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Procédé de préparation de nouveaux etérolaes de la série de 'andro8tane.
L'invention se rapporte à un procède de préparation de
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nouveaux etéroldeu de la zérie de llandroatane de formule X
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dans laquelle R1 représente un méthyle,
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4hyle ou propjltf R2 représente un méthyle ou
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#thyle, représente de l'hydrogèn* ou un rente acide alcane-carbo- xylique ayant jusqu'à 6 ato- mes de carbone,
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ainsi que do leurs 1-dèetydro-dérivég. les nouveaux copo8éa possèdent une activité anaboliq,ue rémurquable en zfme toaps que des réactions secondaire très faibles.
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Les nouveaux etéroldeo de formule 1 sont préparé par des procédés conventionnels, par exemple à partir des 3-hydroxy- , 5-déshydro-, des 3-ooyloxy-5-déshydro- ou '-céto--d'8hydro- etéroldes. ou à partir des '-o6to-ot'rotdea halogénée oarree- pondants. Dana la cas des 3-céto-5-déohydro-atéroldeso le grou- pe 5-cétonitue peut ce présenter alement sous une forme fonctionnelleacnt modifiée. Pour la préparation des 1-ddâhydro- dérivée peuvent également servir ooaiae matibre première les 7-alcoxy-etéroldea de formule 1 saturée en position 1,2.
Selon l'invention on peut par exemple s a) traiter un 5¯dé hydro-7¯alooxy-170±-alcoyl-atéroïde de
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formul* II
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lui# K2 et ï ayant la. signifi-
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cation donnée,
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fi, signifiant de 1'hydrogène
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ou un acyle,
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éventuellement après saponification préalable du groupe 3-acyle, avec un agent oxydant chimique doux ou avec des micro-
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organisaea qui Dort réputés oxyder dans un atirolde un groupe
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hydroxyle ou un groupe cétonique et qui peuvent éventuellement
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saponifier les groupes enter dans lea stêroldes.
La îsfiae réac- tion peut être écalemont réalisée avec lea mioroorcan1e=ea
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utilisas ordinairement pour l'introduction de doubles liaisons
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dans la position 1,2 des atéroïdeat b) dëahydrohalosser en outre de manière connu on soi un 3-céto-7-alcoxy-17e(-alooyl-atéroldo de formu3* III
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Rl# R2 et a, ayant la .1enir1-
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cation donnée,
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Jtf w \.,.- - qui contient an position 4 ou 5 un atome d'halogène, c) déplacer dans un '-céto-5-dé8nydro-7-alcoxy-170{-alooYl etdrolde de formule IV
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Rlt R2 et R ayant la signifi- cation donnée, par des procédés d'isomérisation courante en soi, de préférence
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par traitement avec un agent alcalin ou acide ou avec -3 11--o- det la double liaison 5,6 en position 4,
59 Dans l'emploi d'a- gents d'isomérisation acides, le groupe 3-oétoniciue pcut égale- ment se présenter soue une forme fonotionnellement modifiée, d) on peut également préparer les 1-déshydro-dérivés des oom- posas de formule I soit à partir des dérivés correspondants saturés en position 1,2 ou à partir de composés de formule II;
éventuellement après saponification préalable d'un groupe hydroxyle acylé se trouvant en position 3, par traitement avec
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des agents déahydrogénante chimiques ou miorobiologiques, ou bien on les obtient e) à partir d'un stéroïde de formule V
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Rl# R2 et à3 ayant la signifi- cation donnée, X représentant C1, Br, I'
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par un traitement avec des agents de déshydrohalogénation. f) En outre suivant l'invention il est possible d'estérifier un groupe hydroxyle libre présent dans les produits terminaux en position 17-ss par des procédés connus en soi ou respective-
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ment de mettre en liberté par des procédés connue en soi un
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groupe hydroxyle tonctionnellement modifié se trouvant en cette position.
