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Monsieur le Ministre,
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Nous .('fit-r<:nt h ( 1;: tl';!1:'nd(' de brevet introduite le ]1 d'ce,1b!,(J 1962 '.\::1,1' notre co..citante lu Oci0t0 dite MAY LH13"l;j;::.r:tr'tt'1:!D' ;ou1' : "Nouvelles hi':nylhét{.rolcoy1 :J.ninfSn nous avons l'Honneur de vous r-i>'ii->Ler eue .1.2;.; r(:cti.ftc::,t10N> f,:rÜvrn1."5 .,:r.:VI':"'i0nt :tx' .ar L 4; ..u ;.tf'.zo:i.xo rie::!cri,'tif d''lO'" r.., ."# l'cppui du cette :(;! 1:-j11dl : Pa:-;e t, 1.3...'ne 12 du b.'.s 11 rI) : Il .; l1.rtc ou di1..1l'o;.O, di- " L'l lieu de : Il aliylc ou dibrouo, diphloro dliodo-2,3 sllyle ou d:i:bT'oIIlO, di- 1c ?':'f,C 9, 3.Ycaf.I,e 6, 1.:.r^ra 2, lire ; Il 79/.
Il au lieu de- ? 11 64/ i Pape 14, 1,1 f ne 5 du 1\:.13, lire : n 0,5 " au lieu dt- : If .-.0,5 5 g If Pagre 16, ,:."t:,;;,,j¯L' 26, IL.'ne 3, lire' : Il 1; 7 Il au , . t-al de ; " 173 If Pt-re 5, r'V:,"1t ntr'"1.'"C.' 1i: ne, 1..X'# n it.l.:I,C?f3a?, ou 1i(111 de : Il diodO-2)) Il Noun voue r'1.aru: de bien vouloir f' 1re .RlXlt::t:.I' In r/- scntc lettre X'Gct.it'icr1ti"e- ;;'11 '10u;Lr.1' ar 11' ni r...: de b:r.vitt :lvl11' v:.: 10 11' CO:.L ,!,,; ie urn1 et ;.our ('i'11nt' ('0',:1.0 en "oit Jointe :J. tout. coic fit. t.i,r,. t ('111 :.+3; ''# k rl:-r:.
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ration.
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Nouvelles phénylhétéroalcoylamines.
Demandes de brevets anglais des 4 janvier 1962 et 26 mare 1962 en sa faveur.
La présente invention a trait à de nouvelles alcoyl- *mines utilisables en thérapeutique.
Les nouvelles alcoylamines répondent à la formult
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1% R2 1 -X-A-<::"R4 (1) R 3 ,.. R5 dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou de soufre A représente une chaîne alcoylène de deux à six tomes de bar- bone non substituée ou substituée par au Maximum deux radicaux
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alcoyle inférieur ', n2' B30 1dc.ml,tqU3 ou différents, représentant un radical alcoyle inférieur, slcrloxyle inférieur, allyle ou trifluoro- In6thyle ou un ato-ie da fluor, chlore, brome ou hydrogène B4 représente un radical pra,:xry.a ou eyclopropyl R5 représenta un atome dhvârag.a ou un groupe alcoyl ou .lc011oxycrbon11e inférieurs} ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Le terme "inférieur" utilisé dans le présent texte
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8:Lenifie que le radical auquel il s'applique contient au plus 4 atomes de carbone, le radical pouvant être linéaire ou ramifié.
Les composés de formule (1) sont de puissants' inhi- biteurs de monoamine oxydase et possèdent des propriétés pharma-
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calsiqucs qui les rendent utiles en psychiatrie.
Par exemple la N-uethyl- N-propargyl- (di.ahloro.-2,4 ph(.nO)"3 propylwsine et ses sels d'addition améliorent le com- portement dos pconts psychotiques.
Les composés de formule (1) possèdent en outre une action hypotensive et peuvent donc à ce titre être utilises dans le traitement de l'hypertension.
Les composés de formule (1) préférés sont ceux dans lesquels A est une chaîne alcoylène droite de 2 à 4 atomes de car- bone éventuellement substituée sur le carbone adjacent à l'azote par un radical méthyle R1 en ortho est compris dans le groupe des radicaux méthyle,
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mdthoxy et trlfluoroaéthyle et des atomes de fluor, chlore et bro:r.o B2 et E3 identiques ou différents sont choisis dans le groupe des radicaux méthy3$ méthoxy et tr.fluorométhyle et 6 -&, s art o m e s de fluor, chlore, brome, hydrogène et R5 est un radical méthyle.
Do particulier intérêt sont les composée dans lesquels
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X est un atome d'oaygàne, 1 en ortho est un radical méthyle
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ou un atome de chlore, R2 et R identiques ou différents repr4. sentent un atome de chlore ou d'hydrogène ou un radical méthyle$
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Ruz représente un radical propargyle et B5 un radical méthyle, <ta. particuler les : N-méthyl-N propargyl (o.chlorophénoxy)-2 éthylamine N-méthyl N-propargyl (o.chlorophénoXY)-4 butylamine X-m6thyl N-propargyl (dlméthyl-2,6 phéno)2 isopropylaminl N-méthyl N-propargyl (trichloro-2,4,6 phénoxy)-2 éthylapine X-m6thyl N-propargyl (trichloro-2,4,6 phénoxy)-3 propylamine 9-m4,tl.iyl N-propargyl (dlehloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine et leurs sels d'addition avec les acides.
