BE628142A

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Info

Publication number: BE628142A
Authority: BE

Description


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  La présente invention est relative à des dérivée de tétracyclines obtenus par traitement avec du formaldéhyde, ainai   qui.   leur: préparation.-. Les nouvoaux dérivéa de tétracy- 
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 clinui ,1 .-I.o6 composés do formule R-CO;i'.i,CH20H druis IttuUHlle R désigne le reste de la tétracycline ùi.Ltaf, Lorsqu'on utilisa de la tétracycline de base, on obtient, pur ex'.pl, 1 -omposé de formule : 
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 On obtient des produits analogues au départ d'autres t6tra- cyclinea, telles que la chlortétracycline, ltoxytétracycline ou le déméthylt4tracycline. 



  On ut 11 i oo avantageusement du formaldéhyde en une quantité comprisentre 1 et 3 moles par mole de tétra- cycline. Le traitement s'effectue, de préférence, en laissant 
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 agir le formaldéhyde sur une euapenaion aqueuse de la tétra-   cycline.   On peut utiliser une solution de formaldéhyde à froid ou à chaud. On peut aussi faire paeser du formaldéhyde gazeux lentement dans la suspension ou bien utiliser du 

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 paraformaldéhyde solide qui libère du formaldéhyde par chauffage,      
Le pH du mélange réactionnel peut varier entre 5 et   9,   la réaction étant optimum entre 7 et 8,5.

   Au cours de la réaction, le produit devient complètement soluble dans   l'eau;   il peut ensuite être isolé par lyophilisation ou par   préci-   pitation sous forme amorphe ou cristalline. On peut provoquer cette précipitation en versant la solution aqueuse dans un solvant organique, ou un mélange do solvants organiques,   com-   plètement miscible avec l'eau, ou bien en ajoutant pou pou, le solvant organique ou le mélange de solvants organiques à la solution aqueuse. 



   On peut aussi régler le pH de la solution à   l'aida   de NaOH, jusqu'à une valeur de 8 à 8,4, avant la précipitation. 



  Lors de la précipitation, on obtient alors le sel monosodique de la méthyloltétracycline correspondante. On utilise   avanta-   geusement une solution diluée de NaOH. 



   Comme solvants on peut employer par exemple: des 
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 alcools aliphatiqueo.tule que les alcools méthyliqua, ûY;.. lique, propylique, etc..., des cétones telles qu,; lfac3tor-o, la méthyléthylcétone, la néthylisobutylcitone, o"îjs, :,--3 alcools substituée tels que l'éthylène chlorhyr.-'t a 3 asters tels que les acétates de méthyle, éthyle- e*c,., et aussi des solvants non miscibles avec l'eau du type éther, tale que les éthers éthylique, isopropylique, ou des hydro-   @   carbures de la série aromatique,   comme   la   benzine,   le toluène, le xylèno, et des hydrocarbures aliphatiques, aiscibles avec des alcools ou des cétones avec formation de mélanges complè- tement miscibles avec l'eau. 



   Selon que l'on fait varier les conditions de manière appropriée, le produit est obtenu sous forme amorphe ou sous forme cristalline. 

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   Les composée suivant l'invention sont fortement so- lublee dans l'eau,On peut obtenir des solutions dont le pH est d'environ 7. Ces solutions conviennent pour la préparation de compositions injectables, qui tombent dans le cadre de la présente invention. 



   Les nouveaux composée possèdent des propriétés 
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 phnrmacologiquee et biologiques remarquables. 



   L'invention sera mieux comprise A la lecture de la description détaillée qui suit de plusieurs exemples non li- mitatifs de modes de réalisation de l'invention, 
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 P:::--:':,1PLE 
On met en suspension à froid 4,8 g de chlorhydrate
20   de   tétracycline   dans   cm3 d'eau contenant du formaldéhyde en excès. On ajuste le pli à 7 à l'aide d'une solution diluée d'hy- droxyde de sodium et d'un   loger   chauffage au   bain-marie,   On refroidit la solution obtenue, et on la verse dans un mélange 
1 :1:5 d'alcool éthylique, d'acétone et d'éther éthylique. Il se forme un précipité jaune floconneux que l'on sépare par filtration. On lave le produit obtenu avec de l'éther en excès 
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 et on sèche sous vide à 30-40 C. Il fond avec décomposition entre 150 et 180*C.

   Rendement 80%. 



  Anal- ce 
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 Cale .lé pour C23H2609N2 g,22 C; 5.229 H; 5,90% N. 



  Trouvé : 59,1% 5,15% 6,0lg 
EXEMPLE 2. 



   On dissout, en chauffant légèrement et en ajustant le pH à 7 à l'aide de bases alcalines diluées, 4,4 g de tétracycline base dans 20 cm3d'eau contenant du formaldéhyde en excès. Dans la solution refroidie, on verse peu à peu un mélange 1:1:5 d'alcool éthylique, d'éther et d'acétone jusqu'à précipitation sous forme cristalline, du produit re- 

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 Après filtration, on lave le produit à l'éthor et   @   
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 on le sèche soue vide à 30 - 40*C. Le produit ob6nu est le môme que dans l'exemple 1. Rendement 75-d0 %. 



    EXEMPLE   3. 
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 omet en suspension à froid 4,8 g de chlorhydrate de tétracycline dans 20 cm3 d'eau contenant du formaldéhyde en excès. On ajuste le pH à 7 à l'aida d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium en chauffant légèrement. Après filtra- tion, on lyophilise le filtrat. La produit obtenu est jaune et très soluble dans l'eau. 



     EXEMPLE   4. 



