BE635463A

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Publication number: BE635463A
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Description


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  -Nouveaux GOMPO$68t notamment pour 14 traitement <!## tro-ables de la ooagulabilité aiinguineu. 
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 La présente invention a pour objet de nouveaux compo- 
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 née@ les -(eultobanzatl,j lf-désulto héparines et leur@ sels de 
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 métaux alcalins utilisables notamment pour le traitement due 
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 troubles de la coagulabilité sanguine. Les 1I'-C.ultobenzo;yl) J-dé8ulto héparine* répondent à la formule générale t 

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 dans laquelle R représente de l'hydrogène eu un atome de métal 
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 alcalin. Rai, R2# R3 et R4 représentent simultanément ou die- tinoüement un atome d'hydrogène ou un groupe 8ton1que libre ou salifia, étant exclu R1 . B2 m R3 a E4 0 hydrogène. 



  On connaît déjà don dérivés N-acylée de la N-déeulfo- héparine, télé que la 11-bonzoyl l-<1é8111to héparine, la N-p- nitro benzoyl N-déeulfa héparine, la X-3e5-diméthylbonzoyl N-   désulto   héparine, etc., décrits dans le brevet belge N    580.372   
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 possédant une acti-anticoagulante minime. 



  D'autre part, on sait également que la transormation de la N-désulfo héparine en urée substituée conduit comme décrit dans le brevet belge N    590.816   à des   composée,     télé   que la 
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 n-butyl héparylurée, la phényl héparylurée ou la a-naphtyl hé  parylurée, dotée d'une activité anticoagulante peu prononcée. 



  Il a été trouvé maintenant que le* N(eulfabenoyl N.bdésuli'o héparines et leurs sels alcaline, objet de l'invention, possèdent une activité anticoagulante nette et plue particuliè- 
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 rement une action anticoagulante prolongée, pouvant ne mgnit'ee ter pendant 6 à 10 heures après le moment   d'administration    
Le procédé de préparation de ces composée, qui fait également l'objet de l'invention, est caractérisé essentielle- 
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 ment en ce que l'on transforme la 1-déaulfo héparine en un sel d'ammonium quaternaire à longue chaîne de   carbonée,   fait réagir sur ce sel d'ammonium quaternaire l'anhydride ou un anhydride mixte d'un acide benzoïque mono- ou   dieulfoné,   et transforme 

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 finalement, le cas échéant,

   l'amide résultant en sel d'un métal alcalin par action d'un acylate inférieur de métal alcalin. 



   Le schéma suivant résume les réactions 
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 de 
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 8)Sel d'ammonium qua- anhydt1/ d'acide amine N(aulfobensoy1) ternaire de la N- + benzoïque sulfone TTIIlt-i dé3ulfo héparine terti.ai- dcSsulto hcSparino re N..désulfo- hdparine 3) N.5ulfobanzoyl) acylate inférieur N-(Bulfobenzoy1) N-ddsulfo héparine alcalin N-désulfo héparine sel de métal alcalin 
Dans ses modes d'exéoution, le procédé de préparation des N-(sulfobenzoyl)   N-déaulfo   héparines peut être caractérisé par les points suivante.. 



  - Les solo d'ammonium quaternaires convenant particulièrement pour la préparation des sels d'ammonium quaternaires de la N-   déaulfo   héparine sont de préférenoe l'hyamine 2389 qui est un mélange de chlorures d'alcoyl tolyl méthyl triméthylammonium, l'Arquad 2C ou chlorure d'alcoyl dilauryl diméthylammonium et 
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 notamment l'hyamine 16'<'2 ou chlorure de di-isobutyl-phénoxy- éthoxy-6thyl-di mé thyl-1)enzylammonium;

     -   l'anhydride ou l'anhydride mixte d'un aoide benzoïque mono- ou disulfoné que l'on fait réagir sur le sel d'ammonium   quater   

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 naire de la N-désulto héparine cet de préférence 1'Anehydride o-sulfobenzoïque, l'anhydride d'acide 2, 4-disulfobenzoïque, l'anhydride mixte de l'acide 3,5-disulfobenzoxque et de l'acide formique, ou l'anhydride mixte de l'acide m-aulfobonzoïque et de l'acide formique ;   - l'aoylate   inférieur d'un métal alcalin que l'on emploie pour 
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 l'obtention de sole alcaline de N-(8ultobenzoyl) N-déeulfo hé. parinea est de préférence l'acétate de sodium. 



