CH290796A

CH290796A - Procédé de préparation d'un amino-alcool tertiaire.

Info

Publication number: CH290796A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1946-08-20
Filing date: 1947-11-14
Publication date: 1953-05-15

Description

Procédé de préparation d'un amino-alcool tertiaire. La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation de 1-(N-pipéridyl)-3-phé- nyl-pentanol-(3). Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir; dans un solvant an hydre, l'oméga- (N-pipéridyl)-propiophénone avec une quantité supérieure à. un équivalent moléculaire d'un halogénure d'éthyl-magné- sium, qu'on hydrolyse le mélange réactionnel et qu'on isole l'alcool tertiaire ainsi obtenu.

Le produit obtenu est solide et fond, à l'état pur; à 82,5 à 83 C. Il correspond à la formule
EMI0001.0012
Le composé préparé suivant l'invention forme aisément des sels cristallisés, tels que le chlorhydrate, le nitrate, le citrate, etc., par réaction de l'amino-alcool libre, en solution, avec l'acide voulu. C'est ainsi que le chlor- hydrate, par exemple, se forme aisément et est soluble dans l'eau. Certains sels sont même tellement solubles dans l'eau qu'ils sont extrê mement hygroscopiques et qu'ils doivent être manipulés avec précaution sous leur forme cristallisée..

En solution aqueuse, ils présen tent la propriété précieuse de rester stables pendant longtemps. Les sels sont par suite très utiles pour l'application pharmaceutique.

Il est remarquable que le composé pré paré suivant l'invention présente des pro priétés antispasmodiques, si l'on considère qu'il lui manque le groupe ester jusqu'alors considéré comme nécessaire.

Le composé préparé suivant l'invention semble actif à la fois contre le spasme direct et le spasme neurotropique; il est particulière ment efficace contre ce dernier. En plus, de son activité qui est remarquablement élevée, puisqu'il est plus actif que l'atropine, il se caractérise par une toxicité remarquablement faible. Si l'on envisage le rapport de ces deux facteurs, activité et toxicité,. comme un indice thérapeutique, il est donc beaucoup plus favo rable que l'atropine.

Comme le premier stade de la réaction doit être effectué dans des conditions qui ne conduisent pas à l'hydrolyse, on a constaté qu'un éther dialcoylique, par exemple les éthers diéthylique, dibutylique, etc., ou un mélange de benzène et de pyridine, consti tuent des solvants entièrement satisfaisants, pourvu qu'ils soient anhydres.

De préférence, on effectue la réaction en ajoutant une solution de la cétone à une solu tion de l'halogénure, à une vitesse assurant le maintien de l'ébullition à reflux, sans refroi dissement ni chauffage extérieurs.

La proportion -de réactif de Grignard uti lisée exerce aussi une influence sur le rende ment. Il semble que la cause en soit la for mation d'un complexe qui se dissocie lors de l'hydrolyse. On pense que c'est pour cette raison qu'une partie du réactif n'est plus dis ponible pour la suite de la réaction. Quoi qu'il en soit, en augmentant la proportion du réactif de Grignard notablement au-delà de la quantité équimoléculaire, on obtient en géné ral un rendement nettement amélioré.

Néan moins, au-delà de deux équivalents molécu laires, toute nouvelle augmentation de la pro portion utilisée diminue sensiblement le ren dement final. La proportion -de deux molé cules de réactif de Grignard par molécule de cétone environ semble donc être la plus favo rable.

Dans l'exemple suivant, qui illustre l'in vention, toutes les proportions sont données en poids, sauf indication contraire.

<I>Exemple:</I> Dans un récipient équipé d'un réfrigérant, d'un agitateur et d'un entonnoir à robinet, on prépare une solution éthériqüe froide de bromure d'éthyl-magnésium à partir de 251 parties de bromure d'éthyle, 56 parties de tournures de magnésium et 1000 parties en volume d'éther diéthylique absolu; on ajoute alors, sous agitation et avec réfrigération exté rieure, en plusieurs heures, une solution sèche de 251 parties de chlorhydrate d'oméga-(N- pipéridyl)-propiophénone dans 800 parties en volume d'éther.

On agite le mélange réaction nel pendant environ 2 heures, sans refroidis sement. On refroidit brusquement le mélange réactionnel dans un bain de glace, et on hydro lyse par addition lente d'acide chlorhydrique 2,5 N, jusqu'à ce que la réaction soit fortement acide vis-à-vis du rouge Congo. Le solide formé est recueilli sur un filtre, séché à l'air et redissous par chauffage dans 2000 parties d'eau acidifiée à l'acide chlorhydrique. On traite la solution avec du charbon décolorant et on la clarifie par filtration. On refroidit le filtrat jusqu'à ce qu'il se trouble et on le rend basique au moyen d'ammoniaque.

On recueille sur un filtre le précipité de 1-(N- pipéridyl)-3-phényl-pentanol-(3). Il peut être purifié par recristallisation dans l'alcool à 75 %.

Le produit pur a les propriétés suivantes: Aiguilles blanches lustrées. Point de fusion 82 5 à 83 C (non corrigé).
EMI0002.0022

<I>Analyse:</I>
<tb> calculé <SEP> pour <SEP> 016H25N0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 77,7; <SEP> H <SEP> 10,2; <SEP> N <SEP> 5,66
<tb> trouvé: <SEP> C <SEP> 77,7; <SEP> H <SEP> 10,0; <SEP> N <SEP> 5,58 Insoluble dans l'eau froide, relativement solu ble dans l'alcool, l'acétone, l'éther de pétrole, le benzène, le tétrachlorure de carbone, l'acé tate isopropylique et les acides minéraux dilués.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation de 1-(N-pipéridyl)- 3-phényl-pentanol-(3), caractérisé en ce qu'on tait réagir, dans un solvant anhydre, l'oméga- (N-pipéridyl)-propiophénone avec une quan tité supérieure à un équivalent moléculaire d'un halogénure d'éthyl-magnésiilm, qu'on hydrolyse le mélange réactionnel et qu'on isole l'alcool tertiaire obtenu. Le produit ob tenu est solide et fond, à l'état pur, à 82 5 à 83 C.

SOUS=REVENDICATION: Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on ajoute une solution de la cétone à une solution de l'halogénure, à une vitesse assurant le maintien de l'ébullition à reflux, sans refroidissement ni chauffage extérieurs.