Les diverses mesures opératoires sont expliquée de maniè- re plus détaillée dans ce qui suit ; a) pour la forme de mise en oeuvre a) du procédé conforme à l'invention on peut utiliser par exemple les composes suivante
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comme produits de départ 7-méthoxy-17c(-m6thyl- ou -170(- éthyl-5-androst&ne-3',.?/,âd.ol.f 7-éthoxy-17ôt-méthyl-5-aildro- stbne 3,1?,/3-dlaL; ?-propoxy-17a-m.dthyJ.-,-a.zzdrostbne-'j, 17e-diol; 3-formiate de 7-méthoxy-17?a-méthyl-5-androstène- 5/.,.7/3-diol; '-benzoate de 7-méthoxy-17C(-éthyl-5-androstène- 3/3, 17/9 -diolj 17-acétate de 7-méthoxy-17? -raéthyl-5-androatb- ne-3/3 17/9-diolï 3,17-diforaiate do ?-,t:axy-??at- éthyi-5¯ androstbne-3 ,1?/.-diol; 17-caproate de 7-ioopropoxy-17((- mthy7-.5-sxa.droatne-3/9 ,17/9-diol.
L'oxydation des produits de départ II en loe composes I peut être effectuée de la manière usuelle avec des agents oxy- dants doux sous forme d'une réaction d'Oppenauer. Les composés II sont à cet effet chauffés dans un solvant approprié, par exemple du benzène, toluène ou xylène, conjointement avec un catalyseur approprié, comme le tert.butylate d'aluminium, l'isopropylate d'aluminium ou le phénolate d'aluminium et un accepteur d'hydrogène, par exemple de l'acétone, de la oyolo- hexanone ou de la quinone, jusqu'à achèvement complet de la réaction.
La réaction d'oxydation a lieu déjà en présence de faibles quantités de l'alooolate d'aluminium, mais il est tou- tefois avantageux d'employer le composé d'aluminium en plus grand excès. Il convient de même d'employer l'accepteur d'hy- drogène en excès. Le cas échéant la réaction d'oxydation peut être exécutée aussi sans solvant additionnel, par exemple uni-
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quement avec le catalyseur dans la oyolohexanone.
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Les composée de départ de formule générale II peuvent
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aussi être convertie microbiologiquement en les produite termi- naux (souhaités de formule 1. Pour la conversion miorob1ologique conviennent par exemple les mioroorganiameo qui pouvant de manière connue oxyder un groupe hydroxyle libre se trouvant
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dans un stéroïde en groupe cétonique et qui éventuellement sont en mesure de saponifier un groupe eeter présent d-no un etéroïdes Un mioroorganlome de ce genre est par exompl- le Jlavobaotôrlum dehydrocenana. Comme solution nutritive pour ces miorcor;an1emee, en particulier pour le .a,vaba.ctsr us 0 on peut par exemple employer une ao1utio aqueu- ce 4 environ 1% d'extrait de levure, qui a été réglée à un pH d'environ 6,8 h l'aide d'un tampon phoophate de 88rensen.
On laisse ee développer une culture figée d'environ 24 heures, par exemple de ilavobaoter1um dehydrogenanc. pendant environ 10 heures vers 28 C tout en agitant vigoureusement et en aérant, puis on ajoute les composée Il* L'incubation est poursuivie tout en aérant pendant plusieurs heures. Les produite de réac-
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tion sont extraysbleo de la solution de culture avec du chloro- forme.
On peut également exécuter la sterne réaction à l'aide des microorganismes déshydrogénant usuellement en position 1,2, en
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particulier avec le Bacillus sphaerioue vars tus1tormia, le Corynebacterium simplex et le Fucarium aolani, dans des condi-
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tions douces.
