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Nous avons l'avantage de vous faire savoir qu'à la date du 11 juin 1963, nous avons opéré une demande de brevet au nom de la Société dite: SUMITOMO CHEMICAL CO.,LTD sous le n 507.306 (N Définitif 633.4641 pour: Nouveaux dérivés de la sulfanilylaminopyricaznone et leur procédé de fabrication.
La présente a pour but de rectifier des erreurs maté- rielles commises dans l'exécution de la spécification. En effet:
A la page 2, Trosième ligne avant la troisième formule, une erreur dactylographique évidente nous a fait écrire: " p-acrylaminobenzènesulfonyle" qui devra être corrigée en: "p-acylaminobenzènesulfonyle" afin d e rendre cette expression conforme au contexte qui indique qu'il s'agit d'un dérivé de la 4-(p-acylaminobenzène- sulfonylamine)-3(2H) pyridazinone.et que cette formule com- prend un radical acyle (première ligne sous la troisième formule) et non acryle.
Page 1,ligne 3 il faut corriger 4-sylfanilylamino par 4-sulfanilylamino, Cette correction est évidente et aura pour effet de mettre ce passage en accord avec le restant du texte.
L'Administration est autorisée à joindre une copie de la présente lettre à la copie du brevet correspondant.
Pour la bonne règle,il nous serait agréable si vous vou- liez bien nous accuser réception de la présente stipulant que les rectifications sont admises pour valoir comme de droit.
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Nous joignons à la présente en timbres fiscaux la taxe de régularisation prévue par l'article 1 de l'Arrête Royal du 29 Août 1926 modifié par l'article 6 de l'Arrêté Royal du 30 juin 1933 et 25 novembre 1939.
A voua lire, nous vous prions d'agréer,Monsieur le Ministre, l'assurance de notre considération distinguée.
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"Nouveaux dérivée de la sulfanilylaminopyrdazinone et leur procédé de fabrication"
La présente invention se rapporte aux nouveaux dé- rivée de la sulfanilylaminopyridazinons et à leur procédé de fabrication, et concerne plue particulièrement les dérivés de 4-sylfanilylamino-3(2H) pyridazinone et leur procédé de fabrication.
Le but principal de la présente invention consiste à fournir des nouveaux dérivés de la sulfanilylaminopyrida- linon. qui sont extrêmement utiles comme agent chimico- thérapeutiques en rail on de leur activité anti-bactérielle importante* D'autre part, l'invention vise à fournir un nou-
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EMI4.1
veau procéda de préparation don eulfemilylMinopyridazinone < Les nouvelles aulfa-nilylaminopyvidaeinonea selon la présente invention sont représentées par la formule gé- nérale
EMI4.2
EMI4.3
dans laquelle RI est un radical alkyll-intérieur et R2 eat un atome d'hydrogène ou un radical alkyle-inférieur.
Ces composée peuvent être obtenus selon la présente invention par la mise en réaction d'un dérivé de la 4-amino- 3(2H) pyridazinone répondant à la formule générale :
EMI4.4
EMI4.5
dans laquelle R1 est un radical al.lcyle-.néreux et R2 cet ,un atome d'hydrogène ou un radical alky.e-inrfeur avec un halogénure de p-acrylaminobenzne8ultonyle pour former un dérivé de la 4ip-aoyl,..,a3nobennesW.onylaminaÎ-32x pyridazinone répondant à la formule générale :
EMI4.6
dans laquelle R est un radical acyle, R1 est un radical alkyle- inférieur et R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle- i
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inférieur, suivie par une hydrolyse.
EMI5.1
Les dérivés de la 4amina3() pyridazinone selon la formule (II) ci-dessus qu'on utilise pour la préparation des composés selon l'invention, peuvent être facilement pré- parés en faisant agir le sulfate de diméthyle sur les dérivés de la 3(2H) pyridazinone avec un substituant en position 4 (ce substituant en position 4 pouvant être un radical quel- conque susceptible d'être converti en un groupe aminé), et en convertissant ensuite le substituant en position 4 dans la 2-alkyl-inférieur-3(2H)
pyridazinone substituée en position 4 résultante en groupe 4-amino :ou en aminant les dérivés de
EMI5.2
la 2-alkyl-inférieur-4t5-dihaj-ogéno-3(2H)pyridazinone et en faisant suivre cette amination par la déshalogénation des composée monoaminés ainsi obtenus.
