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Publication number: BE632128A
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Description


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  -produits base d'hydrate de chlorol, non prooddi de préparation et aédiaoamsntw qui en oont18nn.ntM 
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 La présente invention concerne un* composition compre- nant de l'hydrate de Ohloral et de l'aoét,y18110ineamide, son pro- cédé de pr'tJktàt1on et lodioamwntx qui en contiennent. 



  <aai'jttt t èlh1of'11 dot jenmt depuis longtemps comme ittoï m liiiiilDii it $& 1'. iurt lui ûliliil  dame cyptiq.. d²,8it'dt. tè ôbàebdd pntê 1. il'ltant¯Í' de- provoquer une irritati.n louai..i il n'ttt pas satiofaieant du fait de son godt 41 de dêh d4.Ur. bo plue, il est difficile de fabriquer et d"amac..init 4.. tab1ett.. 44 et eoNpoote du fait du bas point de ! fusion et de 14 pttàdîbn listée de vapeur de cet hydrate de 

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 obloral.

   Pour cette raison, on a essayé d*éviter eis ddâa'tâàtt" 
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 des en combinant l'hydrate de chlore avec d'autre. composés sans 
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 diminution de l'effet du ohloral, On % préparé de te?.s oombi- naisons et on les a utilladoq6uniquement mais elles montrent car- 'tain. désavantages qui consistent en ce que le composé, Avec \8- quel l'hydrate de ohloral est combiné, a une action nhàw oologi- que propre qui n'eut pas désirée on soi dans une t<t*l< combinai- son, ou en o6 que la 'iuiaun chimique est d'un type (liaison le- ai-aoétal), qui, suivant les expériences pratique., augmenta la toxicité de l'hydrate de chloral (par exemple la chloralOnO 
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 lorsque l'hydrate de chloral est combine avec du glucose)* Suivant la présente invention,

   on a trouvé qu'un pro- 
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 duit consistant en une combinaison d'aoëtylgiyeineaaide et d'hy- 
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 drate de chloral est spécialement,avantageux. Un tel produit 
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 -formé par lee deux composante en quantités équimoléculaire* Pré- sent*..# de mima que les composants pure, un point de fusion net- tement marque, oe qui montre que le produit oontinte en une sorte 
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 de composé d'addition ou de composé complexe, tandis que les pro- 
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 duite dans lesquels le* composant? sont pr4.úntl suivant d'autres quantités relatives montrent une gamme étendue de pointe de fu- .ion. Ce fait confirme que le mélange équinolddulaire consiste en un composé moléculaire d'une mole dtaodtylglvointamlide et di une mole d'hydrate de chloral.

   Le composé d'aoétylglycineamide 
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 et d'hydrate de ohloral, qui aéra désigné ci-après par AGAK, oon- 
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 serve l'effet du chloral maie le gédt et l'odeur déplaisants de l'hydrate de ohloral sont en grande partie éliminée. Le AGA fond à 82.$3su et, de oe fait, ce composé ne provoque pal de dit- fioultés quelconque* lorsqu'il est transformé en tablettes* La présente invention est oarsotèrilde par là fait qUO en prépare un nouveau médicament actif du point de vue pharmalnooio 
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 gique, qui peut tire transformé en. tablettes tant difficulté et 
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 qui ne montre pan de goût ou d'odeur désagréable, et médicament présentant en outre pratiquement la même activité pnar..ooloI1- 

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 que que la quantité d'hydrate de choral présente dan* le l14fcl1oa.

   ment, 0Itt'"Fr4parat1on   faisant par réaction doacétylalyloint- amide avec l'hydrate de chloral en vue de la formation de ludrate de chloral d'acêtyl&l101n'a#1d.. La réaction est réalisée 
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 de manière convenable en solution aqueuse qui *et saturée des deux composants. 



