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Procédé de préparation de dérivés de 1-déshydro-testostérone.
On vient de découvrir que les 17-acylates de 1-déshydro- vestostérone de formule générale I : :
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R = reste hydrocarboné ayant
7 à 30 atomes de carbone qui peut le cas échéant être sub- stitué par des groupes alcoxy ayant 1 à I atomes de carbone,
sont des médicaments particulièrement bons activité anaboli- que* En particulier ces composés possèdent dans l'application parentérale un indice favorable d'activité anabolique a andro- gène. Par exemple dans le test du muscle releveur de l'anus et du poids de la vésicule séminale chez les rats dans l'adminis- tration sous-outanée à la dose de 200 et de 1 mg par jour,
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on constate des indices d'activité anabolique à androgène de
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l'ordre de grandeur d'environ 1,60 a 2,50 (à titre comparatif le 17-propionate de testostérone possède un indice de 1,00).
En outre les nouveaux 17-aoylates de 1-déshydro-testosté- rone présentent l'avantage,par rapport à tous les médicaments à action anabolique existant dans le commerce administrée orale-
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ment, qu'ils ne possèdent pas le groupe 1?tx -mkthyle et ne pro- duisent donc pas de lésions du foie. Par rapport aux esters de 19-nortestostérone se trouvant également dans le commerce, les nouvelles substances présentent 1'avantage de ne pas présenter des actions secondaires progestatives. Dans les essais clini- quee les nouveaux composés produisent une bonne rétention d'azote*
Les restes R dans les composas conformes à l'invention peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, saturés ou non satu- rés ou encore cycliques.
Ils peuvent en outre être substitués une ou plusieurs fois par des restes alcoxy, de préférence lorsque R contient un radical hydrocarboné cyclique.
L'objet de l'invention est par conséquent un procédé de
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préparation de 17-acylates de 1-dkalydro-teatoatkrone de formu- le générale I, qui consiste soit à estérifier la 1-déahydro- testostérone en position 17 bu à transestérifier un 1?-eaylate de 1-déchydro-testontérones ou à introduire dans le 1,2-d.hydxa ! dérivé correspondant par des méthodes microbiologiques ou ahi- j miques en position 1,2 une double liaison, ou à partir de dérif ! vés de 17-acylates de testostérone halogènes en position 2 et/ou
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4 ou 5 et à introduire dans ces derniers, par enlèvement d'hy- dracide halogène, la double liaison encore manquante ou respec- tivement les deux doubles liaisons encore manquantes.
±*estérification suivant l'invention peut être exécutée non seulement avec l'acide libre, maia évidemment aussi avec l'halogénure ou anhydride diacide apparenté, par exemple sui-
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vaut la méthode de Inhoffen et 0011-, Berichte der Deutschen
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Chentacheu Qenelloohâft, tome 73, pages 451 à 457 (1940).
Il est possible en outre, au lieu d'une simple estérifiea- tion, d'entreprendre une transestérit10aticn en partant d'un 17-acylate de l-d8ny4ro-testostérone autant que possible aisé- ment procurable et en traitant ce dernier avec un ester qui dérive d'un acide RCOOR, en l'occurrence R ayant la significa- tion donnée.
On effectue avantageusement une telle transestéri- fication en éliminant continuellement hors du mélange de réac- tion un des deux composants obtenue,par cristallisation, dis- tillation ou par d'autres mesures physico-chimiques appropriées.
