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Dans le brevet principal n 5660185' on a déjà proposé d'utiliser des acides a.ss bis-(amino-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux ou les sels . non toxiques que ces acides forment avec des bases organiques et/ou minérales, comme substances opacifiantes dans des agents de contraste pour rayons X, absor- bables par voie buccale, destinés à la radiographie des voies biliaires. Le bre- vet principal signale que les composés cités possèdent de grands avantages en comparaison des acides mono-(amino-phényl)- ou mono-(hydroxy-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux qui sont déjà connuso
Ces avantages résident avant tout dans une toxicité relativement très faible,un pouvoir de résorption remarquable et une bonne participation de la bile à leur élimination, avec en même temps un fort effet de contraste.
La demanderesse a trouvé qu'en remplaçant un des deux groupes aminés par un groupe hydroxylique dans les acides a.ss -bis-(amino-phényl)-propioniques iodés sur les noyaux déjà cités, on ne diminuait en rien les avantages mentionnés pour la même application, et même qu'on renforçait quelquefois ces avantages.
La préparation des nouveaux composés s'effectue comme dans le procé- dé du brevet principal, par iodation des acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)- propioniques correspondants ou de leurs esters, selon les méthodes connues, par exemple avec le chlorure d'iode dans le diméthyl-formamide ou dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique ou avec le dichlorure d'iode et de potassium en solution aqueuse, neutre ou acide,de préférence à température aussi basse que possibleo Selon les conditions réalisées pour l'iodation, on obtient des acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)-propioniques di-à tétra-iodés ou les esters cor- respondants, ces derniers étant ensuite saponifiés en acide libre, de façon con- nue
On prépare les acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)
-propioniques utilisés comme corps de départ, corps qui pour la plupart n'ont pas été décrits jusqu'à présenta par hydrogénation des acides (hydroxy-phényl)-(nitro-phényl) acryliques correspondants, lesquels sont, de leur côté, accessibles par la synthè- se de Perkin, classique ou modifiée;, d'une part, à partir des acides hydroxy-ou nitro-phényl-acétiques correspondants et, d'autre part, à partir des nitro ou hy- droxy-benzaldéhydrs.
Les acides (hydroxy-phényl)-(amino-phényl)-propioniques iodes sur les noyaux d'abord obtenus peuvent éventuellement être soumis lorsqu'on désire des produits finals acylés sur un atome d'azote et/ou sur un atome d'oxygène, à une réaction supplémentaire d'acylation selon des méthodes connues,par exemple par réaction avec des anhydrides ou des chlorures des acides convenables et/ou, si l'on veut, ils peuvent être transformés en sels non toxiques avec des bases minérales et/ou organiqueso EXEMPLE 1
On met en suspension dans 200 cm3 d'eau, sous agitation, 100 g d'aci- de a (4-nitro-phényl)-ss-(4-hydroxy-phényl)-acrylique et on ajoute goutte à goutte un équivalent de solution d'hydroxyde de sodium 11,75 n. Pais, on étend la solu- tion de sel de sodium à 800 cm3.
Après avoir ajouté 8g de nickel de Raney on hydrogène la solution à une température de 1400 et sous une pression relative de 140 atmosphères: 4 molécules d'hydrogène sont alors absorbéeso Après hydrogéna- tion, on élimine le catalyseur par filtration et, sous agitation;, on acidifie le filtrat avec de l'acide acétique dilué. On sépare par essorage l'acide a-(4-ami- no-phényl)-ss-(4-hydroxy-phényl)-propionique qui a précipité et on le lave à l'eau: après recristallisation dans du méthanol à 30 %, ce corps fond à 229-230 o Quantité obtenue: 81 g, soit un rendement de 90 %.
L'acide d'un blanc pur est soumis au traitement ultérieur sans autre purification.
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On dissout 81 g d'acide cx-( °-amino-phényl )(3- 4 hydroy-phéx,yl )-pro- pionique dans de l'acide chlorhydrique normal en excès et, après filtration, on - étend la solution limpide à 6 litres avec de l'eau. Puis, on refroidit la solu- tion à 5-10 et, sous agitation, en 10 minutes, on introduit 550 cm3 d'une solu- tion 2n de dichlorure d'iode et de potassium.