En général on n'utilisera cependant ces microor- ganismes que lorsqu'on veut écalecent Introduire simultanément une double liaison 1,2, donc lorsqu'on veut préparer lea lez androstadine6 de formule X. b) Pour le procédé b) on peut employer de préférence les compo-
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sta suivants comme produits de départ t 5-chloro- ou 5-bromo- ?-aéthoxy-1?-mdthyi-znd,rostane-3-one-.1?/g-al; 5-bromo-7- mâthaxy-.?c.;thy.-andraetc,ne-.3-ons.7/9-al; 17-acétate de 5-
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braaa..?. raéthaxy-1.?,-méthy..andrastane-wone-1?/â-ol; 1" .aoé- tate de -.ada-?-bûthoxy-1?o,-.mdthy.-undraatans--ons.1 3.aI= 4-chlore- ou 4.-bramo-?-môthoxy-.7-réthyl-andraatane-.ca- 17/9-ol) 4-brata.-?-rdth,oxy-.?a-éthyl-andraato,na.-.ans-1",3 al;
-.ioda-?-méthaxy-1? -é thyl-&ndrootan0-3-one-17/3 -ol Pour la déshydrohalogénation, les composés de formulé III, qui sont halogènes en position 4 ou t sont dissous par exem- ple dans un solvant approprié comme le benzène, le tolu e, le dioxane ou le cyolohexane et traitée avec des agents fixateurs
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d'acide comme l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium,
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le carbonate de sodium, la oollidine ou la pyridine, de prof'- renco to:'+' en chauffant. o) Comme produits de départ pour le forme de réalisation 0) du procédé conforme à l'invention on utilise par exemple lea oont- posés suivants s 7-m4thoxY-170(-néthyl- ou -17<-.thyl'-5-andro- otène-3-one-17/3-ol| 7'-6thoxy-170<-m6thyl-5-eLRdroatëne-3-one-' 1?-oi; '-dthaxy-1?C(-éthyl-5-undroatc:ne..3-ane .?/,-Q1.
Pour la conversion des stéroïdes de départ de formule IV en les produita terminaux de furwule 1 conviennent en principe tous les procédés d'ieomrieDtion grâce auxquels il est posai-
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ble de déplacer une double liaison se trouvant en position
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par rapport à un groupe carbonyle en la pas.tian ,t , donc en
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conjugaison par rapport au groupe carbonyle. En tant qu'agents d'isomérisation sont utilisables aussi
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bien des agents alcaline qu'acides. Conae catalyseurs alcaline on peut par exemple employer l'hydroxyde de sodium ou l'hydro- génocarbonate de sodium. En tant que catalyseurs acides d'ioo- mérisation conviennent par exemple les acides carboxyliques, comme l'acide oxalique.
Fin outre on peut également utiliser l'iode vOi4l:1C catalyseur d'iaomérisation, Dans ce cas on effoo-
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tue avantageusement la réaction avec action de la lumière.
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Z i sESmESng,nt'.,i ^ : est effectuée wY.^r.:'i'r"d't#IiQ ilIt an présence d'un
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solvant inert3 comme le benzine, le toluène, le cyclohexane ou le dioxane. En règle générale on chauffe le mélange de réaction pendant peu de temps, éventuellement à reflux.
Lorsqu'on utilise un catalyseur d'isomérisation acide, on
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peut aussi employer comme stéroïde de départ des composés de formule IV dans lesquels le groupe cétonique en position 3 se présente sous une forme fonctionnellement modifiée. Par exem- ple on peut faire intervenir dans la réaction d'isomérisation
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les 3énoléthars, 3-énolthioétherop 3-énolesters, 3-énolthio- estera, 3-énamines, 3-cétoaoétate ou 3-céto-thioacétala corres- pondants. Le groupe cétonique fonctionnellement modiflú eet remis en liberté dans cette réaction. d) Les stéroïdes de formule I saturés en position 1,2 peuvent être convertis par traitement avec des agents chimiques ou
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miorobio1ogiquce de déshydrogénation en 1,2 de manière connue en soi en les 1-déshydro-dérivés correspondants.
En tant qu'agents chimiques de déshydroednation conviens nent de préférence la 2,3-dichlaro-5,6-dicyanop-benzoquinane ou le dioxyde de sélénium. La déshydrogénation avec la 2,3- diahloo-,6-dicyanv-p-benzouinone est évantageusement etfeCJ1 tuée en solution avec emploi de solvants ayant un point d'ébul lition d'environ 30 à 15000. Des solvants appropriés pour la réaction sont par exemple l'éthanol, le butanol, le tert.buta- rial, l'acétate de méthyle, l'acide acétique glacial, le dioxa-
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ne, le tétrahydrofurane, le benzène ou l'acétone. Eventuelle- ment on peut ajouter au mélange de réaction une petite quanti- té de nitrobenzène. La réaction est général;ment effectuée à la température d'ébullition du solvant employé. Lee durées de réaction se situent entre 5 et 48 heures.