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En vue de l'estérification ou de la transestérification on envi- sage par exemple les acides suivants ou dérivés de ceux-ci :
acide caprylique, acide pélargonique, acide oaprique, acide
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laurique, acide myrietiqu8, acide palmitique, acide stéariqu., acide arachidique, acide béhénique, acide lignocériquoq acide oérotique, acide méli88ique, acide 9-décylénique , acide 10-undé- cylénique, acide pa.mitoléique, acide oléique, acide élaldique, acide pétrosiliquo# acide vaccénïquov acide linoléique, acide ..ri,o3.dn,qut acide elecsteariquet acide parinarique, acide tari1n1qu., acide gadolélque, acide araohîdoniquds acide oeto- 141que, acide dretoique, aoide nervoni que, acide pa6D1lacétiqu., acide ,8 -ph-'qlprop:
1oniqu., acide /3 -cyclopentylpropioniqu., . acide ,% -cyolohsxy,propion3que, acide montanique, acide 1-10- méth,ylotéarique acides p-alcoxyphénylpropioniques comme par exemple l'acide p-hexoxyphénylpropionlque* La 1,2-déshydrogénation d'un composé de formule II
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R ayant la signification donnée,
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peut se faire par des voies chimiques ou microbilogiques.
Comme agents de déshydrogénation chimiques conviennent en parti- culier la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone ou le dioxyde de sélénium. Dans l'emploi de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzo- quinone on opère avantageusement en présence d'un solvant ayant un point d'ébullition d'environ 30 - 150 0. Comme solvants con- viennent par exemple : éthanol, butanol, tert.-butanol, t.-bu- tylacétate de méthyle, acétate de méthyle, dioxane, acide acéti- que glacial, benzène, tétrahydrofurane, acétone, etc. Il est avantageux d'adjoindre au mélange de réaction de faibles traces de nitrobenzène. Les durées de réaction se situent entre 5 et 48 heures,suivant le solvant utilisé et la matière première mise en jeu. Avantageusement on effectue la réaction à la tem- pérature d'ébullition du solvant employé.
Dans l'emploi de dioxyde de sélénium comme agent de déshy- drogénation conviennent le tert.-butanol, l'acétate d'éthyle ou l'alcool tert.-amylique. La réaction peut être accélérée par addition de faibles quantités d'acide acétique glacial. La réac- tion se fait avec un bon rendement par ébullition du mélange de réaction à reflux. La réaction est terminée après environ 12 à 48 heures. Le sélénium qui se dépose est séparé et on isole à partir du filtrat le produit de 1,2-déshydrogénation obtenu.
Dans la déshydrogénation au dioxyde de sélénium il peut se former comme sous-produit un 17-acylate de 6/9,19-séléno-l- déshydro-testostérone à partir duquel on récupère par scission du sélénium, par exemple sous l'action do nickel de Raney, le produit final recherché.
En vue de la 1,2-déshydrogénation microbiologique on peut utiliser des microorganismes qui appartiennent par exemple aux genres suivants : Alternaria, Caloneotria, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Didymella, Fusarium. Ophiobolus, Septomyxa, Vermioularia;
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Mioromonospora, Nooard1a, Streptomyoes; AlQ11geneBf Baoillua, Crynebacterium, MYoobaoter1u., Protani- nobaoter, Pseudomonas.
Conviennent en particulier le Bacillus sphaerioue var.
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fusiformis, le Corynebaoterium simplex et le Fusariua aplani.
Pour la déshydrogénation on ajoute la matière première a une culture submergée du microorganisme considéré qui est culti- vé dans une solution nutritive appropriée à une température optima et sous fort aérage suivant les méthodes usuelles de la technique de fermentation. Au lieu de cultures en croissance on peut utiliser, par une technique sans cela identique, égale- ment des suspensions des microorganismes en solution tampon.
La conversion est suivie chromatographiquement et la solution de fermentation est extraite, après conversion complète de la matière première, par exemple avec du chloroforme.
Suivant l'invention il est en outre possible de convertir
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un 2-X-3-oéto-17/9 -OCOR-4-androstëne de formule III, un 3-céto- t-7C-l'T-QCOR..I-androstëne de formule IV ou un 2,4- ou 2,5-di- X-3-céto-17/3 -CCOR-androstane de formule Va ou Yb par déshydro- halogénation en le 17-ester de 1-déshydro-testostérone désiré.