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Les composés selon l'invention peuvent strie préparée par réaction d'un composé de foraxule P - NH - B5 avec un ester réactif de formule 1-Q dans lesquelles l'un des symboles P et Q représente le groupe
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"2)/7f\ . et l'autre le groupe R4 défini précédemment,
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Y représentant un reste d'ester réactif tel qu'atome d'h41ogn. ou reste sulfurique ou sulfonique, les autres symboles étant définis comme précédemment.
Les composés de formule (1) dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène :
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Rl R2 -X-A-NH-R4 (3) R3 'cl-- peuvent être transformés en produits dans lesquels R5 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyloxycarbonyle en les faisant réagir de façon connue avec un composé de formula
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Y-R, dans laquelle R5$ représente un groupe alcoyle ou alcoylox;yoarbonyl..
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Les réactions précédentes sont commodément effectuées dans un solvant organique Inerte tel qu'un éther (éther diéthy-. lique) un alcool (éthanol) une cétone (acétone) un hydrocarbure (benzène ou essence légère) ou hydrocarbure benzénique halogène en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un métal alcalin ou un de ses composés par exemple carbonate, alcoolate, amidure ou
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hydrure, ou d'une base tertiaire telle que la tr3étYyla.nine.
L'accepteur d'acide est commodément un excès de l'aminé de départ.
En variante on peut préparer les composés de formule (1) en faisant réagir le composé de formule
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P-2 6 X-M (4) 113 dans laquelle M représente un atome d'hydrogène ou un équivalent d'un métal tel qu'un métal alcalin, les autres symboles étant définis comme précédemment, avec un composé de formule générale
R4
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1 - A - N. (5) les divers symboles étant définis comme ci-dessus de préférence dans un solvant organique inerte par exemple un alcool tel que l'éthanol.
Lorsque R5 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alcoyle les composés de formule (1) peuvent être préparés par réduction selon les méthodes connues d'un amide de formule
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R' ...co-N / R4 (6)
Rw dans laquelle R4 est défini comme précédemment et soit R' repré- sente le groupement
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R2 112 R X-Al" (7)
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et Ru un atome d'hydrogène, ou un radical a10011. ayant au plus 3 atomes de carbone, soit R' représente un ato.8 d'hydrogène ou un radical alcoyle comprenant au plus 3 atome. de carbone et
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Ru représente le groupement de formule (2), A représentant un radical alcoylêne de 1 & 5 atomes de carbone qui peut tire substi- tué par au maximum deux groupes alcoyle inférieurs, les autres symboles étant définis comme précédèrent.
Cette réduction est effectuée de préférence par de
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l'hydrure de 11 thi#n-lwninlum dans un solvant organique anhydre inerte tel que l'éther diéthylique.
Selon une autre variante les composés de formule (1) peuvent être préparés par décarboxylation d'un ester de for- mule générale
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-1 IL, If 1.-1,4 1136 .......1" (8) R3 .¯... :aS (les différents symboles étant définis comme précédemment) par
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exemple par chauffage de l'ester seul ou dans un solvant organi- que ayant un point d'ébullition supérieur à z,00'.
Les composés dans lesquels R5 représente un atoms
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d'hydrogène peuvent être préparés par réduction d'une 1mine de formule générale
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R2 -X-A,-CH*ÎT-R, (9) R 3 -X-Al-cH=1f-R4 (9) les différents symboles étant définis comme précédemment, par
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utilisation des méthodes connues de réduction du groupe -Ca'4)'- 1 en -cH2-NR- par exemple par le borohydrure de sodium ou lorsque 114 représente le groupement cyclopropyle par l'hydrogône en pr6-
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aras d'un catalyseur d'hydrogénation convenable tel que nickel
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' Raney* oxyde dt platine ou palladium sur charbon.
114 rprvîente 1 troupe propargyle et 8 5 un rtdzo d'Iro ou un radical alc0710, on peut encore pré- parer 1:t CO;"!.Z) dé for-sult (1) en faisant réagir selon les .4thQdes connues le composa
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112 (10) 3 X-d-A-8,r (i0)
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avec le t'vr..d6i,yde et l'acétylène en présence d'acétylure cuivreux; 3 R, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alroyle Inférieur, les autres symboles étant définis comme ci- dessus.
Lorsque R4 représente le groupe propargyle on peut
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préparer les composés de foraulo (1) par déhydrohalogénat1on selon les méthodes connues d'un composé
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-X-A-N-' a 4' (11) 3 '\ --à "Il-it5 (11) R4' représentant un radical bromo,, chlore ou iodo-2 ou-3
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allyle ou dibramo, dichloro, diiodo-2,3 allyle ou dtbroao, d1- oblorop dllodo-2,3 propyle (les autres symboles étant défini* comne prcudesment) par exemple par traitement par l'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide.
