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"Procédé de production de dérivés de la
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3-aEiinoquinazolone" L'invention concerne un procédé de fabrication
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de dérivés de la 5-inoquinazolone-(4). Les produits du procédé. selon l'invention répondent à la formule générale :
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Dans cette formule R-représente de l'hydrogène, des restes alkyle infér ieur, aralkyle ou aryle et R' et R" îles restes akyle inférieur;
R' et R" peuvent par ailleursformer avec l'atome d'azote et éventuellement en incorporant un ou plusieurs autres hétéroatomes comme par exemple S,N ou 0, le reste d'un noyau hété- rocyclique etpar exemple le reste d'une pipéridine, d'une morpholine, d'une theimoprholine,d'un dioxyde de thiomorpholine, de d'un triazole, etc. Le noyau aromatique peut porter des substituants comme par exemple des restes alkyle inférieur; des atomes d'halogène, des groupes nitro, des groupes alcoxy et des groupes alkylmercapte ainsi que des groupes amino, acylamino et dialkylamino; par ailleurs d'autres cycles aromatiques peuvent être condensés sur ce noyau.
On peut également obtenir selon l'invention dos composés répondant à le formule générale suivante :
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Des composés de cette catégorie de substances, dont le substituant exocyclique en N3 est constitue par le reste d'une aminé secondaire liée par l'atone d'azote sur l'atome N3 d'une quinazolone, n'étaient jusqu'à présent pas connus.
Les nouvelles 3-aminoquinazolones-(4) N-disubstituées ont un effet pharmaceutique, en particulier analgésique et antipyrétique, et elles surpas-
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sont à ce propos les 3-aminoquinazolones ou les 3-anili- noquinazolones connues.
Le. production des nouveaux composés s'effectue selon l'invention par l'un dos procédés suivants :
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(a..j On les obtient par 1:::. :[;:W:Gture du cycle d'hydrazides d'r.cidos ortho-a-'-iinocarboxyliques de la série aromatique, qui dérivent de composés N-aminés de bases
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seconduireo, avec des acides gras comme par exemple l'acide fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide méthoxyacétique ou aussi avec des acides gras non saturés comme par exemple l'acide crotjnique.
On conduit de façon appropriée cette réaction dans les acides gras eux-mêmes, dans des masses fondues qui contiennent dans le rapport solaire les corps par- ticipant à la réaction, ou aussi bien dans des solvants.
On peut éliminer l'eau provenant d la réaction en effectuant une distillation azéotropique, par exemple avec du xylène ou du toluène. La fermeture du cycle des
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dérivés d'hydrazidos d3 l'acide o.tho-o.::1inoca.rbo::yliquc s'effectue par élimination d'eau provenant des hydrazides de l'acide ol'.ho-acyl2.i::idocarbo}.:ylique.
(b) On peut effectuer la fermeture du cycle d'hydrazides d'acides ortho-2.cylidoc2.rbo::ylius de la série aro- n..tique, qui dérivent de composés IT-c¯-1inés de bases secondaires, par chauffage à 1OO -16O C, éventuelle- ment dans des solvants à point d'ébullition élevé comme l'éther monométhylique du glycol , l'acétate d'éther monométhylique du glycol, le toluène ou le xylène pour aboutir aux produits du procédé de l'invention.
Il suffit souvent déjà de chauffer la masse fondue
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d'hydrazides d'acide ortho-acylanidocarboxylique à 100 --160 C sous vide pour obtenir une fermeture de cycle.
(c) Un procède par-i-cu-Ltbrement approprié à la production des produits de l'invention consiste à faire réagir des dérivés acylanthraniliques comme par exemple des 6-oxo-2-ûlkyl-4, 5-be:zo-1 , 3-oxs.zines ou des 6-ozo 2-cryl-4,5-beno-1,-oxazines, avec dos composés N-aminés de bases secondaires. Pour ce faire, on mélange bien les constituants de la réaction et l'on effectue la fermeture du cycle par chauffage de la.'.masse fondue à 100 -160 C. On peut également effectuer la réaction dans des solvants à point d'ébullition élevé comme le toluène, l'acide acétique, des alcools, l'éther monométhylique du Glycol ou l'acétate d'éther monométhylique du glycol.
Dans le cas de charges plus importantes on élimine l'eau produite dans la réaction par une dis- tilla;;ion azéotropique avec des solvants, par exemple avec du xylène. Les dérivés acylanthraniliques peuvent porter sur le noyau benzénique par exemple des groupes
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alkyle, nitro, dialkylamino, acylamido ou siilfon,-mido ou des atomes d'halogène où ils peuvent être condensés sur d'autres noyau;: aromatiques ou sur des hétérocycles contenant de l'oxygène, do l'azote ou du soufre.