On poursuit l'agitation pendant une demi-heure et on ajoute une quantité suffisante d'une solution d'acide sulfu- reux pour qu'il reste un excès d'acide sulfureuxo On sépare par essorage l'aci-
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de a (3a5-diodo-°-amin0-phénYl)--(3 iodo-°-hydroy-phényl)-propïonique qui a précipité, on le lave à l'eau, on le sèche à l'air, on le dissout dans un litre de mélange d'éther et de benzène (1:1), on le décolore de façon poussée par du noir de carbone et on filtre de façon à obtenir un filtrat limpide En ajoutant 2 litres d'éther de pétrole au filtrat, on précipite l'acide pur sous forme d'une
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masse volumineuse4de micro-cristaux blancs. Quantité obtenue: 150 g, soit un rendement de 75%.
Le point de décomposition du composé pur se situe au voisina- ge de 150 0 EXEMPLE 2
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On dissout 12,9 g d"acide c-(4-Ydroy-phényl)--(3-amino-phényl)- propionique (dans 800 cm3 d'eau en ajoutant 20 cm3 d'acide chlorhydrique (1,19) et, sous vigoureuse agitation mécanique,.en 5 minutes, on ajoute à environ 5-10 , 75 cm3 d'une solution 2-n de dichlorure d'iode et de potassiumo On pour- suit ensuite l'agitation pendant encore 10 minutes, on ajoute de l'acide nitreux en excès et on sépare par essorage le produit d'iodation qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à l'airo On purifie selon l'exemple 1 l'acide a -
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(4-hyàroxy-3-ioào-phényl)-fi-(3-amino-àioào-phényl)-propionique ainsi obtenu.
Quantité obtenues 20,6 g, soit un rendement de 65%. La décomposition commence à 120 .
EXEMPLE 3.
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On dissout 120 g d'acide <X-(4-nitro-phényl)-p-(3'-hydroxy-phényl)- propionique avec un équivalent de solution de soude caustique concentrée jusqu'à obtenir un volume de 1 litre et, après avoir ajouté 12 g de nickel de Baney, on hydrogène à 120 , sous une pression relative de 150 atmosphèreso Au bout de 2 à 3 heures, 4 molécules d'hydrogène ont été absorbées. On débarrasse la solution du catalyseur, on acidifie par de l'acide acétique glaciale on essore et on lave la phase solide à l'eauo Quantité obtenue: 10193 g soit un rendement de 94 %.
Après recristallisation dans le méthanol à 50 %, le composé pur fond à 220-222 0
Sans le purifier davantage, on dissout dans 8000 cm3 d'eau, 100 g
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de cet acide oc-(°-amino-phênyl )--( 3-hydroxy-phényl )-px opion.,ue en ajoutant 75 cm3 d'acide chlorhydrique (1,19) et, à la température ambiante, sous bonne agitation, on introduit goutte à goutte en 15 minutes, 1000 cm3 d'une solution 2-n de dichlorure d'iode et de potassium., Après avoir poursuivi l'agitation pen- dant 1 demi-heure, on traite par un excès d'acide sulfureux, on sépare par esso- rage le produit d'iodation, on le lave et on filtre sur une colonne d'alumine la solution aqueuse à 10 % du sel disodiqueo Après acidification du filtrat, on
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obtient 145 g d'acide c (°-amno-35-dio.o-phênyl)--(3-hYdroy-iodo-phênYl)- propionique,
quantité correspondant à un rendement de 59 %. Ce produit se décompose au-dessus de 1450 après frittage.
EXEMPLE 4.
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On iode comme à l'exemple 2, 12,9 g d'acide a-(4-hydroxy-phényl)-p- (4-amino-phényl)#propionique. Pour le purifier, on dissout le produit brut d'io- -'dation avec une solution de soude caustique jusqu'à un pH de 7 à 8 et on fil- tre sur alumine la solution à 5 % obtenue.