Alors qu'on peut avantageusement obtenir ces dérivés de la 4-amino-3(2H) pyridazinone par les procédés ci-dessus, on peut tout aussi bien les préparer.par un procédé équiva- lent quelconque.
Selon le procédé de la présente invention, le pre- mier stade dans la production des composés en faisant l'objet consiste habituellement à faire réagir le dérivé de la 4-amino- 3(2H) pyridazinone avec un halogénure de p-acylaminobenzène- sulfonyle. Les conditions réaotionnelles qu'on met en jeu sont sensiblement les mêmes que celles habituellement utili- sées pour la préparation des composés sulfanilylamides con- nus, par exemple la sulfanilyl-aminodiazine ou le sulfanily- laminoiaoxazole. Dans le mode de mise en oeuvre préféré, on fair réagir les deux réactifs ci-dessus dans un rapport sen- siblement équimolaire à une température comprise entre l'am-
EMI5.3
biante (environ 15suc.)
et 10?C, et de préférence entre 25 et
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6020, avec ou sans présence d'un solvant* La réaction qui se produit est indiquée par l'équation suivante
EMI6.1
@ dans laquelle R1 représente un radical alkyle-inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle-inférieur, X est un atome d'halogène, et R représente un radical acyle, Comme il apparatt clairement à l'examen de cette équation, l'a- cide halogénhydrique est formé à titre de sous-produit pendant cette réaction, et il est donc particulièrement recommandé de conduire la réaction en présence d'un accepteur de cet acide, par exemple une pyridine, un carbonate ou bicarbonate alcalin, etc.
Si l'on utilise un solvant dans la présente réaction, ceux qui conviennent le mieux sont notamment l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc. La pyridine est particulièrement recommandé puisqu'elle joue à la fois le rôle d'un solvant et d'un aocpteur de l'acide halogéhydrique.On soumet ensuite à l'hydrolyse le dérivé ainsi formé de la 4-(p-acylaminobenzè- nesulfonylamino)-3(2H) pyridazinone selon la formule générale (III) oi-desaus. Ainsi par exemple, on chauffe ce dérivé avec une solution aqueuse ou alcoolique d'une solution diluée acide ou alcaline (par exemple une solution de 1 % à 40 %)
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pendant une courte période (par exemple de 10 minutes à 5 heu-
EMI7.1
res)
pour obtenir la 4-aulfanilylamino-3(2H)-pyridazinone de la formule générale (I) à titre de produit d'hydrolyse. On effectue avantageusement la réaction d'hydrolyse à une tem- pérature de 90 à 10020. pendant une période de 30 à 90 mi- nutes ,
Le radical acyle qui est rattaché pour protéger la portion p-aminée dudit halogénure d'aoylaminobenzènesul- fonyle peut être l'un des suivante t formyle, acétyle, pro- pionyle, butyryle, éthoxycarbonyle, benzoyle, etc. L'atome d'halogène qui constitue la portion de l'yalogénure de aulfonyle peut être un atome de chlore ou de brome.
Dans les formules générales (I), (Il) et (III), R1 et R2 peuvent être chacun un atome d'hydrogène ou un radical al-
EMI7.2
kyle"inférieur, par exemple un radical méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, butyle(y compris les structures isomères), etc. Pour R1 et R2, on préfère particulièrement le radical méthyle.
EMI7.3
Les dérivée ainsi obtenus de la 4-8ulfanilylamino- 3(2H) pyridazinone sont des composée nouveaux ; par exemple la 4-sulfanilyl-amino-2,6¯diméthyl-3(2H)pyrida inone est une substance cristalline incolore qui fond à 200 C. et est fa- oilement soluble dans des solutions d'un acide minéral di- lué et dans dee solutions d'un bicarbonate alcalin, mais dit.. ficilement soluble dans le benzène. le chloroforme et l'éther éthylique. Elle est facilement soluble dans l'alcool chaud et peut Atre recristallisée dans l'alcool ou dans l'eau.
EMI7.4
Les composés de la sultanilylaminopiridazinone selon l'invention sont moine toxiques et très utiles comme agents
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chimico-thérapeutiques en raison de leur efficacité contre toute une série de microorganismes pathogènes Lorsqu'on administre ces composée par voie perorale, on atteint le maximum de concentration dans le sang en une période plus courte, la concentration dans le sang persiste plue long- temps et l'inactivation dans le sang est faible.