La déshydrogénation avec le dioxyde de sélénium est éga- lement effectuée dans des solvants appropriés, par exemple
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dans du tert.butanal, de l'acétate d'éthyle ou dans de l'alcool
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amylique tertiaire. La réaction peut être accélérée par addi- tion de petites quantités d'acide acétique glacial et elle et
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terminée généralement aprba 48 heures au plus, À partir de la solution on isole de manière connue le produit de 1,2-drhydxa- génation obtenu après séparation du sélénium précipite La 1,2-déshydrogénation mierobiologique peut en principe être exécutée avec tous les microorganiameg convenant à cet effet.
En particulier conviennent pour la 1,2-dCahydrogénation microbiologique le bacillu6 sphaerlcua vair. fuaiformis, le Corynebacterium simplex et le Fuaariurn solani. La matière pre- mière, lors de la 1,2-déshydrocénation microbiolofiqua, est ajoutée à une culture submergée du micro organisme considéré, qui se développe dans une solution nutritive appropriée à une température optima et en aérant. Au lieu des cultures en déve- loppement on peut aussi employer la auapension d'un mioroorga-
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nisme dans une solution tampon. La conversion est suivie chiro- matographiquement et on extrait le 1-déahydro-dérivé au terme de la réaction avec par exemple du chloroforme.
Par l'emploi d'organismes à action 1,2-déahydrogénante
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on peut également préparer les 1-déahydro-ddrivéa conformes à l'invention de formule 1 à partir des composés de départ II.
Le groupe hydroxyle se trouvant en position 3 des composés II,
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qui est éventuellement mis en liberté par les microorganismea seulement par saponification d'un groupe 3-aoyloxylé, est en l'occurrence oxydé en groupe 3-cétonique et il se forme en même temps une double liaison 4,5 et une double liaison 1,2.
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e) Les halostérolden V, servant de produits initiaux dans une autre forme de mise en oeuvre du procédé conforme à l'inven- tion, sont convertis par chauffage avec un agent fixateur d'acide, par exemple un hydroxyde de métal alcalin comme l'hy- droxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium, un sel devenant alcalin par hydrolyse comme le carbonate de sodium, ou une base
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organique 00:
taftê la pyridine ou la. collidinop daiiu un solvant inerte cornue par exemple le toluène ou le xylène# ou par chauf- fage dans un uolvant polaire corcne par exemple la. diniéthylfor- mamide on pré13olloC do carbonate de lithium et de chlorure ou bromure de lithium, sa lut! 1,4-bis-déshydro-steroïdea de for- mule 1 avec départ d'hydracide halogène1. Comma solvttnts con-
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viennent par exemple les hydrocarbures aromatiques ou cyclo-
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a-liphatiquoe corme le bcnzl;.n6 ou le lo10hexa.no, aina que le dioxane ou le tétrahydrofurane. f) Lorsque le groupe 17-hydroxyle des composta de fore:', le 1 out ot.r1t1é, on peut ai on le désire le convertir en .8 erou- pe hydroxylo libre, pur de rocds connus, notamment 1 ar saponification.
En tant qalazonte de ouponîfication on peut par 6xMplo envoyer une solution aqueuse ou alcoolique d'hydroxy- de de sodium ou de potuooiwn ou d'nydroc6nooarbonate de sodium.
Le cas Echéant il est avantaceux d'opérer z. l'abri de l'oxYZè-
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ne.
Un croupe hydroxyle libre éventuellement présent en posi-
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tion 17 peut être ent4ritie de la aanibre courante. En tant qutaentB dleztéritication ont surtout utilisables leu acides 41oan-carboxf1iue8 ayant Jusqu'à 6 atomes de carbone, ou leurc dzriveu convenant pour l'eu tarification, par exemple l'acide acétique, l'acide propionîque, l'acide butyrique, lucide trlsuîthylacétiQ.de ou l'acide caprolque.