Lorsque R5 représente un radical méthyle ces composés peuvent être préparés par réduction des composés de
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formule (1) dans lesquels RS représente un radical alcoyioxy- carbonyle par exemple par l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique.
Par méthodes connues" on entend dans ce qui précède les méthodes utilisées ou décrites à cet effet dans la littéra- ture.
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Les sels peuvent être préparés à partir des bases de formule (1) selon les méthodes connues. Par exemple en mélangeant; la base avec une quantité équivalente de l'acide dans un solvant et en isolant le sel formé par filtration après, si nécessaire, évaporation de tout ou partie du solvant. Les sels obtenus peuvent être purifiés par cristallisation ou selon toute autre méthode connue.
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Lorsque les sels d'addition des produits de forsulw (1) sont destinés à un emploi thérapeutique, il est bien évident que l'on n'utilisera que les sels des acides dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organisme lorsqu'on les utilise aux doses thérapeutiques. On n'emploiera donc pratiquement que des sels d'acides non toxiques et dont l'anion ne provoquerait pas d'effet secondaire pouvant contrarier l'action du produit*
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Parmi ceux-ci on peut citer les halohydrates (part1culiretnt chlorhydrates), nitrates, phosphates, sulfates, maldates, fa#ara* tes, citrates, tartrates, méthsnesulS'onatos, i.th1onntes, éthanedisulfonates.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
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JEEESLEJL On ajoute en agitant en 1 heure à la température ambiante 60 g de bromure de (dichloro-2, phnoxy)-2 éthyle à 180 cm3 d'une solution alcoolique de méthylanine à 33, poids/ volume.
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On chauffe au reflux pendant 1 heure puis on concerné tre sous vide . On obtient un résidu semi-solide que l'on alca- llnise avec de la soude, puis extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre, et on chasse
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l'éther sous vide.
On obtient 27,4 g (56.2 %) de K..éthyl (dichio- ro-2,4 phnory)-2 éthylanine de point d'ébullitton 15511-160* sous 11 mm de mercure.
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On chauffe au reflux pendant 17 heures un mélange
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de 30 de N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-2 éthylamine préparé come précédemment, z1 g de bronrare de propargyle et 150 cm3
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d'éther anhydre. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre de façon à éliminer le précipité qui s'est formé de
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bromhydrate de ï-êthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-2 éthylamine.
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On traite le filtrat par un léger excès d'une solu- tion éthérée d'acide chlorhydrique gazeux et l'on recueille par filtration le sel qui a précipité.
Deux recristallisations du sel dans le mélange acétate
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d'éthyle/isopropanol/éther fournissent 10,2 g (51 %) de chlorhy- date de N-m6thyl 9-propargyle (dichloro-2,4 ph6noXY)-2 éthyl aminé
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de point de fusion 146-1480.
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;EXE<ST,E 2
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On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement
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de 69% la 8-aéthyl (diaéthyl-2,6 phénoxy)-4 butyl aminé (point d'ébullition 143-152 sous 13 mm de mercure) a partir du brotaure de (di2aéthyl-2,6 pttnoxY)-4 butyle.
Par réaction de cette N-'athyl (di.éthyl-2,6 phénaxy) 4 butylamine avec le bromure do propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement do 60% le chlorhydrate de N-méthyle N-propargyl (diméthyl-2,6 phr.oyr},-4 butyl amine de point de fusion 131-132* après rccr1stall1sation dans l'acétate d'éthyle. m;p, 3-
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On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement
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de 73% la 11-méthyl (p-chloroph&ioxy)-3 propyl mine de point
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d'ébullition 140-147* sous Il En do norcuro à partir de bromure de (p-cblol'Ophl'noxy)"'3 propyle.
Par réaction de cette 1f-m6th11 (p-cb.1orop'1éncxy)-3 propylam1ne avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 3, on obtient avec un rcnd":..13nt de 36 le chlorhydrate de I-méthyl- Xpropargyl (p-chlorophenoxy)-3 propylaaine de point de fusion 151*-153* après recristallisation dans le mélange acétone/acé-
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tate d'éthyle.
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gErE 4- On prépare coane dans l'exemple 1 avec un rendement de 63% la N..xttiyh mt=tüyi.-2 allyl-6 ph.'noxy) 3 propylaraine (point d'ébullition 148-1550 ou 8 do mercure) à partir du bromure de (a<5thyl-2 a3.iy.-fs ph0HOXy)-J propyle.
Par réaction de cette 11 -=t';thyl (méthyle-2 llyl-6 phnoxy)-3 propylamine avec le bromure de propargyle comm. dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 25 le chlorhydrate de N-mcthy., N-propargyl (thyl-2 allyl-6 nhnoxy)-.3 prapylsaain* de point de fusion 75-77* apr8 recristallisation dans le mélange acétate de6thyle/éthor.