   Les exemples suivante illustrent l'invention sana   tout-   tefois la limiter. 
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  Exemple l - Préparation du sel de sodium de la N- l2-sulfobenzoyl) N-désulfo héparine On introduit 9,07 g de N-dbeulfa héparine dans 50 om3 d'eau, puis ajoute 250cm3 d'une solution aqueuse à 10% d 'Hya- mine   1622,   homogénéise le précipité formé, laisse au repos pen- dant une heure environ, essore et lave à   l'eau.   On obtient 28,5 g de sel d'Hyamine de   N-désulto   héparine que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse. On introduit, sous agitation, 3 g de composé ci-dessus dans   60 om3   de tétra- hydrofuran et agite jusqu'à dissolution. Puis, on ajoute suc- oessivement, et sous agitation,   3 om3   de triéthylamine et 1,5 g 
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 d'anhydride o-sulfobenzoïque. On continue l'agitation pendant quinze heures à température ambiante.

   On évapore ensuite à sec 
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 sous vide, reprend le résidu par 30 em3 de n-butanol aqueux, extrait la solution   n-butanolique   à plusieurs reprises par une solution d'acétate de sodium   à   20 %, filtre les extraits réunis, verse le filtrat dans le méthanol, laisse au repos pendant une heure environ, essore le précipité formé, le lave au méthanol et sèche. On obtient 1,047 g de sel de sodium de la   N-(2-sul-   
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 fobenzoyl) N-désulfo héparine. 



  Spectre U.Ve 1 (acide ohlorhydrique N/10) absorption à 266 et 272 Mp correspondant à 1,3 - 1,4.10"3 molécule. d'acide o-eul- 

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 tobonzo±que par molécule, Ce produit ont soluble dans l'eau, insoluble dana   l'alcool,   l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, les   acides     diluéa   aqueux l'hydrolysent. Les alcalis diluée aqueux le dégradent. 
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  Analyse 1 p?6H??07T4g11a15n .. (2 976,12)n   calculé  , S% 11,85 Trouvé   11,4 ,   
Ce composé n'est pas décrit   dans   la littérature, 
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 Activité anticoagulante j a ,6w 5 ,+, 1, 5 UA5P/ag. 



  Exemple II 1 1)réparation- du Bel de sodium de la (2.4-disulfobenzoyl) N-d<eulfo héparine On dissout 17,88 g de sol de potassium de N-désulto héparine dans 100 om3 d'eau, puis ajoute 500 cm3   d'une solution   
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 aqueuse d'Hyamine 1622 à 10y, homogénéisé le mélange réactionnel, laisse au repos pendant une à deux   heurte   environ, eaeore le précipite, le lave à l'eau et sèche   nous   vide. On obtient 56 g 
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 de sel d'Hyamine de N-désulto héparine cl). 



  D'autre part, on prépare le sel d'Hyamine d'anhydride d'acide 2,4-âisulfobenzoïque (B), On dissout 70 g de sol de sodium d'acide 2,4-disulfobenzoïque dans 700 om3 d'eau et 70 a 3 d'acide formique, Puis on ajoute 1 550 cm3 d'une solution aqueu 
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 ae d'Hyamine à 10%, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, réunit les extraite, les évapore,   chante     l'eau   par entraînement avec le benzène, reprend le résidu sec par 700 cm3 de trichloréthylène, porte au reflux   jusqu'à   dissolution laisse refroidir vers 50-60 C et introduit noue agitation 105 om3 de chlorure de thionyle.