Leu aubutunoeu à utiliser coir.z.e matière première sont obtenablo8 à partir des 3-aoylatoa de déshydro-épi-androatiro- nea, te 4éaJiyàro-épi androa tarons et ses 5-acylatee sont con-
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vertibles par exemple par broauration de manière connue en coi
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en les 7-bromo-compoués prarùnté8, lesquels peuvent, confor- miment au procédé décrit dans les Recueils, tome 66# page 83 (1947) être convertie en les 7-hdroxy-com1'oaés correspondants*-
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Par une éthé.ritioat1on courante, par exemple avec du diazomé-
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thane, puis réaction de Qxinezrd du croups 17-o6toniqut. on obtittnt à partir de ces 00lnp08éB lue conposda de départ de for- mule II.
Par fixation d'un hydraoide halogène sur la double liaison
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596 des 3¯hydroxy¯5<-déshydro-corapOBé8 et oxydation ultérieure du groupe 3-hydroxyle avec de l'acide ohromique, on peut prépa- rer las composée de départ do formule III. Les componée de départ IV peuvent être obtenus à partir des composés de formule II par oxydation aveo de l'acide chromique dans des conditions
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non iooKirisantce, par exemple dans de la pyridine. les aubatanoea de départ de formule V se préparent à par-
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tir des cu#posés de formule II.
Puis après 1 'hydrogénation aatalytioyus, dans laquelle lu double liaison 5,6 est hydrogé- née, vient une oxydation du groupe '...hydroxyle de !.1a.nHÍre con- nue en soi en groupe 3-cétonique. Par halogénation ultérieure, notamment par traitement avec du brome dans de l'acide acétique glacial on obtient à partir de ces comroaée lee 2,.-.diïzcla- stéroïdes de formule V.
La line sinueuse dans les formules signifie que lea nou- veaux composés suivant l'invention pouvant ae présenter aussi
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bien comme 7CZ- que comme 7/3-alooxy-ateroÏdeSt Au cas ou l'on obtient par la procédé conforme à l'invention des nélangea de deux substances, on peut les séparer par les méthodes usuelles, par exemple par chromatora.phie.
Les nouveaux composé8 peuvent être utilisés cosse anaboli- ques en mélange avec les véhicule pharmaceutiques usuels en médecine humaine ou vétérinaire. En tant que substances véhicu-
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lantes on envisage les substances organiques ou minérales con- venant pour l'application parentérale, entérale ou topique et qui n'entrent pas en réaction avec les nouve&ux composés, comme l'eau, les huile végétales , les polyéthylène glycol.. la géla-
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tine, le lactose, l'amidon, le* stéarate de ma;:ndoiurà# le talc,
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la vaseline, la cholesterina, etc.
Pour l'application parenté- rale on utilise en particulier lea solutions,de préférence les solution* huileuses ou aqueuses, ainsi que les suspensions
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émulsions ou implantats. Pour l'application entérale peuvent être utilisées des tablettes ou dragées, pour l'application topique des onguents ou crèmes qui éventuellement sont stéri- lisée ou additionnée de substances auxiliaires telles que des agent de conservation, de stabilisation ou mouillants ou de eels pour influencer la pression osmotique, ou bien de substan- ces tampon$*
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Exen'tipla 1.
On dissout 2,8 g de 7-méthoxy-17ûÉ-méthyl-5 anàroatône< 'S%,.'1/-diol dans 200 ON? de benzène et 280m3 de cyolohexa- nono. On distille à partir du mélange environ 50 cm3 de benzè- ne; ensuite on ajoute une solution de 4 g d'isopropylate d'alu- minium dans 20 cm3 de benzène absolu. On fait bouillir à re- flux le mélange de réaction pendant 90 minutes, on chasse ensuite la cyclohexanone en excès par entraînement à la vapeur d'eau et on sépare le stéroïde en agitant plusieurs fois aveo
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du chloroforme* On concentre les extraits cl11oroformiqu6B a- ohés par évaporation sous vide. Le r60idu est purifié par adsorption sur une colonne remplie de silice et par élution ultérieure avec un mélange benzne/ohloroforme. Les fractions moyennes de l'éluat sont réunies et concentrées par évapora- tion aoua vide.