Dans le filtrat presque incolore,
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on précipite par de l'acide chlorhydrique 18 g d'acide a-(4-hydro-xy-phényl)-p-
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(4-amino-phényl)-propionique tri-iodé sous forme d'une substance blanche micro-
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cristalline (C15 H 12 03 3)o Cette substance nua pas de point de fusion carac- téristique EXEMPLE 5
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On neutralise 118 g d'acide cc-(3-nitro-phényl)-P-(4-hydroxy-phényl)- acrylique en solution aqueuse avec une solution de soude caustique, on étend la solution à 1 litre avec de l'eau et, après avoir ajouté environ 10 g de nickel de Raney, on hydrogène à 140 , sous une pression relative de 140 atmosphères:
4 mo- lécules d'hydrogène sont alors absorbéeso On élimine le catalyseur de la solu-
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tion dehydrogénation, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 3 à 4, on étend à 6 litres et, sous agitation, on ajoute en 1 heure 830 cm3 d'une solution bi-moléculaire de dichlorure d'iode et de potassiumo On poursuit- l'agitation pendant encore quelques heures, puis on débarrasse la so- lution de l'iode en excès par addition d'une solution d'acide sulfureux. On sé- pare par essorage le produit d'iodation brut qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche.
On pulvérise - finement le produit brut séché à l'air et on l'agite à plusieurs reprises avec à chaque fois 2,5 litres d'éther jusqu'à ce qu'il ne passe pratiquement plus rien en solution. Après avoir rassemblé les filtrats éthérés et avoir ajouté 2 litres de méthanol, on élimine l'éther, en concentrant encore pour terminer jusqu'à environ 1,5 litre de solution méthanolique et on sépare par filtration à chaud une petite quantité de produits secondaires qui ont précipité. A 30-40 , on ajoute de l'urée au filtrat presque jusqu'à saturation : il précipite alors un produit d'addition finement cristallisé de l'urée avec l'a-
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cide a-(2oó6-tri -iodo-3-amiriô=phényl)--(3-iodo-4-hydroxty-phényl)-propioniqueo On complets la précipitation en refroidissant.
On sépare soigneusement par esso-
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rage le produit d'addition, on le reprend dans du méthanol chaud., et, comme on l'a indiqué ci-avant, on le précipite par addition d'urée et par refroidissemento On sépare soigneusement par essorage le produit d'addition incolore formé avec l'urée on le sèche et on le dissout dans un excès de solution de soude causti- que normale pour le décomposer. Après avoir recouvert par de l'éther, on acidi- fie la solution avec de l'acide sulfurique dilué. On secoue le mélange pour fai- re passer aussitôt le précipité d'acide formé dans la couche éthérée.On lavé à l'eau la solution éthére qui s'est séparée et on en retire, au moyen d'une lessive alcaline, l'acide débarrassé de l'urée.
On élimine l'éther dissous de la solu- tion alcaline qui s'est séparée et on l'acidifie rapidement avec de l'acide chlor-
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hydrique dilués On sépare par essorage l'acide pure incolore, microcristallin9 on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. Quantité obtenue: 206 g, soit'un ren- dement de 66 %. L'acide -(2a4o6-tri-iodo-3-am.no-phényl)-3 (3-iodo-4-hydroxy- phényl) -propionique ainsi obtenu fond à 200-205 en se décomposanto Ce corps répond à la formule 1 annexée
Outre l'urée, l'acide acétique glacial forme aussi un produit d'addi-
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tion cristallin avec cet acide.
Par titration potentîométrique, on neutralise le groupe carboxylique à un pH d'environ 7,7, puis le groupe hydroxylique-phéno- lique à un pH d'environ 10,50 Le sel mono-sodique, obtenu au premier point d'é-
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quivalenceg forme des paillettes fines, incolores, assez difficilement solubles dans l'eau, tandis que le sel disodique se dissout très facilement dans l'eau.
EXEMPLE 6.
Avec le résidu insoluble dans l'éther provenant du traitement par
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l'éther du produit brut dliodation de l'exemple 59 on fait une solution dans l'eau à environ 10 %, en ajoutant une solution de soude caustique normale de fa- çon à atteindre un pH de 8 et on filtre cette solution sur une colonne d'alumine pour la purifier. Par lente acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydri-
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que dilué, il apparaît un précipité cristallin d'acide OE-(3-amino-406-diodo-phé-
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nyl)-P-(3-iodo-4-hydro-tZr-phényl)-propionique pur incolore, fondan-t à 1900-avec décomposition Ce corps répond à la formule 2 annexéeo
Dans l'acide chlorhydrique concentré, ce corps forme un chlorhydrate' caractéristique difficilement solubleo EXEMPLE 7.