   On continue l'agitation pendant 
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 deux heures environ à une température située entre 75 1 80.0, distille au commencement sous pression normale, puis   se de   
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 jusqutà ce qu'il n'y reste que des traces de ahlo 3 thio- nyle. On reprend ensuite le résidu par 700 cl) de t" 1dro- 

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      furan, traite la solution au noir animal, filtre et obtient la solution   tétrahydrofuranique   du sel d'Hyamine de l'anhydride 
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 d'acide 2,4-dieultobenzotque (B), que l'on emploie tel quel pour le stade suivant de la synthèse* 
On introduit sous agitation 49 g de sel d'Hyamine 1622 
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 de N-désulfo héparine (A) dans 1 000 om3 de tétrahydrofuran puis ajoute,

   après dissolution   à   température ambiante la solu-   tion   B préparée comme décrit précédemment et soumet le mélange réactionnel à l'agitation pendant dix-sept heures environ à tem- pérature ambiante. On évapore ensuite à sec nous vide, sans dé- 
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 passer 50pCx reprend le résidu par 500 cm 3 de n-butanol aqueux, extrait à plusieurs reprises par une solution aqueuse d'aoétate de sodium à 20%, réunit les extraits, les filtre,. ajoute 750em3 de méthanol et laisse au repos une heure à deux heures   environ,   
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 puis filtre le précipité formé, le lave successivement au.méthd- nol et à l'éther, sèche et obtient le sel de sodium de la 1- (2,4-diau7.fabenzoyl) Ndésulto héparine brute.

   On purifie oe produit par passage d'une solution aqueuse de celui-ci sur une résine   éohangeuse   d'anions fortement basique telle que celle possédant une structure fonctionnelle d'ammonium quaternaire. 



   On passe, sur la résine, la totalité de la solution aqueuse préparée ci-dessus mais ne recueille que la fraction donnant un test positif de précipitation à l'Hyamine, rince la colonne à l'eau distillée, réunit les   éluats,   les traite au noir animal, filtre, neutralise le filtrat par addition d'acide acé- tique, puis ajuste le pH à 7,8 par la lessive de soude, préoipi- te par addition de méthanol, sépare le précipité, l'essore, le lave successivement au méthanol et à   l'éther,   le sèche et ob- 
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 tient 16,7 g de sel de sodium de la N.(2,4-dieultabenzoyl)â désulto héparine, Teneur en soufre 8 12,65% (théorie ; 14,18%). 

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  Spectre tJ Vf 1 (en solution dans 01H tf/10) max. 221 au B II . 107 max, 263 1 ]Jn 11,2 max. 270 mu B ]ffi   12,4 max. 277 m E m . 11,1 Activité anticoagulants 66,2 UAT/mg Le produit est soluble dans l'eau, 1n801.81. 4aa8 à alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chlorotorM.. 
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  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 
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  Exemple III 1 Préparation de la N. 3,a,3.P N.déeulio héparine {..1 d<e â.n3, a) Préparation de l'anhydride mixte de l'acide u19-. 



  ZOrQUe . 
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  Dans une fiole conique de 500 sm3, on d.laea.1 3,175 zig 
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 de 3, 5-dlsuliobenzoate de potassium dans 50 om3 d'ma &lwrtill6<< Le pH de la solution est ajusté à 10 par addition 4* p1 b    On ajoute alors 160 om3 d'une solution a 10% 'asnime 1622. Le sel d'Hyamine de l'acide 3, 5-dïemlfo'ha' précipite. -On Il* recueille par filtration, puis l'épuisé à 2 a"e:px'iw!ew par XEom3 de chlorure de méthylène. La solution orgaalaîia  e 3.<n l'eau puis séchée sur sulfate de sodium et êvee=40 itt<-<!< L'extrait sec est rediesous dans 30 ON3 de tëo la solution est transvasée dans un ballon à trois tabulur  -et xqlm- froidie entre 0 et + 5"0 sous agitation et au= atmowphèfe d a-. zote. On ajuste le pH à 10 par addition de z1 ea wtac 63r1 amine puis ajoute 4,?5 om3 de ohloroformiate dlétlwle. Ou bzz tient l'agitation en atmosphère d'azote.

   Au fctmt dre qu:Lu  mi- nutea, on ajoute 1, 5 am3 d'une solution de fBfadat 4  trîithyl-e 
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 amine à 1096 dans le tétrahydrofuraa qui 4écctitp'&" 1" tt  h3.ro'ormiata d'éthyle. On obtient ainsi 1m8 B3L<rton d tan- hydride mixte de l'acide â 5ieul.b.e. 