La 7-raéthoxy-170(-raéthyl-4-±ndrostÎ!ne-17/3'-ol¯ 3-one obtenue est recristallisée à partir d'un mélange éther/ éther de pétrole.
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.'. 157-158 0} (0) + .0 (chloroforme)! )\max 243 mu, Eiom 461; bandes IR à 1563, 1618 et 1087 om""1.
.Exemple ¯2.
On oxyde 2,8 g de 7-éthaxy-170-mthy-5-s.n.âroatns- 5%,,7,/-dio, de manière analogue à l'exemple 1 avec de 'i80-
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propylate d'aluminium dans un ï.ttn9 bfu:l$no/eyc1oh.x.non', obtenant la 7-éthoxy-17-m'thyl-4-Androetno-1719-o1'-on. sous forme de cristaux blancs, P.?. 15ô-l7.0J (oi)4 # 77#4* {ch1orOf'orme)JÀmax 244 m/u, B 4241 bandes m à 1663Î 1618 et 1092 cm-1, Exemple 5
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On introduit 3,68 g de .-mtkaxy.-54-ahl,oxo-1?4-:athyl.- androstana-1',0...3-one par petites portions dans une solu- tion bouillante de 1,33 g de 2,4,6-eollidine dans 50 em3 de toluène tout en agitant et on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes. Le chlorhydrate de 2,4,6-collidine précipita* est séparé par filtration et on concentre à siccité Doua vide le filtrat. Rendement s 2,8 (84&,#- de la théorie).
Aprëa dissolu- tion et précipitation répétées plusieurs fois du résidu à par-
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tir d'un mélange éther/méthanol, on obtient la 7-m6thoxy-170{- méthyl¯4-androstène-17/3¯ol-3-one pure. 11-7. 157-158*0; (0() + .0 (chloroforme); A max 243 lapo %&on 461; bandes IR à 1663, 1618 et 1037 cm""1.
Exemple 4.
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On dissout 3#3 e de i-rntioxy-,'-m&thy.-5rndrontne 17/3-ol-3-one dans 50 em3 d'éthanol puis on y ajoute 3 fi d'aci- de oxalique. Après cela on chauffe le Mélange pendant environ
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15 minutes à 50-6000, on le vvrae ensuite dans 1 litre d'eau froide et on sépare par filtration le stéroïde précipite. Ren- dement 2,5 g (75% de la théorie). Par diosolution et précipi- tation à partir d'un mélange éther/méthanol, on obtient la
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-rathoxy.70-méthyl-.. axdxostbne-1.i/9-o1,-3Mona pure.
P.1". 157-158<'C! (0<)p + 10" (chloroforme) j 3 / max 243 tI1U, BI cm 4G1; bandes IR à 1663, 1618 et 1087 cm"1.
Exemple 5.
Un petit fermentateur contenant 15 litres de solution nutritive (0,1 d'extrait de levure en solution tampon phos-
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phate de SBrensen 1/30 molaire pH 6,8) est inocula avec 800 em3 d'une culture submergée de Corynebacterium simplex et for- tement aérée 2J C tout en agitant. Après environ 6 heures on ajoute 7,5 g de ?-rthoxy..l7t.nthyl..4-and,routna-.?a.--
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one dans 300 om3 de méthanol. La conversion est suivie par chromatographie en couche mince; elle est terminée après envi- ron 12 heures.
On extrait la solution de culture à trois repri- son avec chaque foie 15 litres de chloroforme, on concentre
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l'extrait et on le purifia sur une colonne de Milice. 4.r4o l'eoriota::"11eo.tion à. partir d'éther, on obtient la 7-<'''.-.jy.,- ?t-.mithyi-1,4-nndroatadine-1?/.-al-3-ana pure.
2*2* .?-'123 û; (CX)E4 -69,6' (otJOrOforme);l\max 244-245 mu, El Ucm 40; bande$ it 16C4, 1633, 1611 et 1090 cm-l.
! .'nl)lè 6.