ULIL4" - On prépare comas dans l'exemple 1 aveo un rendement de 64% la N'-méthyl (dichloro..2,4 phnoxy)-6 hexylamine de point d'ébullition 153-157* sous 0,3 mm de mercure en partant du oro. mure de (d.chloro 2,. phcnoxy)-6 hexyle.
Par réaction de cette N-a<?thyl (dicliloro-2,4 phnoxy)-6 hexylamine avec le bromure de propargyle CQiI1:Uft dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 13 le chlorhydrate de N-aéthyl-N-prupargyl (dichloro-2.,4 phntcry)6 hexylamine de point de fusion 62-63Q après recristallisation dans l'acétate
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d'éthyle, EXEMPLE 6 On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement
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de 64% la N-m'?thyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point
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d'ébullition 170-175 sous 10 mm de mercure à partir du bromure
EMI10.6
de (dîchloro-2,4 phénoxy)-3 propyle.
\
EMI10.7
EMI10.8
Par réaction de cette N-mdthyl (dichloro-2,4 phénoxy)- 3 propylamine avec le bromure de propargyle CO#Je dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 56% le chlorhydrate de N-aéthyl
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N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point de
EMI10.10
fusion 98.5-1000 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
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I& 7...
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On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement
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de 67% la N-méthyl (d.chlara-34 phéno)..3 propylamine de point
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d'ébullition 167-172* sous 12 mm de mercure à partir du bromure
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de (di.chloro-3, phénoxy) -3 propyle.
Par réaction de cette N-mthyl (dich3,oro,, phènoxy) -3 propylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de ,2y le chlorhydrate de N-méthyle N-propargyl (dichloro-3,4 phénoxy) -3 propylamine de point de
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fusion 127-129* après recristallisation dans le mélange acétate
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d'thyle-isapropa.nol.
.E11'i{PLE .
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On prépare comme dans l'exemple 1 avec un rendement
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de 69% la l-m6thyl o. a,lly7phcno:ry3 propylamine de point d'ébul- lition lSS-170o sous 9 mm de mercure à partir du bromure de 0-
EMI11.10
allylphénoxypropyle.
EMI11.11
Par réaction de cette N-méthyl o-allylphénoxy-3 pro-
EMI11.12
pylamine avec le bromure de propargyle comme dans l'exemple 1 on obtient le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (o-allyl-
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phnoxy)-3 propylamine de point de fusion 1250 - 1270 après
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recristallisation dans l'acétone.
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RX1PLE . On prépare comme dans l'exemple 1 la H-méthyl (di-
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chloro-2,4 phdnylthio)-2 éthylamine de point d'ébullition 171-
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175* sous 12 mmo partir du bromure de (dich3.aro-2,. phényl- thio)-2 éthyle (rendement $9%).
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On chauffe au reflux en agitant pendant 8 heures
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18 g de cette H-méthyl (dichloro-2,4 phénylthio)-2 éthylaminte 9,4 g de bromure de propargyle et 10,5 g de carbonate de potas- sium dans 200 cm3 d'éther.
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On refroidit le mélange réactionnel et on le lave avec 100 em3 d'eau, on Ajoute à la couche éthérée 20 g de
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chlorure de p-tolubnesu.ltonyle et 100 cm3 de soude 2N et on agite 15 minutes. On sépare la couche éthèrée, on la lave à
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l'eau et on l'extrait avec un léger excès d'acide chlorhydrique
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2N. On reprend la couche aqueuse, on la lave avec 50 eo3 d'éther on alcalinise avec de la soude aqueuse et extrait par trois 1.'01.
100 cm3 d'éther. On réunit les extraits éthérés, on les sche sur sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les traite par un léger excès d'acide chlorhydrique galeux dissous dans l'éther. Il se forme un précipité solide que l'on recueille et
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recristallise dans le mélange acétone-méthanol-acétate d'éth11.
On obtient 5,0 g fez) de chlorhydrate de N-m6thYl, N-propargyl (dichloro-2,4 phny.th.a) -2 éthylamine, prisses blancs de point de fusion .1h5-'.... .
EXEMPLE 10
En opérant corme dans l'exemple 9 on prépare avec un
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rendement de 69/C la N-o'thyl (o.ohlorophénoxy)...2 éthyl.amîne (point d' bullition 131-141" sous 15 mm de nercure) à partir du bromure d'o.chloroph6no'-2 éthyle et on le convertit avec un rendement de 24% comme dans l'exemple 9 en chlorhydrate de N-aéthv3 N-propargyl f o, chloropYnnoxy) -2 éthylamine de point de fusion .4-1.48 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE 11 En opérant comme dans 1> exemple 9 on prépare avec un rendtanetit de 24% le chlorhydrate de I-rthyl. N-propargyl (dimôthyl -2,. phénoXY)-2 éthylamine (fondant à 91-93 ) à partir de la N-méthyl (dimsthyl-2,4 phénox>)-2 éthylamine (point d'6bull1tion 135-1360 sous 18 mm de mercure) elwe-.ê,ue préparée avec un rende- ment de z à partir de bromure de (d:iraéthy,-2,4 phénoxy) 2 éthyle.