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  'b) Préparation de la ïfi- -di.euxtobenta 1 lrx3drtt.t bdp 
On ajoute à la solution d'anhydride mixte préparée   selon a) la solution suivante @   
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 N-déaulfo héparinate d' Hyamine 1622 ............. . 2 g Tétrahydrofuran ..................................... 30 cl) Triéthylamine .e.sws*.r..m.w..es.s...w.r*s..1 0,' OR3 
On agite ensuite sous barbotage d'azote. La solution est ensuite évaporée à sec sous vide. On obtient la   N-(3,5-   dieulfobenzoyl)   N-désulto   héparine sous forme d'un résidu   a-   morphe. 
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  0) Préparation du sel de sodium de la 1.. -ddeulPobenzo 1 
N-désulfo héparine. 



   Le résidu obtenu selon b) est dissous dans 30 cm3 de butanol saturé d'eau. On épuise cette solution à trois repri- ses avec 5 cm3 d'une solution aqueuse à 20 %   d'acétate   de sodium. 



  La solution aqueuse est filtrée puis versée dans 100 cm 3 de mé- 
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 thanol. Le sel de sodium de la N-(3,5-dieulfobenzoyl) N-désulto héparine précipite. On   le   recueille par filtration, l'essore, le lave par du méthanol   à   20% d'eau et le sèche, On obtient ainsi   0,5   à   0,55   g de sel de sodium, soit un rendement de   55   à 60%. Le produit a été obtenu avec un taux   d'acidification   vari- ant entre 82 et 95%. 
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  Speotre U.Vo$ (acide ealohydrique H/10) inflexions à   270   et 230 mu environ. 



  Activité anticoagulante :  31 #   3   UAT/ag.   



   Le spectre   U.V.   indique la présence de 0,97 à 1,13. 
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  10¯ mol. d'acide 3, 5-disulfobenzoïqut par gramme de produit (théorie: t 1,1$. 103'g). 



  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 



  Exemple IV 1 Fr épara tion du 1-- -atx torbews N.-déaulPo héparine (sel de sodium) a) Préparation du m..eulfobenxoata d'Hyamibe 1622 

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 Mana un erlenmeyer de 300 cm3, on introduit   successif   
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 vement 5t2   de lZ1-eulfocenzoate de sodium, 125 om3 d'eau distil- lée et 2 5 om3 de lessive de soude. Le ae-eulo'banxoate de so- dium se dissout rapidement. On obtient une solution alcaline de pH voisin de 10. On ajoute alors 220   om3   d'une solution aqueuse 
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 à l4yG d'Hyamine 1622.

   Le m..sultobenzoate d'Hyamine 1622 préci- pite, Le précipité amorphe séparé par filtration est épuisé à deux   reprises   par 100 cm3 de chlorure de méthylène, La solution organique est lavée à l'eau,   séché@   sur sulfate de   sodium   et é- sec 
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 vaporée à sec z la pression atmosphérique* Le résidu/ de sel d'Hyamine 1622 est rediasous dans 50 ce 3 environ de tétrahydro ran. Après complète di8s01ution, on amène au volume exact de 100 o<a3 avec du tétrahydrofuran. b) Préparation de  l'anhydride   mixte. 



   Dans un ballon à trois tubulures, on introduit 50 cm3 
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 de la solution tétrahydrofur&nique de a-oulfobenzoate d'Hyamine 1622 préparée selon a). On refroidit à   5 C #   1 vous agitation et sous atmosphère d'azote. On ajuste le pH de la solution à 
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 10 avec de la tr1éthylaine puis on introduit 1 oal3 de ohloro- 
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 formiate d'éthyle redirt.llé. La température du milieu monte légèrement puis revient à 5 C. On maintient alors trente minu-   tée à   cette température. On ajoute ensuite 3 cm3 d'une solution 
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 de formiate de triêthylemine â z6 dans le tétrahydrofuran. 



  On obtient ainsi une solution d'anhydide mixte de l'acide m-eultobenzotque. 



  0) réparation du N-(3-aulfobenzoyl) N-désulfo héparine sel de sodium). 