00-ene à lfe)e1/1e 5 on d{.ah:rdrocéniae 7,5 s de 7-éthoxy- 2?-c. b'ry1--riroat na-1'l-a.--one avec une culture submer- gie de Corynebacterium ainplex., ce qui donne la 7-dthomy-170(- c:tiyl-1,-an:raut&di.::nt-.T/3-ol-3-one avec un rendement de Max 244-245 m/ut Ei}cm 450; bandes IR à 1664, 1633, 1611 et 1091 ca"*1.
"I.le 7.
Dune les conditions décrites à 1' exemple 5, on déahydroge- niae 7,5 g de ?-mt:-oxy.-1?-dth;l. -rdraetna-3 ,I?j -di.ol avec une culture 8uterée de Corynebacterium simplex. La réac- tion eat terminée arrêo environ 11 heures. On obtient 4,2 g de '-.thax,-.?4f-: thyl-.,-wnroate,diür.e-1?%,3--0l-3-one (57 de la tI.lor1e); P.F, 1?-1F3G; M 244 N/u, Elle 450. xe"p.le !.!.
On introduit S,&7 JE' d 4-chiora-?-:.:tho.y-l'T:(- éthy.- ndroutnne-1719-o1-;-one dans une solution bouillante de 2,65 g de d1mc$th:rlan111ne dans lutz ca3 de toluène tout en agitant întensémont et on fait bouillir à reflux pendant 30 minutes.
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Le broml1ydrate de dimêthyleniline précipita est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sicoité nous Pression réduite. Rendement : 6,2 g. Apres dissolution et cristallisa- tion du produit brut à partir d'éther ou d'un mélange méthanol
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eau, éventuellement aussi apr4%o purification chrumatographiques on obtient la ?¯méthoxy -170{-néthyl-4-ûndroatbne-.17l-ol-3-one pure. P.?. 157-158 Cî (C<)|4 + Il* (chloroforme).
Exemple 9.
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On dissout ou met en suspension 5 g de 2,4-dibromo-7- méthoxy-170(-méthyl-androotan5-17/9-ol-3-one avec 2,22 g de carbonate de lithium et 2,57 g do bromure de lithium dans 50 cm3 de diméthylformaaide et on chauffe en atmosphère d'azote pendant 15 heures tout en agitant constamment à environ 130*0.
Après refroidissement on verae le mélange dans 300 om3 d'eau qui contient 23 om3 d'acide acétique glacial. On extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits réu- nia intensément avec de l'eau, on sèche et on chasse le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie
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sur du ailioa gel et on recristallise éventuellement à partir détber. On obtient la 7-méthoxy-170(-méthyl-l,4-androatadièn - 17/3-ol-3-one. P.?. 127-128*C; (OC)24 ¯-g@6* (chloroforme).
Exemple 10.
On dissout 2,0 g de 7-méthoxy-170l-méth1--andr08tèn.- 17/3-ol-3-one dans 20 c=3 de pyridine absolue et 7,7 om3 d'an- hydride propionique'et on chauffe durant 4 heures à 1'0.0.
Après rcfrûiuiasomen'6 on verse le mélange tout en refroîdis- sant à la glace et en agitant dans 200 cï 3 d'acide Ohlorvdr1- que à 5%. On filtre avec succion le précipite, on le lave intensément à l'eau et on le sèche sous pression réduit*.
Après dissolution et précipitation à partir d'un mélange éther/
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méthanol, on obtient le 17-propionate de 7-ttéthox;y-17C(-:tét1111- 4-androotène-1'7/3-oi-3-one P ï" #ax 242,5 atA!, E 1 1% en 4011
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.. 203-204*0; (c{}4 + 23 e* (chloroforme); bandes 22 à 1723. 1664, 1617, 1190 et 1087 cm-1.
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Exemple 11.
Ooa-29 à l'exemple 1 on fait réagir 3.1 g de 17-caproate de '...a!ropaxy-l7tj mthy .-5-androctne..3 , -dia. pour obte- nir le 17-caproate de k, ..sopropacy-170i-.néthyl-4wandroatne- 17/j-ol-3-one. l'mu-x 243 mu, Eom 390.