EXEMPLE 12
En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare à partir
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du bromure de (trichloro-2,4,6 phenoxy)-3 propyle avec un rende- ment de bzz la N-mÓthy1 (tr.tcP.7.oro-,,,5 phénoxy)-3 propylamine de point d'ébullltion .70 -i,"i3 sous 7 ma de mercure.
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On chauffe au reflux pendant 17 heures Oit7 g de cette 1-mthr. (trlehloro-2,4,6 phénoxy)-3 propylasine 8,9 g de bromure de propargyle et 7,9 g de carbonate de sodium anhydre dans 200cm3
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dpethanol. On obtient un mélange foncé que l'on filtre puis con- centre sous vide. On fractionne sous une pression de 0.2 mm de
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mercure. On recueille la fraction bouillant à 14,-1,S. on la dissout dans l'éther et on la traite par un luger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther. Il précipite un solide que l'on isole par filtration et recristallise dans l'isopropa-
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nol. On obtient l,6 g (18%) de chlorhydrate de N-méthyl Hprapar- gyl (tr3.chl.oro-2,4a6 phènozy)-3 propylamine de point de fusion 165-lbb.
JSCEKPI.E 1?B , En opérant corme dans l'exemple 1 on prépare en partant du bromure de (di.chloro-û,4 rhé::av' w5 pentyle avec un rendement de 15% la 11-m6tbYl (dichloro-2,4 phénox) -5 pentylamine de point d'ébullition 3.'TZ-.'5 sous 10 rm de mercure.
Par réaction de cette N-méthyl (dichloro-2,4 phé- noxy)-5 pentylamine avec le bromure de propargyle dans l'éther
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à la température ambiante pendant 17 heures suivie du traitement du filtrat par de l'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther on obtient avec un rendement de 44% le chlorhydrate de
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N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-5 pentylamine de point de fusion 100-1020 après recristallisation dans l'acétone- éther.
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giXEIPp,, 14, En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare en
EMI13.8
partant du bromure de (d3raéthy,-z,b phénoy)-2 éthyle, avec un rendement de 66% la N-méthyl (dimCthy,..,6 phénoxy)-2 éthylamine de point d'lbul1ition 115-117* sous 11 mm.
On agite 23,6 g de cette N-méthyl (dimétty...z,6 phénoxy)-2 ét1:ly1em.ine et 7, g de bromure de propargyle dans 150 em3 d'ôther à la température ambiante pendant 20 heures.
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On ajoute un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'ther et l'on décante le liquide surnageant le précipita
EMI14.2
.et1i...so1id for;;16. On diesout le précipité dans 100 cm3 d'eau, on ajoute 20 g de chlorure de partolunesulfonyle et 25 c3 d'une solution aqueuse de soude h $0%. On agite. On extrait 1. m61&e résultant par 3 fois 100 cu3 d'éther. On réunit les
EMI14.3
solutions éthérées et on les sche sur sulfate de magnésium an- hydre.
En ajoutant de l'acide chlorhydrique gazeux dissous dans
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l'éther aux extraits tzr',=zs séchas il précipite une huile qui cristalline au repos, Pur rcri!tal1ientlon du précipité dans le Solange tr.lthlm:1-c/tor.c Oh obtient 6,2 g (37 de chlorhydra- te de li-m6tl^,yl N-propareyl (diacthyl-2,6 px bnx3 ') . éthylamine de point de fusion 173"-174"< rJ;r.pJ.IU On ajoute en 1 heure en agitant une solution de 73 g de bresure de (trichloro-2,4,6 phnoxy)-2 éthyle dans 100 CJn3 d'éthanol à 14'T e,.;3 d'une solution à z poids/volume de #ô*thyl- amine dans l'dthanol.
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On chauffe au bain de vapeur pendant 3 heures et
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on concentre sous vide de façon . obtenir une masse semi-solide. On ment le rt'sidu en suspension dans l'eau et alcalinise avec une solution aqueuse de soude h 50 puis on extrait par trois fois 100 ci) dlitlitr. On n'unit les extraits ?th-5rés,, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les concentre sous vide. La
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distillation sous vide du résidu donne 26,5 g de produit bouil-
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lant à z167* sous 15 zit% de nercure. On dissout cette fraction dans de l'acétone et on la traite par de l'acide brio-hydrique aqueux à 1,8. On lave à l'ther. On obtient un précipité* que
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l'on recueille et fait recristalliser dans un mélange acétone-
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m6thanol-dther.
On obtient ainsi bzz (19%) de bromhydrate de N-méthyl (trichl.oro-2w,6 phnoxy) -2 .thY1e.:.:ine de point de fusion 185-191q.