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R a la signification donnée
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X = Cl , Brout
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La déshydrohalogénation peut par exemple être exécutée suivant le procédé de Inhoffen et colle (loo.oit.). Il est pos- sible également d'opérer suivant le procédé de Inhotten et colle dans Beriohte der Deutaohen Chemischen Gesellschaft, tome 76, pages 233 et 247 et suive (1943) ou suivant le procédé de Djerassi et colle dans le Journal of ther American Chemical Sooiety, tome 69, pages 2404-2408 (1944).
Comme agents de scission d'hydraoide halogéné on utilise avantageusement une base organique comma la pyridine, la luti- dîne ou la collidine, ou encore des sels de lithium comme le bromure de lithium et/ou le carbonate de lithium, que l'on utilise dans un solvant tel que la diméthylformamide.
Les nouveaux esters sont particulièrement avantageux comme ' médicaments anaboliquement actifs à début d'action rapide et à longue durée d'activité. Comme préparations de dépôt pour la médecine humaine conviennent particulièrement les esters dans lesquels R contient'7 à 16 atomes de carbone. Lee esters qui possèdent un nombre plus élevé d'atomes de carbone allant jus- qu'environ 30 C conviennent particulièrement pour la médecine vétérinaire ; ils possèdent une activité encore plus durable.
Ces composés peuvent par exemple être injectés en une fois à forte dose par exemple dans les animaux de boucherie tels que porcs,veaux ou moutons.
Les nouveaux composés sont avantageusement appliqués dana un véhicule liquide approprié, de préférence dans une huile j végatale comme par exemple l'huile de sésame, l'huile de ricin ou l'huile d'arachide.
.La dose en médecine humaine s'élève, chaque fois selon indication, à 10 - 50 mg par semaine, en médecine vétérinaire à 1 - 4 mg/kg en une fois.
Ils peuvent être mis dans le commerce noua la forme d'am- ' poules avec une dose unique.de 1 à 50 mg, de verres d'injection,:
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etc. Les composés conviennent en particulier pour l'Injection intramusculaire ou sous-cutanée. Les substances conviennent comme médicaments pour toutes les indications dans lesquelles,
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selon l'état actuel de la médecine, les substancss à activité ' anabolique sont employées.
Exemple1.
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On chauffe à 700C pendant 2 heures 5 g de 1-déshydro-tas- tostérone dans 25 om3 de benzène avec 8,8 cm3 de chlorure d'hy- drocinnamyle et 3 cm3 de pyridine absolue. Puis on ajoute la ,
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charge sur 50 g d'oxyde d'aluainima acide et on élue ensuite avec 2,5 cm3 de benzène. Après recristallisation plusieurs fois répétée de la substance éluée à partir d'un mélange éther/éther
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de pétrole, le 17-(/9-phényl)"propionate de l-léshydro-t8stostéJ rone fond à 103 Ce Exemple 2.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 2 heures 13,5 g de 1-déshydro-testostérone dans 25 cm3 de benzène et 3 cm3 da .
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pyridine absolue avec 14 cm3 de chlorure d'octsüydrocinnamyle.
On sépare avec succion le chlorhydrate de pyridine et on chro-
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matographie le filtrat sur de l'oxyde d'al1nium "actif neutre' Les éluats benzéniques sont concentrés par évaporation et le résidu est recristallisé à partir d'éther de pétrole; on ob-
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tient le 17.-( -cyelohexyl).-propionate de 1-déahydro-testoustd- rone fondant à 98 C# (oi)20 + 390 (dioxeaie3 Max 243 m/u, 6= 16700 Exemple 3.
On fait réagir 9 g de 1--ddsi.ydro--testostërone avec 25 cm3 de benzène, 3 cm3 de pyridine et 6,8 om3 de chlorure de capryl- yle comme à l'exemple 2 et on purifie l'ester. Le 17-caprylate
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de 1-déshydro-ï:eatostérone formé est huileux.
Xmax 243-244 m/u, . 16800
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Exemple. 4.