A propos des matières de départ nécessaires pour le procédé de l'invention on peut ajouter ce qui suit : (1) Comme composés N-aEinés de bases secondaires,
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il s'agit particulièrement d'hydrazines diubsti-;uées de façon asymétrique, comme la N,N-dimévhylhydrazine, la N,N-di-bOt8.-hydroxyéthylhydr2.zino, la N-aminopipé-
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ridine ou des composés N-aminés de bases hétérocycli-
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ques secondaires comme par exemple 1.?. N-2J::inor.!Ol'pholine, le. :S-a.min6thioorpholine, le diosyde de. 15f- ainothiomorpholine, le N-aminotriazole, etc.
(2) La production des hydrazides d'acide ortho- aminocarboxylique disubstitués sur l'atome N2du
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groupement hydrc.zide peut s'effectuer par acylation des composés 11-amines de bases secondaires précités au moyen de chlorures d'acides orthonitrocarboxyliques et réduction du groupe ortho-nitro en groupe orthoamino.
Une autre possibilité consiste à faire réagir
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des anhydrides de l'acide isatoique, comme par exem- ple l'anhydride de l'acide isatoïque, comme aussi ses dérivés portant des groupes alkylo, nitro, dialkylamino, acylamido ou sulfonamido ou portant des atomes de chlore, avec des composés N-aminés de bases secondaires en opérant dans l'eau, des alcools, le dioxanne, des éthers ou des hydrocarbures confie par exemple le toluène et le xylène.
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peuvent Les anhydrides de l'acide isatoiquepar ailleurs
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titre condensés sur d'autres noyaux bonzéniquos et dériver par exemple des acides ortho-2.r.'li...'10rulphtclène-carboxyliques.
Les anhydrides ûe l'acide isatoïque produit à partir de l'acide ortho,ortho'-ben2idine-dicarboxy- lique acylont également les composés N-aminés de bases secondaires.
EXEMPLE 1
On fait bouillir durant 3 heures,50 parties du diméthylhydrazide asymétrique de l'acide anthranilique
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. avec 100 parties d'acide formique. Après avoir éliminé l'acide fornique par distillation, dont la derniers partie s'effectue sous vide, on reprend dans l'alcool
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et l'on prcipi;;ë pûr :cC'c3ziôriW.faid--chltrrhyrique-¯-¯ en milieu alcoolique. On obtient le chlorhydrate de la 3-diméthylaninoquinazolone-(4), dont le point de fusion est de 205 -207 C.
(Après recris-¯^.llisation dans l'alcool).
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Analyse : C10H120N3C1 (225,5) Calculé : C 53,3 ; H 5,3 ; N 18,6
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Trouvé : C 52,8 ; H 5,-'- ; 1T 18,2
On obtient le diméthylhydrazirle asymétrique de l'acide anthranilique, utilisé cornue produit de départ,
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en faisant bouillir dos quantités équivalentes.d'a¯nrydride de l'acide isatoique avec la diméthylhydrazine asymétrique dans du dioxanne. Après recristallisation
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dans le dioxaiane, le point de fusion est de 146 C.
Analyse : C9fi130N3 ( 179, 22 ) Calculé : C 60,31 ; II 7,31 ; N 23,45 Trouvé : C 60,30 ; H 7,40 ; N 23, 22 EXEMPLE 2
On fait bouillir 3 heures dans 100 parties
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d'acide fornique 47 parties de diaéthylhydrazide asymétrique de l'acide 2-cm-ino-5-nitrobenzoîqil-e. Le mélange réactionnol cristallise au refroidissement. On obtient la 6-nitro-3-dinéhylcrinoquinazolone-(4), dont le point de fusion est, après recristallisation dans l'alcool, égale à 157-158 C.
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Analyse : CHO (254,21)
Calculé : C 51,28 ; H 4,30 ; N 23,92
Trouvé : C 51,22 ; H 4,38 ; N 23,50
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Le diméthylhydrazide asymotricuc-de l'acide 2-anino-5-nitrobenzoïque est par cr..2.tl:':"i'ce à l'bullition do quantités équivalentes de l'anhydride de l'acide 5-nitroisatôïqueavec de- le. d:L'J..'l;.:rlhydrzine asymétrique dans du dioxannc.
Le point de fusion est, après rocristalliaation dans l'acide acéjique, égal à 255 -256 C.