Ainsi, le présent composé fait preuve d'une activité vivo-antibactérielle plue forte que loua les médicaments du type sulfa à action prolongée qu'on connaît jusqu'à présent.
Le tableau ci-après fait apparaître les données comparatives de l'activité vitro-bactériostatique du présent composé et de celle des médicaments du type sulfa connus
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TABLEAJ @
EMI9.1
<tb> Concentration <SEP> minimum <SEP> d'inhibition
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP> croissance <SEP> ( <SEP> g/cm3)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> selon <SEP> l'in-
<tb>
<tb>
<tb> SI <SEP> SDM <SEP> SMP
<tb>
<tb>
<tb> vention
<tb>
<tb> Souches <SEP> essayées
<tb>
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Staphylocoooue <SEP> aureue
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 209P <SEP> 12,5 <SEP> 6 <SEP> , <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12,
5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Esherichia <SEP> coli <SEP> o <SEP> 111 <SEP> 25 <SEP> 200 <SEP> 50 <SEP> 200
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 58 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1015 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salmonella <SEP> schottmuel-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> leri <SEP> 8006 <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> 6,25.
<SEP> 12,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Shigella <SEP> f <SEP> lexneri <SEP> 2a <SEP> 6 <SEP> , <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> 3,13 <SEP> 3,13
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> PCI <SEP> 602 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Proteua <SEP> vulgaria <SEP> K-s <SEP> 0,39 <SEP> 0,39 <SEP> 0,78 <SEP> 0,39
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Streptococcus <SEP> groupe <SEP> A
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> type <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Diplooooous <SEP> pneumoniae
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> type <SEP> I <SEP> 6,25 <SEP> 6,25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6,
<SEP> 25 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> B <SEP> 0 <SEP> G <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 200 <SEP>
<tb>
Les tableaux 2 et 3 indiquent les données comparatives de l'efficacité curative contre les Infections dues au strep- tococcus et au diplococcus chez les souris en administrant par voie perorale le compose de l'invention et aussi les médicaments suif a connues. Les mouches utilisées sont le Streptococcus
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EMI10.1
groupe A type 1 et le Dinlococcus pneumontae type 1. Le traitement est fait une fois par jour pendant cinq jours successifs.
TABLEAU 2 (Streptocoooua Groupe A Type 1)
EMI10.2
<tb> Survivante/nombre <SEP> ± <SEP> de <SEP> survivante
<tb>
EMI10.3
mg/kg/ jour des animaux noumin après 14 jour a
EMI10.4
<tb> aux <SEP> essaie
<tb>
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 0 <SEP> 0/50 <SEP> 0
<tb>
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> 1 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb> l'invention <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 100
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1) <SEP> 10 <SEP> 10/10 <SEP> 100
<tb>
<tb> 1 <SEP> 4/30 <SEP> 13,3
<tb>
<tb> SDM <SEP> 5 <SEP> 12/50 <SEP> 24
<tb>
<tb> 10 <SEP> 13/50 <SEP> 26
<tb>
<tb> 1 <SEP> 3/30 <SEP> 10
<tb>
<tb> SMP <SEP> 5 <SEP> 17/50 <SEP> 34
<tb>
<tb> 10 <SEP> 28/40 <SEP> 70
<tb>
<tb> SP <SEP> 5 <SEP> 1/20 <SEP> 5 <SEP> ,
<SEP>
<tb>
<tb> 10 <SEP> 4/20 <SEP> 20
<tb>
<tb> six <SEP> 25 <SEP> 6/30 <SEP> 20
<tb> SIM
<tb> 100 <SEP> 4/10 <SEP> 40
<tb>
<tb> SI <SEP> 50 <SEP> 3/10 <SEP> 30
<tb>
<tb> 100 <SEP> 19/40 <SEP> 47,5
<tb>
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TABLEAU 3
EMI11.1
(Diplococcus pneumoniae Type 1)
EMI11.2
<tb> Survivante/nombres <SEP> % <SEP> de <SEP> survivante
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg/kg/jour <SEP> des <SEP> animaux <SEP> soumis <SEP> après <SEP> 14 <SEP> jours
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> aux <SEP> essais
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 0 <SEP> 0/50 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'invention <SEP> 500 <SEP> 10/10 <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SDM <SEP> 100 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 9/30 <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SMP <SEP> 100 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 5/20 <SEP> 25