On chauffe à 70 C pendant 2 heures 5 @ de 1-déshydro- , testostérone avec 25 cm3 de benzène, 3 cm3 de pyridine et 7,1
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eme de chlorure d'undéoylényle fraîchement distillé et on trahi- te et purifie comme à l'exemple 2. Le 17-undQyl.ênate de 1-dés- hydro-testostérone ainsi obtenu est huileux.
Âmax 243 - 244 mru 17000.
..xer.ple 5.
On dissout à chaud 23,3 g de 1-déshydro-testostérone dans 100 cm3 de benzène, on y ajoute 15 cm3 de pyridine absolue et 32 g de chlorure de otêaroyle et on chauffe à 1'4bullîtion à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir, on dilue avec 1,5 litres d'éther et on lave avec de l'acide chlorhydrique à 5%, une solution de bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau. La solution étherée séchée sur du sulfata de sodium est filtrée et concentrée Il précipite ainsi une petite quantité d'acide atéarique, que l'on sépare par filtration. On évapore le fil- trat sous pression réduite et on recristallise le résidu à par- tir d'essence. Le 17-otéarate de 1-déshydro-testostérone ainsi
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obtenu fond à 6200; (00 + 30* (chloroforme); Aoax 244 m fu, 6 15100- Exemple 6.
On dissout 30 g de 17-stéarate de testostérone dans 600 cm3 de butanol tertiaire et, après addition de 10 g de dioxyde de sélénium et de 6 cm3 d'acide acétique glacial, on fait bouillir à reflux pendant 24 heures en atmosphère d'azote.
Apres 6 heures on ajoute de nouveau 10 g de dioxyde de sélénium.
On traite avec du benzène et de l'eau comme à l'ordinaire, on évapore la phase organique à siccité et on filtre le résidu avec 2 litres de benzène sur une colonne (500 x 40 mm) d'oxyde d'aluminium suivant Brockmann. Le résidu de l'éluat donne à
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partir de méthanol le 17-stéarate de 6,19-eéléno-1-déehydra-
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te:8tostéronEl; Amax 243 - 244 m/u, = 1î300; max 256 - 257 lri/11/ ,= 1x200; %tm 309 - 310 M ' 2100.
On évapore à seo la liqueur-mère et on recriatalliee à partir d'essence le 17-stéarate de 1-ddehydro-testostéronog fondant à 62 C, identique à la substance de l'exemple 5.
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On chauffe à l'ébullition à reflux 4,6 g de 17-stéarate de-6(3pl9-séléno-1-déshydro-testontérone avec 46 g de nickel de-Raney, qui au préalable a été désactivé par ébullition avec de la méthyléthylcétone, dans 105 oa3 de méthyléthylcétone pendant 5 heures tout en agitant. On laisse refroidir, on sépa- re le nickel per filtration et on chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. De la manière décrite plus haut le rési- du ast post-déahydrogéné au dioxyde de sélénium et purifié. On obtient ainsi une quantité supplémentaire de 17-stéarate de
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1-d6shydro-testostérone fondant à 62 C:, identique à la subaten-1 ce de l'exemple 5.
Exemple 7.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures 12,4 g de 17-(-phényl)-propionate de testostérone et 14 g de 2,3- dichloro-5,6-dioyano-quinone dans 200 cm3 de toluène. On laisse refroidir, on dilue avec de l'éther et on lave avec' 120 cm3 de , soude caustique N et ensuite avec de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évapore en un résidu.
On purifie ce dernier par traitement au charbon actif dans de l'éthanol et finalement on le recristallise à partir d'un mélange éther/éther de pétro- le;,on obtient du 17-(/3-phényl)-propionate de 1-déshydro-tes- toatérone fondant à 103 0, identique à la substance de l'exem- ple 1.
Exemple 8.