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Analyse : C9H1203N 4 (224,22) Calculé : C 48,21 ; H 5,39; N 24,99 Trouvé : C 48,80 ; H 5,50 ; N 24,20 EXEMPLE 3
On fait bouillir 1 heure 30 parties du diméthyl-
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hydraside asymétrique de l'acide 5-br oi O-2-a:ri2loàe¯?ZJ1- que dans 100 parties d'acide fornique, on évapore la solution de réaction en opérant sous vide et l'on reprend le résidu dans de l'alcocl. Par précipitation au moyen d'acidechlorhydrique en milieu alcoolique on obtient un chlorhydrate que l'on essore sous vide et qui subit par lavage à 1 ' eau une hydrolyse redonnant
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la base libre.
On obtient la 3-dimdtIiylamino-6-bro:noqu.i- nazolone-(4) dont le point de fusion est de 94 -96 C.
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Analyse : C 10HIOONzBr (268) Calculé : C 44,9 ; H3,74 ; N 15,7 Trouvé : C 44,7 ; H 3,75 ; N 15,5
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On obtient le diméthylhydrazide as}uétrique de 1' cidc 5-bnmo-2-as!inobenzoXque par ébullition de
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de l'anhydride de. l'acide 5-bromo-i3atolque avec la dimôthylhydrazine dans du dioxanne. Le point de fusion est, après recristallisation dans du dioxanne, égal à 168-170 C.
EXEMPLE 4
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On fait réagir 10 parties de 4-(2'-c:.inobenzami- .zo O-morholine, selon l'exemple 2, avec de l'acide for- nique. Après élimination de l'acide formique par dis- tillation, le résidu cristallise. On obtient la 3-N-
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norpholinoquinazolore-(4), qui, après recristallisation dans l'acide fornique, présente un point de fusion de 125 -127 C.
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Analyse : C12H102N3 (231,25) Calculé : C 62,32 ; H 5,67 ; N 18,17 Trouvé : C 62,24 ; H 5,63 ;
N 17,88
Le sulfate correspondant de la 3-N-morpholino-
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quinazolone-(4), fond, après recristallisation dans l'alcool, à 226 C. On obtient la 4-(2'-aninobenzcmino)-
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I:1orpholinc par chauffage de la N-auinomorpholine et de l'anhydride de l'acide isatoïque h l'ébullition dans du dioxanne-Le point de fusion est, après recristallisation dans l'alcool, de 204 -206cC.
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Analyse : C ilH 15 02N3 (221,25) Calculé : C 59,71 ; H 6,83 ; N 18,99 Trouvé : C 59,72 ; H 6,56 ; N 18,93 EXEMPLE 5
On chauffe à l'ébullition durant trois heures,
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17 parties de 4-(2'-amino-5'-nitrobenzamino)-morpho- line dans 60 parties d'acide formique. Le produit de la
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réaction cristallise au refroidissement.
On obtient la
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3 ;-mop'¯zolino-6-nitroquinazolone-(4), dont le point de fusion est, après reeristallisation dans l'acide acétique, égal à 261 C.
Analyse : CHO (276,25)
Calculé : C 52,12 ; H 4,38 ; N 20,28
Trouvé : C 51,91 ; H 4,31 ; N 20,07
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On obtient la 4- ( 2' -.0-5' -nitro benze¯nino ) norpholine par chauffage à l'ébullition de 105 parties d'anhydride de l'acide 5-nitroisatoique avec 52 parties de N-#QinoorpholiLC dans 700 parties de diozar-ne.
Le point do fusion est, après recristallisation dans de la diméthylformiamide, égal à 300 C.
Analyse : C11H14041 (266.25) Calculé : C 49,62 ; 5,30 ; N 21,04 Trouvé : C 49,54 ; H5,40 ; N 20,94
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La 3-N-Eiorpholino-6-ar!inoquinazolone-(4) provient du composé 6-nitré, par réduction au moyen de fer. Le point de fusion est, après recristullisation dans l'eau, égal a 218 -220 C.
Analyse : CO (246,26)
Calculé : C 58,52 ; H 5,73 ; N 22,75
Trouvé : C 58,02 ; H 5,95 ; N 22,28
Par ébullition avec l'ester diéthylique de
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l'acide pyrocarbonique (ou carbonate d'Jthyle), on obtient à partir du composé 6-aminé la 3-N-morpholino- 6-carbélrho.y.lidoquinazolone-(4) Le point de fusion est, après recristallisation dans un mélange d'alcool et de diméthylformiainide, égal à 202 C.