Aux filtrats rassemblés provenant du traitement urée-méthanol de l'exemple 5, on ajoute un excès de solution de soude caustique normale et on chasse le méthanol par distillation sous pression réduite.
On porte à l'ébullition la solution alcaline, limpide après filtra- tion, et on ajoute son pH à 8 avec de l'acide chlorhydrique diluéo On sépare
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par essorage le sel mono-sodique de l'acide Ct-i2a° é-tr.-iodo-3-amino-phényl-- (4-hydroxy-phényl)-propionique qui a cristallisé lors du refroidissement en pail- lettes très fines et on libère de ce sel 1 acide libre au moyen d'acide chlorhy- drique. Ce corps qui répond à la formule 3 annexée fond à 181-182 avec décom- position.
Après filtration sur une colonne d'alumine, on porte le filtrat du sel sodique précédent à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on filtre pour obtenir une solution limpide, on porte le pH du filtrat à 3-4 avec
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une lessive alcaline. L'acide cx-(3-amino-ó6-diodo-phényl--(°-hydroxy-phényl- propionique pur précipite alors. Ce corps,qui répond à la formule 4 annexée, fond à partir de 1500 en se décomposant
Cet acide est caractérisé par la formation d'un chlorhydrate facile- ment soluble, sous l'action de l'acide chlorhydrique à un pH de 1.
EXEMPLE 8
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On hydrogène 111 g d'acide OE-(3-nitro-phényl)-p-(3-hyàrozyÙ-phéDyl)- acrylique sous forme de sel de sodium, en solution aqueuse comme dans l'exemple 5, avec du nickel de Raneyo La solution d'hydrogénation, débarrassée de son ca- talyseur par filtration, est étendue à 5 litres et son pH est porté à 3 par de l'eau et de l'acide chlorhydrique diluée Par addition de glace, on maintient la solution à une température de 5-10 et, en une heureg on l'iode en introduisant sous agitation 780 cm3 d'une solution bimoléculaire de dichlorure diode et de potassium et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures.
On élimine l'iode en excès avec une solution d'acide sulfureux, on sépare par essorage le produit
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brut dliodation et on le lave. On dissout le produit brut dans l'eau au moyen d'une solution de soude caustique jusqu'à atteindre un pH de 8 et on filtre sur alumine.
On règle le pH du filtrat alcalin à 1 avec de l'acide chlorhydrique
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et on sépare par essorage l'acide (X-(3-amino-phényl)-p-(3"hydroxy-phényl)-propio- nique triode qui a alors précipité. Ce corps fond à environ 1500 en se décompo- sant. 15 12.3-3
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Sa formule brute est C -E 0'NI"
En neutralisant le filtrat acide jusqu'à pH 3 à 4, il précipite en- core une petite quantité d'un acide analogue mais diodé.
EXEMPLE 9
On met en suspension dans 8 litres d'eau 102,8 g diacide a-(3-hydroxy-
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phényl)-fi-(4-amino-phényl)-propionique (purifié par recristal1isatkndans l'eau, point de fusion: 168-170 ) et on introduit goutte a goutte 800 cm3 d'une solution
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bimoléoulaire de dichlorure d'iode et de potassium.
Après avoir abandonné le mé- lange pendant une nuit, on élimine l'iode en excès en ajoutant une solution d'aci- de sulfureux, on sépare par essorage le produit brut d'iodation et on reprend par
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de l'éther le produit essoré humideo 0 /Après élimination de l'eau, on sèche la so- lution éthérée sur sulfate de sodium, on la purifie par filtration sur une colon- ne d'alumine et on la concentre sous pression réduite. On dissout l'huile épais- se restante dans 2 litres d'eau en ajoutant une solution binormale de soude caus- tique jusqu'à atteindre un pH de 8,5. On élimine l'éther de la solution limpide filtrée, sous pression réduite.