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On maintient au reflux avec agitation pendant 18
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heures 11 g de N-ntkthy3 (trichloro-2,4,6 phénoacy)-2 éthylamine, 5,2 g de bromure de propargyle, 4,6 g de carbonate de soude et
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100 cm3 d'6thanol. On filtre la suspension obtenue et lave le solide restant à l'éther. On réunit filtrat et liqueurs de la- vage et on les concentre nous vide. On obtient une huile foncée que l'on distille sous vide poussé. On recueille la fraction qui distille à 100-120* sous 0,2 mm de mercure. On dissout cette fraction dans de 1'éther et on la traite par un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans de l'éther . Il pré- cipite une huile qui cristallise au repos. On la recueille et
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on la recristallise (avec passage sur charbon actif) dans le mélange acétone-éther.
On obtient ainsi 4,1 g (29%) de chlorhy- drate de N-ntay1 N-propargyl {txà.chlaro.2,4,b pht'noxy)-2- éthylamine de point de fusion 153-156 .
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F1F,=¯L 16
On hydrogène à 25 à une pression de 35 kg/cm2 en présence de 20% de nickel Raney une solution de 478,5 g de
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dlchloro-2,4 phcnoxy acétone et 328,5 g de mtn11am1ne dans 6000 cm3 d' thanol. t'absorption de l'hydrogène est complète en 2 heures.
On élimine le catalyseur par filtration et concentre sous vide.
On dissout le résidu dans l'éther et on l'extrait par de l'a- cide chlorhydrique. La fraction acide est rendue basique par addition d'une solution aqueuse de soude à 50% (poids/volume) puis on l'extrait par 1 fois 2 litres puis 2 fois 1 litre d'éther.
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On sëtchë les extraits éthér6s sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide. On distille sous vide le résidu à travers une colonne de Vigreux de 35 cm et on recueille la frac- tion bouillant à 171-1760 sous 29 mm. On obtient 280,5 g .
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(57 %) de DL N-méthyl (dichl.oro-2,. phénoxy)-2 isopropylamine.
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Son chlorhydrate fond à 7.l8-:5A . On maintient au reflux pendant 18 heures 29,3 g de
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DL N-méthyl (dichloro-2,4 phnoxy)..2isopropylamine et 7,7 g de
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bromure de propargyle dans 250 cm3 d'éther. Après refroidisse- ment on élimine par filtration un précipité de chlorhydrate de N-méthyl (dichloro-2,4 phénoxy)-2 isopropylamine (15,5 g ).
On concentre le filtrat sous vide et on distille l'huile restante sous vide poussé. On recueille la fraction bouillant à 106-140* ,sous 0,1 mm et obtient ainsi 12,5 g de produit. On redistille cette fraction et on recueille la fraction bouillant à 114 -116 sous 0,2 mm. On obtient ainsi 9,1 g (46%) de DL-N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-2 isopropylamine. Son chlorhy- drate, recristallisé dans l'acétate d'éthyle, possède un point de fusion de 126,5 - 127,5 .
EXEMPLE 17.
En opérant cornue dans l'exemple 1 on prépare avec un rendement de 47% le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (m.trifluorométhyl phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 97* à partir du bromure de propargyle et de la N-méthyl (m. trifluorométhyl phénoxy)-3 propylamine (point d'ébullition 125-132 sous 18 mm de mercure). Cette dernière est elle-même préparée comme dans l'exemple 1 à partir du bromure de (m.tri- fluorométhyl phénoxy)-3propyle avec un rendement de 62%.
EXEMPLE 18.
En opérant comme dans l'exemple 16 on prépare avec un rendement de 17% la DE-N-méthyl (p.sec-butylphénoxy)-2 isopropylamine de point d'ébullition 96-98 sous 0,05 mm de mercure en partant de la p.sec-butylphénoxyacétophénone. En faisant réagir comme dans l'exemple 1 cette DL N-méthyl (p.sec- butylphénoxy)-2 isopropylamine avec le bromure Ce propargyle on obtient avec un rendement de 35% la DL N-méthyl N-propargyl (p.sec-butylphénoxy)-2 isopropylamine de point d'ébullition 102-1040 sous 0,07 mm de mercure.
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PEUPLE 19.
On prépare selon la méthode décrite dans l'exemple 1 avec un rendement de 22% le chlorhydrate de N-méthyl N-propar- gyl (p.h-butoxyphénoxy)-4 butylamine de point de fusion 101- 102 par réaction du bromure de propargyle avec la N-méthyl (p. n-butoxyphénoxy)-4 butylamir.e de point d'ébullition 128-132' sous 0,05 mm de mercure. Cette dernière est elle-même préparée comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 50% à partir du bromure de p.h-butoxyphénoxybutyle.
EXEMPLE 20
On maintient au reflux avec agitation 20,6 g de bromure de dichloro-2,4 phénoxypropyle, 5 g de N-méthyl propargyl amine, 15,3 g de carbonate de sodium et 150 cm3 d'étha- nol. On filtre pour éliminer le bromure de sodium et l'excès de carbonate de sodium. On concentre le filtrat et reprend le rési- du par environ 200 cm3 d'éther. Il se dépose encore un produit solide que l'on élimine par filtration. On concentre la solution et distille sous vide le produit obtenu. On recueille 9,9 g d'une fraction bouillant à 130-132* sous 0,1 mm. On dissout cette base dans l'éther et on la traite par un léger excès de gaz chlorhydrique dissous dans de l'éther. Le chlorhydrate ré- sultant est isolé par filtration et recristallisé dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 3,7 g (16%) de chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 102-103 .