   On   ajoute 4   la solution d'anhydride mixte de   l'acide     m-aulfobenzoïque   30 cm3 d'une solution tétrahydrofuranique   à   10% de   N-désultohéparinate     d'Hyamine   1622. On rince le récipient 
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 ayant contenu le N-désulfohéparinate d'Hyamine 1622 par 10 am3 de tétrahydro furan. On agite le mélange pendant une heure à 

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 + 5 C sous atmosphère d'azote. Le mélange   réactionnel     ont   en- 
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 suite évaporé à nec sous vide. Le résidu amorphe est redinsoue dans 50 am3 de butanol saturé d'eau. La solution de I-(m-sulto- benzoyl) N-désulfo héparine est alors épuisée par 10 cm3, 10 om3 et enfin 5 cm3 d'une solution aqueuse 4 20% d'acétate de sodium. 



  La phase aqueuse décanté* est filtrée et versée dans 100 cm3 de méthanol. Le   précipita   de sel de sodium est enfin sépare par filtration, essoré, lavé et séché. On obtient ainsi   1,05   g de 
 EMI10.2 
 N-(3'-aulfob<tnzoyl) N-déeulfdhéparine (sel de sodium), soit un rendement da 75* Teneur en -tü2 !, 49C (exprimé en N-désultobéparint)   S 11,5%(théorie : 11,88)   
 EMI10.3 
 Spectre U.V. (acide chlorhydrique If/10) inflexions vers 230 e si% - 79, 5 vers 270 mu 31% m 6t6 Cette absorption correspond à 1,06. 10"' molli d'acide m-aulfobenzoque (théorie 1 1 35.i1"3j Le taux d'amidit1oation eet donc de l'ordre de 80%. 



  Activité anticoagulante : 29 UAT mg. 



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 
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  Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, les N-(eulfobon-   zoyl)     N-désulto     héparinea   peuvent être utilisées pour le trai- tement des thromboses, des thrombophlébites, des embolie., des menaces d'infarctus pulmonaire ou cardiaque, des artérites, de 
 EMI10.5 
 l'angine de poitrine, des troubles trophiques poat-phebitiquee. 



   Elles possèdent notamment l'avantage sur l'héparine d'exercer une action prolongée qui évite les injections intra- veineuses répétées ou les perfusions veineuses continuée   repré-   sentant des doses d'héparine très élevées, Elles   possèdent,   en outre, l'avantage sur les anticoagulante dérivée de   la     dioouma-   rine d'agir aveo rapidité et pendant un délai bien déterminé 
 EMI10.6 
 alors que les dérivés de la diooualarine qui inhibent la synthèse 

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 de la thrombine dans le   foie   (antagonistes de la vitamine K) sont d'une action tardive maie dont la durée ne peut tire prévue avec certitude*     
Enfin, poufautant qu'on le esche, 1'action des N- 
 EMI11.1 
 (sulfobenzoyl)

   N-déeili'o héparines se manifeste sur tous le@ stades de la coagulation, ce qui rend leur action plus ogre et moins dangereuse pour l'organisme. 
 EMI11.2 
 



  Les N-(sulobenzoyl) N-déaulfo héparines sont admi- nistrées par voie intraveineuse. Elles n'agissent pas par voie bubale. 



   La posologie utile s'échelonne entre 400 mg et 2 g par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration. 



  Action retard par voie intraveineuse 
Cette action a été étudiée chez le lapin. Elle a été mesurée en déterminant le tempe de   ooagulation à   intervalles régulière (2, 4, 6, 8, 10h après l'injection intraveineuse du composé étudié). Les composés ont été administrée aux doses de 10 mg/kg et de 20   mg/kg,,   Les résultats suivants ont été ob- tenus :

   
Activité   coagulante   
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<tb> composé <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> kg <SEP> 20 <SEP> mg/kg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> administré <SEP> Nombre <SEP> Durée <SEP> Nombre <SEP> Durée
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> d' <SEP> ui <SEP> /kg <SEP> d'action <SEP> d'UI <SEP> kg <SEP> d'action
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Héparine <SEP> 1 <SEP> 350 <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> 700 <SEP> 6-7 <SEP> h
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N- <SEP> (2-sulfobenzoyl) <SEP> 340 <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 680 <SEP> 9 <SEP> h
<tb> 
<tb> 
<tb> désulfo <SEP> héparine
<tb> 
<tb> 
<tb> N-(3-sulfobenzoyl) <SEP> 3 <SEP> h
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> désulfo <SEP> héparine
<tb> 
 