  Des tests de résorption sur des chiens, des rate et-des 
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 êtres humaine ont été faite afin de vérifier les propriétés bto- ohill1qu... du ARAK. Les tests de résorption sur les chiens (deux chien  dans un tout comparatif) montrent que le AGAS et l'hydrate de chloralu lorsqu'il  tout administrés par voie buccale on des doses équivalente* (100 at d'hydrate de chloral par Vu de poids de corps) sont résorbés avec la marne vitenatt ou que les courbes de concentration pour l'hydrate de o3alor1 et 11014 deux principaux mévabolites, à savoir le trlohloroéthanol qui tut considéré com- me provoquant principalement l'action pharmacologique et l'acide triohloroaoétiqut, sont en grande partie identique*.

   De os fâitt il semble s'avérer que lie AGAS, lorsqu'il est résorbé, est hydro- lyse tin hydrate de obloral libres Sans Ion teste de résorption sur des rata, on a adcdnia. tri par vole buooal. k doux groupes de dix rate, respectivement 100 us d'hydrate de obloral par Ire de poids de oorps et 170 me de AMK (a 100 mi d'hydrate de chloral) par kg de poids de oorps, cou deux agents étant en solution* Une demi -heure après liadmi.. 



  Di.trat1on, les rate étaient tués tu leur coupent la gorge et en recueillait le sang en vue de la détermination de la teneur d'hy- drate de ohloral, de triohloroéthanol It . '.014. 'triohlOï'Me<tti- que /méthode de lr1ùI'IIan et Codpar, Anal. Chia, jO 1674 (1958)/. 



  Les résultat* de ces expérience* sont donnés du tableau I suivant et concernent de$ valeur* moyenne* pour 10 animaux avec tes liai- tes d1 erreur à P - 0,0{!. 

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  TABLEAU i -------------Conoentrat1on (y /#l)----------------- 
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 Hydrate de Triohiore- Acide trichlorechloral éthunol acétique AOAX 20,4 13,'7 8 8 
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<tb> (16,7-24,1) <SEP> (11,3-16,1) <SEP> (7,7-9,9)
<tb> 
 
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 K 24, âr 14,3 9,7 (20,4-28,6) (12,1-16,5) (8,5-10,9) 
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 K désigne l'hydrate de ohloral. 



  Il n'a pas été possible de trouver de différences in- portantes entra les valeurs obtenues après l'adminietration du AGAK et après l'adotinietration de l'hydrate de obleral. 



  De* tente de résorption sur des 4tre humaine (quatre 
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 volontaires dans un tout comparatif), avec détermination de la 
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 teneur d'hydrate de chlore, de tr.oha.orodthanal et d4aoide tri- oh1oroao'tiqe 'clan. le sans, une demi-heure, une heure et deux heure* *pré  l'ad#1ni.trat1on par vole buar.7.e d'un gramme d'hy- drate de ohloral et de 1,'T gram* de AGAK (. 1 gram* d 'hydrate de chloral) ont totalement oon:

  tirll4 lea toute sur animaux et en a ainsi démontré que le Aga, loraqu'il *et résorbés ont rapide. 
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 ment hydrolysé en son composant** 
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 En vue de Ilentitation de. propr14t48 pharmacologiques du AGAK, on a réalisé une "détermination de la valeur biologique! qui concerne la toxicité aigu@ (IOD50) et Itaotîon anesthésique (AD50)  or don souris en prenant l'hydrata de chloral eaomt té.. moine Le tableau II montre les résultats obtenu* en oa qui son- cerne le LD50 et le AD509 en mg d'hydrate de phlore¯7. par ici de 
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 poids de corps avec des limitée d'errent (estimation suivant 
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 L1tob:

  t1e14.W110oxon). 
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 TABLEAU II 
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 50 50 AOÀK 1M5 (1030-1410) 585 (479-580) t 1275 f 113.1,0 485 (395-9M) 
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 1 dégigne 3.'bydMt< de oblorible lie tabl*44 Il 1 que la AOAX et ltbydrato de 

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 oldlrd en* le .1118 joti.,1i' dans les deux test . Aucune d1tt.- renos importante ne pouvait ttru observée à P - 0905. 'Ltao4tyl- ,lyointamid. laï-ntrit montre très petite toxicité aigu* f  tt la valeur LD 50 dépasse 25   par kg.

