BE461991A

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Publication number: BE461991A
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Description

"Perfectionnements au procédé de production de composés de benzènesulfonylguanidine substituée en para et de composés de la p-aminobenzène sulfonylguanidine." La présente invention est relative à la préparation de composés de la p-aminobenzènesulfonylguanidine, dont beaucoup sont utiles comme agents chimiothérapeutiques et également comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés.

Les composés préparés suivant la présente invention appartiennent à la classe représentée par la formule générale suivante :

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dans laquelle R représente soit un radical amine ou amine substitué tel que alkylamine, arylamine aralkylamine,mono-aldoseamine, formaldéhyde, sulfoxalate amine de sodium et des radicaux similaires, soit un radical susceptible d'être transformé en un groupe amine telq que nitro, acylamine, halogène, et des radicaux azo et aussi des sels acides de tels composés.

La formule générale représentée ci-dessus est celle de la p-benzènesulfonylguanidine substituée, dérivée de la guanidine elle-même. Les composés correspondants des guanidines substituées peuvent être préparés suivant un procédé similaire en employant, comme agents de condensa- tion des composés tels que, l'aminoguanidine, la méthylgua- nidine, la guanylurée ou une autre amidine au lieu de la guanidine.

Conformément à la présente invention, les composés @ indiqués ci-dessus peuvent être préparés par des méthodes variées qui peuvent être présumées comme suit :
Les dérivés dans lesquels R est un groupe amine peuvent être préparés en condensant un composé du type p-X-benzène-SO2-halogène avec de la guanidine ou un composé de substitution de la guandine, de manière à former des
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composés du type p-X-benzène-SO.7guanidine dans lequel X représente un groupe tel qu'un groupe acylamine, un groupe nitro, un groupe azo ou un groupe halogène, groupes qui peuvent être convertis en groupes amines soit par hydrolyse dans le cas mentionné en premier lieu soit par réduction dans les cas mentionnés en deuxième et en troisième lieu soit par la réaction de l'ammoniac dans le quatrième cas.
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Les composés de la p-acetylam3.nobenzènesulfonylgua- nidine peuvent être préparés par réaction d'un halogénurée

de p-acylaminobenzènesulfonyle avec de la guanidine. Dans la réaction entre la guanidine et l'halogénuré< de sulfonyle il y a libération d'acide chlorhydrique et pour cette raison il est souhaitable si l'on veut obtenir un bon rendement, d'ajouter une substance basique qui s'unira à l'acide chlorhydrique libéré.

Ceci peut être réalisé en effectuant la.réaction dans un milieu approprié et. en ajoutant un excès d'hydroxyde de sodium ou d'un aure alcali. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un liquide organique tel que l'isopropanol, l'acétone, l'abool butylique tertiaire, le dioxane ou des produits similaires.

Les composés de la p-nitrobenzènesulfonylguanidine peuvent être préparés en ajoutant du chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle à une solution aqueuse de guanidine et en maintenant le pH du mélange légèrement alcalin par l'addition d'hydroxyde de sodium.

Après l'achèvement de la réaction la p-nitrobenzènesulfonylguani- dine est séparée par @ filtration et purifiée par cristallisation dans l'eau.

La p-aminobensènesulfonylguanidine peut être préparée par réduction du composé nitré correspondant. acetyl
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La p aminobenzénesulfonylguaniàine ainsi produite peut être hydrolysée pour obtenir la p-aminobenzènesulfonylguanidine.

L'invention sera décrite plus en détail en se référant aux exemples scientifiques suivants ; qui ne sont qu'une simple illustration des procédés préférés de préparation des composés représentatifs de la classe susdite et qui n'entendent pas limiter la portée de l'invention. Las parties sont exprimées en poids exception faite pour les liquides dont les parties correspondan- tes sont exprimées en volumes.

Exemple 1. p-Nitrobenzene Sulfonyl Guanidine
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10 parties d'hydrochlorure/de guanidine (0.1 molécule)

sont dissoutes dans 75 parties d'eau et le pH est ajusté à 8-9.

La solution est chauffée à 50-60 C et maintenue à cette température tandis qu'une pâte de 25 parties (0.113 molécule;) de chlorure de p-nitrobenzènesulfonyle 1.. test ajoutée lentement en agitant mécaniquement. Le pH est maintenu à 8-9 par l'addition d'une solution à 40% d'hydroxyde de sodium. A la fin de la réac- tion, la solution est refroidie et les solides sont séparés par filtration. La p-nitrobenzènesulfonylguanidine est recristal- lisée dans l'eau chaude.

Exemple 2 p-Aminobenzène Sulfonyl Guanidine
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Cinq parties (0.024 molécule) de p-nitrobenzènesulfonylguani dine sont dissoutes dans 50 parties d'alcool à 95% et 0.5 partie:: d'acide chlorhydrique concentré est ajoutée à la solution. La solution est chauffée au reflux et six parties de tournure de fer sont ajoutées. La suspension est chauffée au reflux pendant trois heures, rendue basique avec du carbonate de potassium et filtrée à l'état chaud. L'alcool est éliminé par évaporation et la p-aminobenzènesulfonylguanidine recristallisée dans l'eau bouillante avec addition de charbon de bois décolorant.