Après un repos d'une nuit, le sel mono-sodique
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de l'acide OE-(3-hydro:xy-phényl)-P-(4-amino-phényi)-propioneLque tétra-iodé se sé- pare sous forme cristallisée.On effectue une purification définitive du sel de sodium en l'agitant dans de l'acide acétique glacial, traitement qui donne nais- sance au produit d'addition avec l'acide acétique glacial de l'acide libre tétra- iodé, tandis que le produit tri-iodé reste en solutiono On dissout dans une les- sive alcaline le produit d'addition soigneusement essoré et on le précipite avec
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de l'acide chlorhydrique sous forme de l'acide ûe-(3-hydroxy-phényl)-p-(4-amino- phényl) -propionique tétra-iodé libre pur, on le sépare par essorage et on le sè- che. Quantité obtenues 146 g soit un rendement de 48 %.
Point de fusion : 186-
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1900 avec décompositionc C15H'lo3NT4o Pour isoler l'acide tri-iodé, on le préci- pite avec de l'acide ohlorhydrique dans le filtrat faiblement alcalin des sels de sodium, on le sépare par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche. On in- troduit alors, sous agitation, ce produit dans le filtrat renfermant de l'acide acétique glacial provenant du produit d'addition avec l'acide acétique glacial.
On obtient alors de nouvelles quantités de- composé tétra-iodé sous forme de pro- duit d'addition et on poursuit leur traitement comme précédemment. On verse le filtrat d'acide acétique dans une quantité décuple d'eau, on neutralise environ la moitié de l'acide acétique avec une solution de soude caustique, après quoi le précipité d'acide tri-iodé est facile à filtrero Après séparation par essora- ge,lavage à l'eau et séchage,on obtient 61 g (quantité correspondant à un ren-
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dement de 24 %) d'acide oc-(3-hydroxy-phényl)-p-(4-amino-phényl)-propionique triiodé. Formule brute: C15H12o3NI3o Point de fusion : 125 avec formation de mousse, 184-186 avec dé- composition .
EXEMPLE 10.
On hydrogène , comme dans l'exemple 1, 1493 g d'acide a-(3-hydroxy- phényl)-P-(3-nitro-phényl)-acrylique. Après séparation du catalyseur;, on acidifie la solution hydrogénée avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de 2, on étend à 800 cm3 avec de l'eau et on l'iode comme dans l'exemple 2. On obtient
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13,5 g de produit d'iodation n'ayant pas de point de fusion oaractér.stique9 la teneur en iode correspond à un mélange de parties égales d'acides xm(3mhyd.roy- phény-S-(3ami.o-rohényl)-propioniques di-et tri-iod.éo
EXEMPLES D'AGENTS DE CONTRASTE POUR RAYONS X PRETS A L'EMPLOI:.
EXEMPLE 11.
On malaxe dans un pétrisseur 10 kg du sel mono-sodique de l'acide
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oc-( 2 04 o6-triodo-3-amino-phényl)-3-( 3-iodo-.hydroçy-phéryl )-propionzque préparé . selon l'exemple 59 avec 4 litres d'empois d'amidon renfermant 200 g d'amidon de mais. On granule la masse humide comme à l'ordinaire dans une machine à granuler et on sèche sous pression réduite. On mélange le produit en grains achevé avec 1 kg d'amidon de mais et 50 g de stéarate de magnésium et on le presse pour en faire des comprimés renfermant 500 mg de corps actif.
EXEMPLE 12
On remplit des capsules de gélatine avec le sel di-sodique facile-
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ment soluble dans l'eau de l'acide -(2o4o6-tr.odom3aminophryl)m-(3-iodo-4 hydroxy-phényl)-propionique préparé selon l'exemple 5. Chaque capsule renferme
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750 mg de corps actif. Pour confectionner mécaniquement les ca,psu.les9 on peut
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travailler le sel di-sodique avec 40 % d'huile de paraffine pour former une pâte' susceptible de couler EXEMPLE 13.
On dragédifie le produit granulé obtenu selon l'exemple 11 dans une boite spéciales ou utilisant 20 % de sirop de sucre par rapport au poids de pro- duit granulé.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.