 EMI11.4 
 N(3,5-dieulfobenzoyïy déaulfo héparine h 3 h N.-(2,4-diaulfobenzoyl)

   
 EMI11.5 
 
<tb> désulfo <SEP> héparine <SEP> 220 <SEP> 6-7 <SEP> h <SEP> 440 <SEP> 9-10 <SEP> h
<tb> 
 
 EMI11.6 
 Ainsi qu'il ressort de ce tableau, les N-(eulfobon. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 zoyl) M-désulfo héparines possèdent une action anticoagulante prolongés   à   des   douez     anticoagulante*   (exprimées en Unités Internationales) infiniment plue faibles que celles d'héparine nécessaires pour obtenir un effet du même ordre. 



   REVENDICATIONS 
 EMI12.1 
 T.- Les N.(eultobonzoyl) N-désulfo héparines et leurs sels de métaux alcaline de formule générale : 
 EMI12.2 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou de métal 
 EMI12.3 
 alcalin, Rit R29 R3 et Ft représentent simultanément ou distinctement un atome d'hydrogène ou le groupe eulï'or,que li- bre ou salifié, étant exclu H. m R2 a Rq " R4 . hydrogène 20- La N-(2-sulfobenzoyl) N-déeulfo héparine et son sol de sodium. 
 EMI12.4 
 3"-' La N-(2o4-dieultobanzoyl) N..ddsulto héparine et non fiel de sodium. 
 EMI12.5 
 



  4  La N-(3,5-disulfobenzoyl) N-dénulfo héparine et non sel de sodium 50- La N-(3-sulfobenzoyl) N.-déau3.o héparine et non sol de sodium. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

6 - Procédé de préparation des composes suivant les revendioa- EMI12.6 tione 1 à 5"t caractéried en ce que l'on transforme la N.-déeulfo héparine en un sel d'ammonium quaternaire à lon- <Desc/Clms Page number 13> gue chaîne de carbonée, fait réagir sur ce sel d'ammonium qua- ternaire l'anhydride ou un anhydride mixte d'un acide benzoïque mono- ou disulfoné, et transforme finalement, le cas échéant, l'amide résultant en sel d'un métal alcalin par action d'un a- cylate inférieur de métal alcalin.

7 - Procédé suivant la revendication 6 , caractérisé en ce que les sels d'ammonium quaternaires convenant particulièrement pour la préparation des sels d'ammonium quaternaires de la EMI13.1 N-déaulfo héparine sont de préférence .'Iyaine 2389 qui cet un mélange de chlorures d'alooyl tolyl méthyl trime'- th11amlI1on1um, l'Arquad 2C ou chlorure d'aleoyl dilauryl dia thylammonium et notamment l'Hyamine 1622 ou chlorure de di. ieobutyl.

-phénoxy-éthoxy -éthyl-dimèthyl-bonsylamaonium, 80- Procédé suivant la revendication 64# oaaraotériaé en ce que l'anhydride ou l'anhydride mixte d'un acide benzoïque mono- ou disulfoné que l'on fait réagir sur le eel d'ammonium qua- ternaire de la N-déaulfo héparine est de préférence l'anhy- EMI13.2 dride o-eulfobenzoïque, l'anhydride d'acide 2, 4i.ieuiZoben zolquet l'anhydride mixte de l'acide 3,5- diaulfobenzoïque et de l'acide formique ou l'anhydride mixte de l'acide m- EMI13.3 eulfobenzoïque et de l'acide formique.

9 - Procédé suivant la revendication 6 , caractérisé en ce que l'aoylate inférieur d'un métal alcalin que l'on emploie pour l'obtention de sels alcalins de N-(sulfobenzoyl) N- EMI13.4 désuif o héparines ont de préférence l'acétate de sodium.

10 - Les compositions pharmaceutiques comprenant les composés EMI13.5 suivant les revendications 1 à 5 et un véhioule phermacoùti-ed que,