   On met en suspension 4,8 g do chlorhydrate de tétra- 
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 oycline dans 20 cm3 d'eau. <, travers la suspension@ on fait barboter un courant lent de formaldéhyde gazeux ju8queà saturation, en ajustant le pH   à   7 et en chauffant légèrement 
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 juaqu'A dissolution complote. On verso dans cetto solution un mélange d'alcool, d'éther et   d'acétone     juoqu'à   précipita- tion du produit   rocherch6   que l'on sèche moue vida à 80 - 40 C. Rendement 70 - 75 %. 



   EXEMPLE 5. 



   On dissout, on ajustant sous léger chauffage le pH 
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 à 7, 5,1 g de chlorhydrate de chlorotétracy:.15 dane 20 cm) d'eau contenant du formaldéhyde en excès. On verse la solu- tion refroidie dans un 61an 2 : 5 d'alcool 6thyliuo et d'éther éthylique. Il ee   formun   précipité Jaune floconneux 
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 que l'on sépare par filtrution; on 1') s*ch- soue vide à .s0 - 40 C. Le produit obtenu est très soluble dans l'eau. Par chauffage lent en tube scellé, il se décompose entre 145 et 170 C. Rendement 75 %. 



  Analyse: 
 EMI4.7 
 Calculé pour Cz3H2509N2C1 t 54.a?'C; 4#95Ai; 5,59>; 6o96id.Ci Trouvé : 54,80% 4, Se,- 5,6 % 7,05%. 

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    EXEMPLE 0.    
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 On dissout 4,94 g de chlorhydrate d'oxyt'tra'cline   dana   20 cm3 d'eau avec du formaldéhyde en excès, en aj :tant le pH à 7 et   on   chauffant légèrement. On verne la solut n refroidie dano un mélange d'alcool et   d'éther,   ce qui preoque 
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 la séparation du produit recherché que l'on cecha, aprèt filtration sous vida, à 30 - 40 C. 



  Rendement 70 % 
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 EX\;:rPL1'; 7. 



  On dissout, en ajustant le pH à et soue ldge-- chauffage, 4,95 g de chlorhydrate de d3mathylchlorotdtrcy- cline avec du   formaldéhyde   en   excès   dana 20 cm3   d'eau.   On   verae   la solution refroidie   dana   un mélange d'acétone et   d'éther,   ce qui provoque la séparation du produit recherché que l'on sèche, après diltration aoua vide, à 30 -   40*C.   



  Rendemont 75 %. 



    REVENDICATIONS.   



  1. - A titre de nouveaux composés. lea componée de formule; 
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 R-CONH,CH20H dane laquelle R est le reste d'unnt1blot1qu. du type ttra- cycline.

Claims

2.- Nouveau composé suivant la revendication 1, dana lequel R eat le reste de tétracycline.

3.- Nouveau composé suivant la revendication 1, dans lequel rest le ruete de chlortétracycline.

4.- Nouveau composé avivant la revendication 1, EMI5.5 dana lequel R eat le reste deoxytétracycline.

5.- Nouveau composé auivant la revendication 1, dans lequel R est 1< rente da d6mthhylchlor"tracyc11ne.

6.- Co-.r)o3itions ptl1"ID3Ceut.1.quee, notamment préparations injectables, contenant comma ingrédient actif un composé <Desc/Clms Page number 6> suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes.

7.- Procédé de préparation de dérivée de tétracyclines suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 5, caracté- risé en oo qu'on trait.) unu suspension aqueuse d'une tetra- cycline avec du formaldéhyde et en ce qu'on sépar 1. produit obtenu.

8.- Procédé suivant la revendication 7, curactérisé en ce qu'on utilise do la tétracycline.

9.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise de la chlortétracycline.

10.- Procédé ouivant la revendication 7. caractérisz en ce qu'on utiliso de l'oxytétracyclina.

11.- Procédé suivant la revendication 7. caractérisé en ce qu'on utilise de la déméthylchlortétracycline.

12.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications EMI6.1 7 à 11, caractérisé en N qu'on utU \"!(' 1 :, " ;'!\"\1'3" ornel- déhyde par mole do tétracycline.

13.- Procédé suivant l'une ou l'autre 3.. : #/#> -# ,-jiOion.3 7 à 12, caractérisé en co qu'on sépare le produis 1: ,,;'11.- lisation.

14.- Procédé suivant l'une ou l'autro d5 J.' ..diCl1t.iOi1 7 à 12, caractérisé en ca qu'on sépara le : jar ,'-: ¯. cipitation à l'aide d'un mélange da solvant-' organiques mia- cibles à l'eau un pH do if 9.

15.- Procédé suivant l'une ou l'autre dus revendications 7 à 12 et 14r caractérisé en ca qu'on #.tll'-o un mélange d'alcool, d'acétone ot d'éthor da. '' un r.w;.ort de 1 : 1 : 5.

16.- Procédé avivant l'un ou l'autre doa rovjnciica*;lon3 7 A 15, caractérisé en ce qu'on 11+,ili:B uno solution ''''1.',;,,:., de formalddhydo.

17.- Procédé suivant l'une ou l'autre d'1: ravandicutio'.

7 à 16, caractérisé en ce qu'on utilise du rDrqldy1 , <Desc/Clms Page number 7> 18.- Procédé auivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 17, caractérisé en ce qu'on utilise du paraformaldéhyda, 19.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 à 18, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en chauf- EMI7.1 f:àit, "0 - Procéda suivant l'une ou leautri des revendication.

7 À .4. caractérisé e ce qu'avant la précipitation,on règle bzz valour du pH de la solution z l'aide de N&OH A une valeur da 8 à 3,4, on aorte que l'on obtient, lora de la précipita- t.lon, li ael morortodique de lu 'T\6thylol t A.trb('y.ll no, nrr. , ;n- dant.