EXEMPLE 21 A On prépare comme dans l'exemple 14 avec un rende- ment de 34% le chlorhydrate de N-méthyl N-propargylphénoxy-2 éthylamine, plaquettes incolores de point de fusion 114 -116 après deux recristallisations dans l'acétone, par réaction de la N-méthyl phénoxy-2 éthylamine et du bromure de propargyle.
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''SF1 Uk On prépare avec un rendement de 67% . partir de la phénoac6tone comme dans leexemplt 16 la I.L.N-.thyX phnaxrw2 isopropylamine de point drbul .tian 102-105* sous 7 ma de mercure.
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Par réaction de cette dernière avec le bromure de
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propargyle soae dans l'exemple 16 on obtient avec un rendement de 24;'# le chlorhydrate de D.L. N-mthl1 11-propargyl phénoxy-2 ieopropy1all'1ne, pr1r:s m1.croco'piqucs incolores de point de
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fusion 100-1010 après deux recristallisations dans le mélange acétate d'éthyle acétone, éther.
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fiXKMPLE 23-
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On prépare avec un rendement de 56% selon l'exemple
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1 à partir du bromure de phCnoxy-4 butyle la N-ia<5thyl phénoxy 4 butylîuaine de point d'ébullition 133-136 sous 9 ma de mercure Par réaction de cette derrdfere avec le bromure de propargyle ccaie dans l'exemple 1 on obtient avec un rendement de 36,' le chlorhydrate de h.-r.rtltyl N-propareyl pbénoXY-4 butyl" tcnine de point de fusion 130-1310 après recristallisation dans
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l'isopropanol.
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EXnTÎ.E 2A- On prépare avec un rendement de 5S comme décrit dans l'exemple 1 à partir du bromure de o. chloro-phÓl0XY..4 butyle, la N-môthyl o.chloroïihc'noxy-4. buty lamine de point d'ébullition
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159-1630 sous 10 :un.
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Celle-ci est convertie cornue dans l'exr:.ple 1 avec un rendement de 6 en chlorhydrate de N-m6thyl N-prcpargyl o. chlorophnoxy-4. butylamine de point de fusion 120-121* après recristallisation dans l'isopropano1.
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EXEMPLE 25
De la même manière que dans l'exemple 1 on transforme
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avec un rendement de 63% le bromure de (diméthyl-2,6 phénoxy)-3 propyle en N-méthyl (diméthyl-2,6 phénoxy)-3 propylamine de point d'lbul1it1on 132-133* sous 10 ma, laquelle après réaction avec le bromure de propargyle donne avec un rendement de '2 le chlorhydrate de N-m6thyl N-propargyl (dimcthyl-2,6 phénoxy)-3 propylamine de point do fusion 156-158" âpres deux recristallisations dans le mélange acétone, isopropanol.
On prépare de la même façon avec un rendement de
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62% le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (ométhoxyphÉnoo-3 propylamine de point de fusion 101-103* après recristallisation dans l'isopropanol a partir de la N-méthyl (o'mëthoxyphdnoxy)-3 propylamine (point d'ébullition ..;? .50 sous 10 mm de mercure).
EXEMPT 26-
On fait réagir pendant 5 heures dans 500 cm3 d'éther
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bouillant, z3 g de N-méthyl (o-chloro phénozy)-6 hexylamine (point d'ébullition 175-178 sous 10 mm de mercure) (préparée comme dans l'exemple 1 avec un rendement de 68% ) avec 9,95cm3 de bromure de propargyle. On obtient un précipité que l'on isole par filtration. On concentre le filtrat sous vtde et on re- cueille la fraction qui bout à 129-133* sous 0,02 mm de mercure.
On recueille 19,5 g de produit que l'on dissout dans l'éther et traite par un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans l'éther. On recueille le précipite et on le fait cristal- liser dans le mélange acétate d'éthyle-éther. On obtient avec un rendement de 50 le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (o.chlorophénoxy)-6 hexylamine de point de fusion 86-89 , EXEMPLE 27
En opérant comme dans l'exemple 1 à partir du bromure de propargyle et de la N-méthyl phénoxy-3 propylamine on obtient
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avec un rendement de 44% le chlorhydrate de 1urthyl N-propargyl phé:noxy-3 propylamine de point de fusion 108-110* après recristal-
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lisation dans l'acétone.
EXEMPLE 28
En opérant comme dans l'exemple 16 à partir de l'o.chlorophénoxyacétone on obtient avec un rendement de 66% la DL N-méthyl (o.chlorophénoxy)-2 isopropylamine de point d'ébul- lltion 126-130 sous 10 sa*
Par réaction de cette dernière avec le bromure de propargyle on obtient avec un rendement de 23% le chlorhydrate de D.L.N-néthyl-N-propargyl (o.chlorophénoxy)-2 isopropylamine de point de fusion 119,5-120 .