   Les observations 4n4ra- f les faites lors des déterminations de toxicité montrent . que 1'*'- 0&ty1c1yoin,am14e peut être considéré comme une substance Inerte du peint de vue .harruoolo.1qu., .tltt lorsqu'il est administré en de  doits beaucoup plan grandes que celles utilisées dans 1 pratique oilhiqàëe lors de la recherche de la toxicité ohroni- l que du AbAt. - ' ireuré1 qu'il convient de réaliser les tlot  1 aY8 1 rab 4.#YiiiiêiâtàmÏde sur de* rata, partiellement du fait due l'hydrolyse rapide du AGA± et partiellement du fait que les anis Mux de ..jOI.1'n1 recevoir de oette **Mère de plus grands  doges que 1er* d'unie àdoMniiMï-âtion du nouveau produit Combiné no et' ao't,yllyointam14t et d* hydrate de chloral. On/a observé ttueun< aucune action toxique lors d'une administration chronique 4'a04- tylclyoin.at 1't. 
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  Les expériences pharmacologiques montrent donc qu'on obtient un effet couplet du ohloral lors diane administration du $ 
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 AGAX par voire buccale. les déterminations de toxicité oonttr#eni que l'a04t11g1yoineam14e peut ttre considéré comme une substance 
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 inerte du point de vue pharmacologique, Les tablettes de AGAX sont stables et n'oat qu'une très 
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 faible odeur de ohl-orale Lorsqu'on introduit une tablette dans la bouche, il ntv a pas de goût immédiat.

   On observe un certain goût de chlortl après une courte période de temps du fait de l'hy- 4rvl,.. edeîd6î atid 04 ïbdt ti'.8t oepënâ",t pak spécialement mar- qu< ad-b'.,4it'jHt id $out dei àuts préparation* du mgat type,, Lorsque li "bii4it ibt ingurgitée avec de l'eau, 11 noy a auoan effet jU1ii.irl", th *Uà di l'élimination du léger goat b%'1!lant tant it bouatil II Ïâ gorge, Ut tablettes peuvent itre recouveru tel 111J1 .1t'11:

  Iq. liDo., qui peut consister par exemple en éthyl cellulose  À titre d'exemple, on peut ajouter à titre de char- 

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 cet de liant, d'agent de désintégration  t d a'6 1'ittlft'. du lactose de l'amidon, de la 86thyl cellulose, de l'éthyl oe11u leee, du sorbitol, de la gomme arabique, de la gélatine, de l'a- oside alginique, de la ailier, du silicate de 08101U8, du stéara- te de Oal01U8, du stéarate de magnésiuu, de l'acide stéarique   et/ou   du talc.

   On peut ajouter   également     de*   colorants aux cablettes, 
L'invention   ont   encore   mise   en évidence par   les     exemple*   suivante,, 
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 !XFMPLE1 On mélange soigneusement 599 a d'acétlc110tn.am1.' en fine poudre, avec 853 4 d'hydrate de ohloral en fine poudre*      On   transfert   le mélange homogène dans un récipient pourvu   d'un   
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 dispositif de mélange,, On aàoute.414 nl d'eau et on chauffe le mélange avec citation au bain-aarie à une température de 5000, On obtient une solution claire légèrement jaune qui est refrot- dit par une eau courante et ensuite dans un réfrigérateur.

   On obtient une précipitation bien   cristallisée   qui est filtre et 
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 rfohia 31 la trompe, puis finalement séché@ sur du NaOH dans un dessicatoure La production ont de 1107 g et le point de fusion est de 81-83*Ce A partir de la 11qu'l.1r--r., on évapore 190 al d'eau   nous   vide et on obtient une nouvelle précipitation qui,   après   re-   froidissement   du   mélangeait   filtrée et séchée. La production 
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 est de 16? 8 et le point de fusion" est de 81-830Ce La produo-   @   tien totale est donc de 1274 g   (8T,7).   Une analyse montre une 
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 teneur d'hydrate de chloral de 59" (teneur théorique de 58,79%). 



  En vue d'une recristallisation, on dissout 6T,8 g du produit dans 17 rl d'eau à une température de 6foc. On filtre la solution et on refroidit dans un réfrigérateur, puis la pré- 
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 oipitation formés est filtrée et séchée sur du JffaOH dans un des- aloatours La production est de 50", 7 g et le point de fusion est de 82-83 C. 

