle. 
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  Trouvé: C 46,7; H 1,9. Calculé pour C17Hg03BrF5: C 46,9; H 1,85%. 



   On estime que l'acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluorophényla-   cryliue   peut devenir un intermédiaire important dans la synthèse organique. 



  EXEMPLE 9.-
L'acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluorophénylpropionique est préparé à partir de l'acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluorophénylacrylique par hydrogénation de ce dernier acide en solution alcoolique par de l'hydrogène sous la pression atmosphérique ou sous une pres- 
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 sion légèrement supérieure à la pression atmosphérique en présence de nickel de Raney comme catalyseur. Le rendement de cette réaction 

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 est de 93%. L'acide peut être   recristallis   dans un grand volume d'eau chaude ou dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80 C). Le   composa   pur a un   noint   de fusion de   95-96 C.   



  (Trouvé: C 45,0; H 2,3 ; F 39,1; calculé pour   C9H5F502   C 45,0; H 2,1; F   39,6).   



  EXEMPLE 10. -
Une solution refroidie de cyanure de potassium (1,0 g) dans l'eau (5 cm3) est ajoutée lentement, sous agitation, au composé bisulfite de sodium-pentafluorobenzaldéhyde (3,4 g) dans l'eau (25 cm3). Après agitation pendant huit heures à 15 C, un précipité jaune se sépare et il est extrait à l'éther en deux extractions par 25 cm3 chaque fois. L'extrait est séché sur   MgS04,   filtré et évaporé et laisse comme résidu une gomme collante incolore qui est traitée par de l'acide chlorhydrique concentré (50 cm3) à 100 C pendant 4 heures pour l'hydrolyser. 



   La solution limpide ainsi obtenue est diluée avec de l'eau et extraite en continu à l'éther jusqu'au lendemain. La phase éthérée est de nouveau séchée sur   MgS04,   décolorée au charbon, filtrée, évaporée et laisse un solide blanc (1,2 g) point de fusion 141-142 C, qui est recristallisé deux fois dans le benzène, puis sublimé pour donner l'acide DL-2,3,4,5,6-pentafluoromandélique (0,6 g) point de fusion 141-142 C. (Trouvé: C 39,8; H 1,1. Calculé pour C8H3F5O3 : C 39,7 ; H   1,2%).   



   Pour caractériser davantage le composé, l'acide (0,2 g) est traité par du chlorure de S-benzylthio-uronium et on obtient, après deux recristallisations dans l'eau, le DL-pentafluoromandélate de S-benzylthio-uronium (0,1 g) point de fusion 168-169 C.   (Trouvé C 46,9 ; H2,9; Calculé pour C16H13F5N2O3S : C 47,0 ; H 3,2%)  
Bien que certains modes et détails d'exécution aient été décrits pour illustrer l'invention, il est clair que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.

Claims

REVENDICATIONS.

1. Nouveaux composés chimiques qui contiennent un noyau EMI9.1 pentafl.ao1 Jphé;ylé et un groupe -COH séparé de ce noyu par au moins un atone de carbone et par moins de -uatre atomes de carbone.

2. Acide 2,3,4,5,E-pentafluoronhénylacétique.

3. Acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluorophénylpropioninue.

4. Acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluoroohçnylacrylicm e.

5. Acide DT,-2,3,4,5,6-pentafluoromandA-licue.

6. Procédé de préparation de l'acide 2,3,4,5,6-pentafhsorophénylacéticue, caractérisé en ce qu'on transforme un halogénure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle, C6F5CH2X, où X est un atone de chlore ou de brome, en cyanure de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzyle et on hydrolyse le cyanure.

7. Procède de préparation de l'acide bêta-2,3,4,5,6- EMI9.2 Dentafluo1 oph4nylac1 ylique, caractérisé en ce qu'on chauffe un mé- lange dF pentafluorobenzaldéhyde, d'acétate de potassium et d'anhydride acétique à une température comprise entre 80 et 180 C pendant une durée comprise entre 1 et 5 heures et on verse le mélange refroi- di dans de l'acide chlorhydrique dilué.

8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le chauffage est effectué à 125 C pendant 3 heures.

9. Procédé de préparation de l'acide bêta-2,3,4,5,6-pentafluorophénylacrylique, caractérisé en ce qu'on chauffe un mélange de pentafluorobenzaldéhyde, d'aciàe malonique, de pyridine et d'une petite quantité de pipéridine et on verse le mélange ainsi obtenu dans un acide dilué pour faire précipiter l'acide bêta-2,3,4,5,6- EMI9.3 pentafluoroph/nylac1 ylique.

10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que le chauffage est effectué à 80 C pendant 1 heure, puis à 110 C pendant 2 1/2 heures.

11. Procédé de préparation de l'acide bêta-2,3,4,5,6- EMI9.4 pentafluoroph-nylpropioni-,ue, caractérisé en ce qu'on hydrogène <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 3.'=ci bêta-2,'3,4,':;,6-pentafllloro,i1-nyl<>crylir:uE> en solution alcooli--ue en p1 4sence d'1ffi c;'ta1ysE"1!" de nickel.

12. Procédé de préparation de lucide DL-2,3,4,5,6- ")ei:.taflu')ro:#.adéli-:ue, c2r:octp!'is.( eu ci qu'on fait réagir du pentafluo1 obenzi'd±hyde avec du bisulfite de so4-ium ou de potassium, on ajoute une solution aqueuse de cyanure de potassiun au complexe ainsi formé pour obtenir la cyanhydrine on transforme cette cypnhy- EMI10.2 drine en acide 2,3,4,5,6-pentafluoromandliue par hydrolyse acide.

13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que l'acide utilisé pour l'hydrolyse est de l'acide chlorhydrique concentra.

14. Procédé de préparation de nouveaux composés chimiques suivant la revendication 1, en substance comme décrit ci-dessus et avec référence particulière aux exemples cités.