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Analyse : C15H1804IT4 (318, 3 ) Calculé : C 56,59 ; H 5,70 ; N 17,60 Trouvé : C 56,98 ; H 5,81 ; N 17,70 EXEMPLE 6
On fait bouillir durant devez heures 40 parties
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de 4-(2'-a.ino-5'-brorobenz^i:io)-norpnoline dans 120 parties d'acide fornique et l'on continue la suifs du JC:'1c.itcment en opérant do façon r.nc.iocue à co qui est indiqué dons l'exemple 3.
On obtient la. 3-N-morpholino-6-bro:oquinazolone-(4) dont le point de fusion, après r recr is tc.llisa tioa. dans l'alcool,.-est égal à 176 -178 C.
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Analyse : C12H1202N3Br (310) Calculé : C 46,5 ; H 3,88 ; N 13,55 Trouvé : C 46,6 ; H 4,02 ; N 13,56
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La 4-(2'-amino-5'-bromobenzEusino)-sorpholine provient de 1 ' ébullition de l'anhydride d l'acide 5-bromisavoique avec la N-c.minomorpholine dans du dioxanno. Le point de fusion est, après rccristallisa- tion dans l'alcool, égal à 216 -218 C.
EXEMPLE 7
On fait bouillir durant deux heures80,5par-
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tics rc.c1tcthrile dans 200 parties de dioxanne avec 51 parties de diméthylhydrezD1e asymétrique, on chasse le solvant par distillation et chauffe le résidu trois heures à 140 C sous le vide créé par une trompe à eau. Après avoir repris dans l'alcool, on précipite par addition d'acide chlorhydrique en milieu alcoolique et l'on recristallise dans la dimé-
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thylforsianide. On obtient le chlorhydrate de la 3-dimd-JhylaiJ.ino-2-mét2iylquinr.zolone-(4), dont le point de fusion est de 253 -255 C.
Analyse :
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Calculé pour C11H140TI)Cl (239,5) : T3, 17,55
Trouvé : N, 17,65 EXEMPLE 8
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Par us- chauffage de deux heures de lé- -(2'c.cétmidobenzino)-morpho1ine à 140 -160 C sous le vide d'une trompe à eau, on obtient une .nasse fondue que l'on reprend dans l'alcool, etadditionne d' acide chlorhydrique en milieu alcoolique pour avoir un produit cristallin. On obtient le chlorhydrate de la 3-N-
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morpholino-2-méthylquinazolone-(4),.don't; le point de fusion, après ruc::ist2.11is:ô::i;ion dans l'alcool, est de jOOO-3030C. Analyse :
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Calculé pour C13H1602N3Cl (281,7) : N, 14,8 Trouvé: .
N, 15,2 La 4-(2'-acéic.mic2obazzamino)-morpholine s'obtient par chauffage z, l'ébullition de R1 parties d'acétanthranile e de 51 parties da N-o.r::inonorpholine dans 500 parties de dioxannc. Le point de fusion, après re- cristallisation dans l'eau, est de 200 -202 C.
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Analyse : C13H1203N3 (263,29) Calculé : C 59,30 ; H 6,50 ; N 15,96 Trouvé: C 59,26 ; H 6,67 ;N 15,90
Dans un autre essai, on chauffe une heureà
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150 C 40 parties d'acétanthranile et 26 parties de
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N-aminomorpholine, puis on maintient deu: heures encore à 150 C sous le vide obtenu grâce à une trompe à eau.
On reprend dans l'alcool le sirop ainsi obtenu, et l'on précipite le chlorhydrate de la quinazolone par addition d'acide chlorhydrique en milieu alcoolique. Le point de fusion est de 300 C.
EXEMPLE 9
On fait bouillir durant deux heures 27 g de 4- (4'-amino-3'-naphtamide)-morpholine (0,1 mole) dans 150 ml d'acide formique. Après refroidissement, on précipite par addition d'eau et l'on recristallise dans de l'acide fornique dilué. Le point de fusion est de 236 C.
Analyse :
Calculé pour C16H15O2N3 (281) : N, 14,95
Trouvé ; N, 14,90
On obtient la 4-(4'-amino-3'-naphtamide)-moprholine, utilisée corme produit de départ, par chauffage de l'anhydride 6,7-benzoïque-isatoïque à l'ébullition avec l'aminomorpholine' dns du dioxanne. Après recris- tallisation dans l'alcool, le point de fusion est de 216 C.
Analyse :
Caclulé pour C15H17N302 (271) : C, 66,$ ; H, 6,25
Trouvé : C, 66,13 ; H, 6,45