Exemple 3 p-Acetylaminobenzène Sulfonyl Guanidine
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A 25 parties de nitrate de guanidine mises en suspension dans un mélange de 38 parties d'eau et 212 parties d'isopropanol sont ajoutées 20 parties d'hydroxyde de codum. Après agitation pendant une demi heure, le mélange réactionnel est refroidi à 15 C et 50 parties de chlorure de p-acétylaminobenzènesulfonyle sont additionnées au fur et à mesure sans que la température ne dépasse 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant

une période d'hne heure et la p-acetylaminobenzènesulfonylguani- dine qui s'est réparée est extraite par filtration et bien lavée à l'eau. La produit tel qu'il est obtenu de cette manière est suffisamment pur pour être hydrolysé en p-aminobenzènesulfonyl- guanidine.

Exeple 4 p-Acetylmainobenzène Sulfonyl Guanidine
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A 25 parties de nitrate de guanidine mises en puspension dans un mélange de 63 parties d'eau et de 87 parties d'acétone sont ajoutées 20 parties d'hydroxyde de sodium. Après agitation pendant une demi heure, le mélange réactionnel est refroidi à 15 C et 50 parties de chlorure de p-acetylaminobenzènesulfonyle sont additionnées à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 20 C. La suspension résultante est diluée avec 800 parties d'eau et laissée au repos pendant une heure supplémentai- re, le produit obtenu qui àst la p-acétylaminoenzènesulfonylgua- nidine est extrait par filtration et bien lavé à l'eau. Dans les deux derniers exemples,mentionnés di-dessus, on a utilisé du chlorure de p-acetylaminobenzènesulfonyle pour effectuer la réaction.

On préfère utiliser le composé acétylé parcequ'il est bon marché et facile à obtenir ; toutefois il doit être entendu que d'autres composés d'acétylé:; peuvent être employés y compris ceux tels que le composé de propionyle, de butyryle, de benzoyle et les composés similaires.

D'une manière analogue, la bromure de p-acétylaminobenzène- sulfonylecorrespondant peut être utilisé au lieu du/chlorure de p-acétylaminobenzènesulfonyle.

La p-acétylaminobenzènesulfonylguanidine produite dans les exemples mentionnés ci-dessus peut être hydrolysée d'xxx de manière à produire la p-aminobenzènesulfonylguanidine.

L'hydrolyse peut s'effectuer en mettant en suspension environ

10 parties de p-acétylaminobenzènesulfonylguanidine dans environ 40 parties d'acide chlorhydrique aqueux (1: 3) et en chauffant ensuite la suspension à ébullition pendant environ 10 minutes.

Ensuite, on laisse la solution se reproidir et on neutralise avec de l'hydroxyde de sodium. Après un repos d'environ une heure, la p-aminobenzènesulfonylguanidine est précipitée et peut être récupérée par filtration. Pour la purification le produit est cristallisé dans l'eau à laquelle une petite quantité de charbon de bois activé a été ajoutée.

Exemple 5
13 parties de p-aminobenzènesulfonylguanidine sont ajoutées à 30 parties d'une solution d'acide lactique 6N. La suspension est chauffée à l'ébullition pendant 10 minutes, refroidie et filtrée. Une quantité supplémentaire de produit est dotenue en ajoutant au filtrat, 50 parties d'acétone et un excès d'éther.

Le sel obtenu est un produit cristallin blanc soluble dans l'eau bouillante.

Exemple 6
Une partie de p-aminobenzènesulfonylguanidine est ajoutée à deux parties d'acide phosphorique à 95% et chauffée exactement jusqu'à ébullition, refroidie et filtrée. Le sel obtenu est un produit cristallin blanc soluble dans l'eau.

'Exemple 7
Six parties de p-aminobenzènesulfonylguanidine dissoute dans 60 parties d'eau chaude sont ajoutées à 3 parties d'acide salicylique dissoutes dans 100 parties d'eau chaude, refroidies et filtrées. Le sel obtenu est un produit cristallin blanc soluble dans l'eau bouillante.

Exemple 8
Une partie de p-aminobenzènesulfonylguanidine est dissoute dans deux parties d'acide sulfurique concentré chaud, refroidie et de l'acétone est ajoutée pour obtenir la précipitation. La suspension est filtrée. Le sulfate obtenu est un solide cristallin blanc insoluble dans l'acétone mais soluble dans l'eau

froide;
Exemple 9.

A 33 parties de sulfanilamidoguanidine on ajoute 10 parties d'acide chlorhydrique concentré et suffisamment d'eau pour former une solution chaude. 18 parties d'acide mandélique sont ajoutées à 48 parties d'hydroxyde de sodium à 10% et une quantité suffisante d'eau est ajoutée pour donner une solution chaude. Les deux solutions sont mélangées et un produit cristal- lin blanc soluble dans l'eau chaude est obtenu.