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SP <SEP> 250 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> six <SEP> 100 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 3/30 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SI <SEP> 250 <SEP> 0/10 <SEP> 0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 500 <SEP> 1/10 <SEP> 10
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> TABLEAU
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Echantillons <SEP> essayée <SEP> DL50 <SEP> (g/kg)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> selon <SEP> l'invention
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Exemple <SEP> 1) <SEP> 1,07
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SMP <SEP> 1,75
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> six <SEP> 2,65
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SI <SEP> 6,80
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> SDM <SEP> 10
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
Dans les tableaux ci-deanue, les abréviations des échantillons ont les significations suivantes s SI 1 sulfisoxazole la 3,-diméthyl-. eullan,lam.i.do- ' ieoxazole SDM t Sulfadiméthoxine la 2,S-dimdthoxy-4-aullanilami:
do-I pyrimidine
EMI12.2
SMP 1 Sultaméthoxypyridazine la 3-méthoxy-6-sulfanilaa1do- pyridazinone SP s Sulfaphénazole la l-phényl-5-sulfanilamidopy- razole SIM 1 8ulfisomézole 5-méthyl-3-eulfanilamidoisoxa- sole
Les exemples suivante servent 4 illustrer l'in- vention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
EMI12.3
g, 6-Diméth.vl - u ani 1 . o- H On met en suspension dans 40 cm3 de pyridine sèche 3#3 g de 2,6-diméthyl-4-amino-3(2H) pyridasinone, et on ajoute par portions successives$ en ambiance froide et en agitant 6,2 g (1,1 fois la quantité stoechiométrique) de chlorure de p-aot11amonibenzne8ulfcnyle. Une fois cette addition terminer on laines la solution résultante reposer à température ambiante pendant 16 heures.
On verso le mé- lange de réaction dans de l'oau glacée, on ajoute 13 cm3 de soude caustique en solution 2N, et on concentre la solution sous pression réduite. On ajoute au résidu obtenu 100 cm3 de solution 2N de soude caustique et on fait bouillir le mélange
EMI12.4
résultant sous reflux pendant uttë heure # Après refroidisse- ment, on ajoute du charbon de bois et on filtre. On neutralise
<Desc/Clms Page number 13>
le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué pour former un précipité qu'on recueille par filtration et qu'on lave
EMI13.1
dans l'eau. Son point de fusion est de 200-20160. Le rendement est de z soit 4#3 g. La reoriatalliaation dans le méthanol donne des écailles incolores, dont le point de fusion est
EMI13.2
de 200.2(1G.
Les résultats de l'analyse élémentaire pour G.214AN48 sont t - calculé C z Xi 4,80 % N 19,04 % - Trouvé 0 49,32 !< H 5,07 % N 1 r .6 'Xr Exemple 2 g-Méth,yl-4¯Bulf anilylamino-3 ( 2H) pyridazinone
On met en suspension dans 30 om3 de pyridine sèche 2,5 g de 2-méthyl-4-amino-3(2H)pyridazinone, et on ajoute par portions successives, en ambiance froide et en agi-
EMI13.3
tant 5,2 g de chlorure de p-acétylamïnobenzbneaultonyles On laisse la solution résultante reposer à température ambiante pendant 16 heures, on la verse dans de l'eau glacée et on ajoute 20 cm3 de soude caustique en solution N.
On extrait la pyridine par distillation sous pression réduite et on recueille les cristaux déposés qui sont d'un jaune pâle. On obtient 5,4 g du produit dont le point de fusion est de 281 C. On fait dissoudre les cristaux ainsi obtenus dans 40 cm3 de solution à 10% de soude caustique et on fait bouillir la solution sous reflux pendant 45 minutes.
Après .refroidissement, la neutralisation à l'acide acétique pro- voque la séparation d'un solide blanc qu'on filtre, qu'on lave dans l'eau et qu'on sèche pour obtenir 4,6 g de 2-méthyl- 4-sulfanilylamino-3(2H) pirydazinone, ayant un point de
EMI13.4
fusion de 246-248909 On recristallise dans le méthanol en obtenant 4,2 g d'aiguilles incolores, d'un point de fusion
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
de 230-23120, Les résultats de l'analyse élémentaire pour
EMI14.2
llHl20,!4S sont ^ calculé 047,14 % H 4*32 % x 20,89 $ - trouvé 0 47,'6 H 4,39% K 20,21 *