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  EXEMPLE 2 En vue de la préparation de 1000 tablettes ayant une ta- 
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 neuf da A(tAK correspondant à 0,5 e d'hydrate de ohloral, on a trouvé que la   composition   suivante convient   spécialement     bien* *1   
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<tb> AGAK <SEP> 850g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> 10-50g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> (provenant <SEP> de <SEP> mafs
<tb> 
<tb> 
<tb> ou <SEP> de <SEP> pommes <SEP> de
<tb> 
<tb> 
<tb> terre)

   <SEP> 5-50 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> alginique <SEP> 3-10 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gonue <SEP> arabique <SEP> 5-15 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> colorant <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 10-25 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2-5g
<tb> 
 
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 On peut fabriquer des tablI1:-te. d'un* manière habituel-. 



  1< par une granulation à l'état humide, qui comprend 1 'hu.#idit1- oation   avec   de l'eau ou un   mêlant;*   d'alcool et 4'.au.,   de    compo- sants   citée   ci-avant, sauf les   lubrifiant**   Le produit granulé* 
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 est aéohé à un* 'C'lIpérature ne d 'pallllal1t pas 30s? et il est taa1- a (DIN 5-8) et mélangé   avec   les lubrifiante* On presse ensuite le mélange dans une dispositif de fabrication de tablettes avec 
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 une pression noyenne en vue de la formation da tablette* qui ont un poids de 0,90-1 ars Au lieu de la granulation à l'état numide, la substance* peut également 4tre $Quai$* à une opératima dedomprobaloyai ofeetm à-dire une doubla 0mpre8.ion 11vant des Méthodes connues,

   Les tablettes ainsi obtsnnasuréronrant une surface externe convexe oonvenable, avec o4 sans enooohe, sont ensuite revttuus, si en le   désire,     d'un*     substance   filmogène   convenable,   par exemple de l'é- thyl cellulose. Les tablettes   mont   dans ce cas répartie*   d'un*   
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 manière courant* dan, une aolutien 4'éthTl cellulose de faible "110081t' dans un solvant Oohvtnftbie.

   La Composition suivante,   @   calculée pour   1000     tablettes,   est particulièrement   convenable        
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 étiyl c.lllo8'. 50 oeniipoi.8. 1 . 7.5 . tétrachlorure de carbone 50 - 150 ig 

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On utilise cette   solution   pour l'application de 3 à 10   enrobages. 



  REVEND! CATIONS   
1. Composition comprenant de l'hydrate de chloral et 
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 de l'aoetylgiycineaaide. 



  2. Un l'Adiouent contenant la compétition d'hydrate de oti-loral et d'acétylglyoineamide en combinaison avec un diluant acceptable du point de vue   pharmacologique.

Claims

3. Un médicament suivant la revendication 2, consistant en un dosage unitaire noue forme d'une tablette, d'une dragée, d'une captait ou d'un suppositoire* EMI8.2 4. Un mddicament suivant la revendication 2, constatant en un dosage unitaire *ou la forme d'une tsiblette, d'une dragée, d'une capsule ou d'un suppositoire, oantenaxtt une quantité de la composition d'hydrate de chloral et d'aoétylglyoineamide, corres- pondant à environ 0,5 g dihydrate de chloral.

5. Un médicament suivant la revendication 2, consistant en une tablette pourvue d'un enrobage,, EMI8.3 6. Un procéda de préparation d'une composition dthydre. te de chloral et d'aoétylclyoiDea=1de, consistant à faire réagir de l'aoétylglyoineamide avec de l'hydrate de olibral en des quan'- titde sensiblement équimoléoulaire en vue do la formation de lthve drate de ohloral d'Qoétyllyo1n.a#1de.

7* Un procède suivant la revendication 6, oaractérîmé en ce que la réaction est réalisée en solution aqueuse qui est saturée des deux réactifs, le produit désiré cristallisant à par- tir de cette solution lors du refroidissement* 8, Le médicament et non procédé de préparation; tels que décrits ci-avant, notamment dans les exemples.