Après refroidissement le sel est récupéré par filtration.

Exemple 10
25 parties de nitrate de guanidine sont agitées avec 260 parties d'alcool butylique tertiaire et 20 parties d'hydroxyde de sodium dissoutes.dans 90 parties d'eau sont ajoutées graduel- lement. Le mélange est refroidi à 18 B et 50 parties de chlorure d'acétylsufanilyle/sobnt ajoutées graduellement en agitant vigoureu- sement et en maintenant la température en dessous de 20 C par refroidissement. L'agitation est continuée pendant une heure et le mélange réactionnel est ensuite dilué avec.1.500 parties d'eau. Après un repos d'une heure la N4 acétylaulfanilylguani- dine précipitée est séparée par filtration et lafée à l'eau.

Exemple 11
25 parties de nitrate de guanidine sont agitées avec 210 parties de dio.xane et 20 parties d'hydroxyde de sodium dissoutes dans 40 parties d'eau sont ajoutées graduellement. Le mélange est refroidi à 15 C et 50 parties de chlorure d'acétylsulfanilyle sont ajoutées graduellement en agitant vigoureusement et en man- tenant la témpérature comprise entre 15 et 18 C. L'agitation est continuée pendant une heure et le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 1. 500 parties d'eau. Après un repos d'une heure
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la N4 -acétylsulfanilylguanidine précipitée est séparée par filtration et lavée à l'eau.

Exemple 12
10 parties de chlorure de p-adétylaminobenzènesulfonyle @

sont mises en suspension dans 40 parties d'acide chlorhydrique aqueux (1:3). La suspension résultante estechauffée à l'ébulli- tion pendant 10 minutes. Elle est ensuite refroidie et neutrali- sée avec de l'hydroxyde de sodium. Après un repos d'une heure la p-aminobenzènesulfonylguanidine précipitée est extraite par filtration et lavée avec un petit volume d'eau. Pour la purifi- cation le produit est recristallisé dans l'eau à laquelle une petite quantité de charbon de bois activé a été ajoutée. Le point de fusion de la p-aminobenzènesulfonylguanidine purifiée est de 189 - 190 C.

Exemple 13
Un échantillon de p-brompbenzènesulfonylguanidine (prépa- rée par la réaction de chlorure de p-bromobenzènesulfonyle et de guanidine d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1) est chauffé dans un récipient fermé avec une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et une petite quantité de chlorure cuivreux pendant une période de plusieurs heures et à une température élevée. Après refroidissement, le mélange réaction-
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nel est dilué avec de l'eau et la p-aminobenzênesulfonylguanidi- ne est extraite par filtration et purifiée par recristallisation dans l'eau.

REVENDICATIONS.

1. Procédé de production de composés de la benzènesultonyl- guanidine substituée en para, caractérisé par la réaction d'un p-X-benzène-SO2-halogène avec une guanidine dans lequel X est un groupe transformable en un groupe amine.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, de production de p-aminobenzènesulfonylguanidine caractérisé par la réaction d'un halogénure de benzènesulfonyle contenant comme substituant dans la position para un groupe capable d'être converti en un groupe amine avec un composé de guanidineq 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, de production de p-nitrobenzènesulfonylguanidine, caractérisé par la réaction d'un halogénure de p-nitrobenzènesulfonyle avec une guaniqdine. <Desc/Clms Page number 9>

4. Procédé suivant la revendication 1 , de production de p-bromobenzènesulfonylguanidine, caractérisé par la réaction de chlorure de p-bromobenzènesulfonyle avec de la guanidine.

5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par la réduction du groupe nitro du produit de la réaction en un groupe amine.

6. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé par la réaction d'un halogène de p-halogènebeznesulfonyle avec de la guanidine suivie d'un traitement à l'ammoniaque pour conver- tir le p-halogène en un groupe amine.

7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que les composés produits sont mis en avec réaction/un acide de manière à former des sels.

8. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, de production de p-acétylaminobenzènesulf onylguanidine, caractérisé par la ré- action d'un halogènure de p-acétylaminobenzèneuslbnyle avec une guanidine.

9. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, de production de p-aminobenzènesulfonylguanidine, caractérisé par la réaction de guanidine avec un halogénure de p-aminobezènesulfonyle/en présence d'un liquide organique, par la séparation de la p-acétyl- aminobenzènesulfonylguanidine et par l'hydrolyse en un composé aminé en para.

10. Composé de p-aminobenzènesulfonylguanidine lorsqu'il est produit conformément à l'un quelconque des procédés revendi- qués ci-dessus , et ayant la formule : EMI9.1 dans laquelle R représente soit un radical amine ou amine substi- tué soit un radical transformable en un grnupe amine.

Il/ Composé de p-acétylaminobenzènesulfonylguanidine losqu' il est produit conformément aux procédés revendiqués ci-dessus, caractérisé en ce qu'il a la formule suivante : <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 dans laquelle A représente un groupe acétyl ou de l'hydrogène.