Exemple 1-"2. a) Comme à l'exemple 1 on obtient à partir de 7-prapax;, -.70- aéthyl-5-androfltènô-3/6 17/3-diol la 7-prapaxy-l7tal-r i y..4- ,ndrastne-1 .-0l-3-one, que l'on recristallisez partir d'éther. Xmax 243 mu, Eîom 455. b) On inooule 15 litres d'une solution nutritive à ici d'extrait de levure,pH 6,8, avec 0,5 litre d'une culture de Bacillus
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ophaoricitao La culture se développe tout en agitant constamment et en aérant fortement à 28C et on effectue après environ 10 heures une addition de 708 g de 7-propoxy-170(-m4tliyl-4-andro- ntùne-17/3-ol-3-one dans 280 om3 de méthanol. On suit par ohro- matographie en couche mince la déshydrogénation, laquelle est terminée après environ 28 à 36 heures.
On extrait le mélange de réaction trois fois avec du chloroforme et on concentre par
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évaporation les solutions citloxoormiquQa réunies. La 7-propo- xy-l70(-mdthy ,..1,4-andrastadine-17-a1,-3-one obtenue est re- orlatalliaée bu partir d'éther. Amax 244 m/u, 311" 1 om 4450 Exemple 13.
On inocule 10 litres d'une solution nutritive, qui con- tient 1% d'extrait de levure et 1/16 de mole de tampon phos-
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phate Sdrensonp pli 6,8, avec 400 om3 d'une culture de Flavo- baoterium dohydrogenano, Après croissance durant 10 heures à 28 0 tout en agitant vigoureusement et en aérant, on y fait réagir une solution de 5 g de 7-thoxy-170-methyl-'5-androste- ne-313 ,17/3 -diol dans 150 cm3 de méthanol. L'incubation et
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l'aérage sont poursuiviedurant 6 heuresAprès environ 6 heu- res on ne décèle plus la matière première par chromatographie en couche mince. Le mélange de réaction est extrait à fond avec du chloroforme.
On aohe les extraits réuni* et on les
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concentre. La ?-dtiaaxy-,?t7-tttyI,-4-s.nâroot:ne-.?%..0,-3-anr obtenue est recristallisée à partir d'un mélange 4thel'/éthel' de pétrole. p.F. 15G-1,5fi G.
Exemple 14.
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On dinsout 3 g de Z?-tcrt,butyxrxcCcts/?-xooxy-,?t7. ncthy. 4-andrastne I,?/-ol--ane dans 150 om3 de butanol ter- tiaire et on y ajoute 1,5 cm3 d'acide acétique et 1 g de dioxy- de de sélénium. On fait bouillir à reflux le mélange de réac- tion pendant 48 heures, et l'on ajoute après 24 heures 1 g supplémentaire de dioxyde de sélénium. On chasse le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'ester acétique et on lave jusqu'à neutralité. Après purification
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chromatographique sur si110a gel, le 17-tert.butylao<*<:at:c ( 7- ropaxy-1?-rnhyl-1,.-azadra;tadino-1?/3-0.3-one or3.ata1l,.. se à partir d'éther. À max 244 m/u, Ei5'om 405.
Exemple 15.
On dissout 3,5 g de 17-acétate de ?.-thoxy-1? '-cuthy.4- androstène-17b-oi-3-one dans 70 em3 de dioxana et on y ajoute 3,5 g de 2,3¯dichloro-5,6-dicyano-p¯benzoqulnone. On chauffe le mélange de réaction à reflux pendant 6 heures, on dilue ensuite avec du chloroforme et on lave successivement aveo 30 cm3 de solution 1 N d'hydroxyde de sodium et plusieurs fois à l'eau.
On sèche la solution sur du sulfate de sodium et on concentre par évaporation. Le résidu, qui est le 17-acétate de 7-éthoxy-
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17û(-méthyl-l,4-androstadiène-17/3-ol-3-one, est reoristalliaé à partir d'un mélange éther/éther de pétrole. # max 243-245
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m/u, 1 Bir,,# om 452.