Dans un petit fermentateur on inooule 15 litres d'une solution nutritive à 1% de Basamin Bush avec 400 cm3 de culture submerge de Bacillus sphaericus. La culture se développe tout
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en aérant fortement et en agitant à 28 C et l'on fait après
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8 heures une addition de 5't de 17-(/9-oyolohexyl)-propionate de testostérone dans 200 on? de méthanol* La conversion est suivie par chromatographie en couche mince.
26 heures après l'addition,la matière première est transformée complètement et on ne sait plus déceler que du 17-(/9-cyclohexyl)-propionate
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de 1-déshydro-testoutérenob On extrait la solution de culture trois fois par agitation avec le même volume de chloroforme, on évapore à sec les extraite ohlorotorm1que8 réunis, on chro- matographie le résidu dans du benzène sur de l'oxyde d'alumi- ; nium, on concentre l'éluat par évaporation et on reoristallise
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à partir d'éther de pétrole le 17-(/3-eyclohexyl)-propionate de 1-déshydro-testostérone fondant à 98009 identique à la substan- ce de l'exemple 2.
Exemple 9.
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Á 90 cm3 de diméthylformamide on ajoute 4,6 g de bromure de lithium et 4 g de carbonate de lithium. Tout en agitant et
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en faisant passer de l'azote on introduit 6 g de 17-undécylénate de 2 C,4 -dibromo-androatsne-3-one-1?Îj-ol et on fait bouillir à reflux pendant une heure. On laisse refroidir, on introduit le mélange de réaction tout'en agitant dans 270 cm3 d'eau gla- cée et 9 cm3 d'acide acétique glacial et on extrait au benzène.
On filtre la solution benzénique séchée sur de l'oxyde d'alu- minium et on la concentre par évaporation. Le résidu contient
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le 17-undécylénate de 1-déshydro-testostérone huileux pur, Xaa3t 243 - 244 m/u. E,- 16600.
Exemple 10.
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 70 minutes 5 g
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de 17-para-hexoeyphényl-propionate de 2al-broma-teatostkrone dans 15 em3 de 2#496-collidiea On laisse refroidir, on dilue avec 150 cm3 de benzène et on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau. Le produit brut restant .
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après séchage sur du sulfate de sodium et élimination du solvant est chromatographié avec un mélange éther de pétrole/benzène
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sur de l'oxyde d'aluminium neutre; le 17-para-hexcuyphényl propionate de 1-déshydro-testoutérone cristallise spontanément.
Après pressage sur de Z'argile;m 243-244 m/n, * 14500.
Exemple 11.
On fait bouillir à reflux pendant 60 minutée 5 g de 17-
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oaprate de 2 0.5 0-dibromo-andrastane-3-one. 2?! al dans 15 om3 de 2,b-lutiàina. le mélange de réaction ont traité comme à l'exemple 10. Le 17-caprate de 1-déshydro-testoatérsat purifia par chromatographie est une huile incolore.
"au 244 m/u, = 1650a.
Exemple 12.
On mélange 10 g de 17-propionate de 1-déchydro-toutoatéroue avec 50 g de béhénate de méthyle. On distille lentement avec un rapport de reflux élevé à travers une colonne le propionate de méthyle qui se forme. Ensuite on chassa par distillation nous vide dans un tube bulbeux le béhénate de méthyle en excès.
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te r'.14 de 41.till.'i toi purifié p nitrutien 4an. dut benzène sur de l'oxyde d'aluminium. Le 17-béhénat. de 1-deahy- dro-testontérone est une huile incolore. xmax 244 B/U. 6 16100.
Exemple 1?.
On fait réagir comme à l'exemple 2 5 g de 1-déehydro-
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testostérone avec 25 em3 de benzène 3 cm3 de pyridine et 9 om3 de chlorure de cyclopentylpropionyle et on procède à la purifie" catîon. Le 17-(cyclapentyl-propionate de 1-déshydro-testosté- rone obtenu a un Àmax à. 44 -u. 6. 16900.
R E E N D I G 1 fi I a t .
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