EXEMPLE 29
En opérant comme dans l'exemple 14 on prépare avec un rendement de 48% à partir de la diméthyl-2,6 phénoxyacétone la D.L. N-méthyl (diméthyl-2,6 phénoxy)-2 isopropylamine de point d'ébullition 133-140 sous 15 mm de mercure, que l'on con- vertit avec un rendement de 17% en chlorhydrate de D.L. N-méthyl N-propargyl (diméthyl-2,6 phénoxy)-2 isopropylamine de point de fusion 162-13 après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle, isopropanol.
EXEMPLE 30-
En opérant comme dans l'exemple 1 on prépare avec un rendement de 54% la N-méthyl (diméthyl-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point d'ébullition 140-1450 sous 12 mm.
On fait réagir 43 g de cette dernière et 13,4 g de bromure de propargyle dans 200 cm3 d'éther bouillant pendant 3 heures. On élimine le précipité formé par filtration et con- centre le filtrat sous vide. On fractionne sous vide l'huile obtenue et recueille la fraction passant à 171 -175 sous 12 mm de mercure.
On dissout le distillât dans l'éther et on le traite par un léger excès d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans de l'éther. On recueille le précipité et on le recristallise dans
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l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi avec un rendement de 17,5% le chlorhydrate de N-méthyl N-propargyl (diméthyl-2,4 phénoxy)-3 propylamine de point de fusion 110 .
Les produits de formule 1 jouissant de propriétés pharmacologiques intéressantes peuvent être utilisés comme médi- caments, ils peuvent être présentés sous la forme de compositions pharmaceutiques.
Médicaments et compositions pharmaceutiques font partie de l'invention. Celles-ci peuvent comprendre un ou plusieurs des composés de formule 1 sous forme de base ou de sels d'addi- tion avec les acides en mélange ou non avec un diluant pharmaceu- tiquement inerte ou avec d'autres produits actifs ou non, compa- tibles physiquement, chimiquement et pharmacodynamiquement.
Les compositions pharmaceutiques considérées peuvent être présentées sous toutes les forces pharmaceutiques habituel- ' les, plus spécialement celles destinées à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. Pratiquement l'administra- tion se fera le plus couramment par voie orale ou rectale. '
Parmi les compositions solides pour administration par voie orale on peut citer les comprimés, tablettes, pilules, poudres et granulés. Ces compositions se préparent selon les techniques habituelles, généralement par mélange d'un ou plusieurs composés de formule 1 avec au moins un diluant inerte tel que carbonate de calcium, amidon, acide alginique, lactose.
Le plus souvent de telles compositions comprennent également d'autres pro- duits que lediluants inertes: agents lubrifiants tels que le stéa- rate de magnésium , édulcorants, agents de dispersion.
On peut également citer parmi les formes utilisables par vole orale les capsules ou cachets de matériaux absorbables tel que gélatine. Ces capsules comprennent une ou plusieurs substances actives de formule (1) avec ou sans addition d'exci- pients ou diluants appropriés.
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Les préparations pour voie orale peuvent être égale- ment Présentées sous forne d'émulsions, solutions, suspensions, sirops, elixirs préparés selon les techniques habituelles..
Les préparations pour voie rectale peuvent être présentées sous la forne habituelle de suppositoires ou ovules contenant au moins un produit de foraule I.
Pour administration par voie parentérale les compo- sitions contenant comme produit actif un ou plusieurs composés de formule 1 peuvent être présentées sous for.ae de solutions, suspensions ou é.aulsions stériles, aqueuses ou non. Préparées selon les techniques habituelles elles peuvent, de préférence, être stérilisées par filtration sur filtre retenant les bacté- ries, par irradiation ou par chauffage. Ces compositions peuvent éventuellement être préparées pour utilisation extémporanée.
La teneur en produit actif dans les compositions est évidemment variable selon celles-ci ; il est seulement nécessaire qu'elle soit telle qu'elle permette l'administration d'une dose convenable par prise. Evidemment il est possible d'administrer simultanément plusieurs doses sous formes diverses.
En général, les préparations devront contenir au rnoins 0,025% en poids de substance active dans le cas des solutions injectables et au moins 0,1% en poids de cette substance dans le cas de préparations par voie orale ou rectale.
L'exemple suivant illustre les compositions selon l'invention : EXEMPLE
On réalise des comprimés de formule : Chlorhydrate de DL N-méthyl N-propargyl (dichloro-2,4 phénoxy)-3 propylamine...... 10 mg Lactose ........................ 49,5 mg Amidon ................................... 20 mg Dextrine ....................... 20 mg Stéarate de magnésie 0,5 mg
On prépare un mélange intime de chlorhydrate de l'aminé, du lactose, de l'amidon et de la dextrine et on tamise
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au tamis Tyler de 60. On ajoute le stéarate de magnésie, granule l'ensemble et comprime cornue d'habitude.
A la place du sel de lamine mentionné on peut em- ployer toute autre aulne répondant à la formule 1 soit sous forme de base soit sous forme de sel.