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.,sui d. tMtayrtt
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l'invention a trait un procède pour la préparation de
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nouvelles sulfapyriditioa de la formule générale
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dans laquelle X représente un atome d'halogène, par exemple de fluor ou d'iode, maie en particulier de chlore ou de brome, et R représente un atome d'hydro- gène ou un groupement alcoyle inférieur, en particulier un groupement avec 1-3 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou encore un groupement amino ou un groupe transformais par ré- duction ou hydrolyse en le groupement amino, tel que
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nitro, acylamino (par exemple aoétylua.na), oarbalooxyaaino (par exemple carbethoxyaaine), arylaeo (par exemple phénylazo), etc.
le procède susdit est oaract4rîté en ot qu'en fait té agir une 3-aaîno-5-halogdno-pyridine# en particulier 3..a wmd0 5-chloro-pyridine ou la amaaa.brap3rid,ne, avec un halogénure de beneeneeulfonyle de la formule générale
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dans laquelle ? représente un atome d'halogène, de pré-
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férence unetome de chlore, et RI a la même signification que R, à l'exception du groupement amino libre, et qu'on transforme le produit de réaction obtenu, contenant
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des substituants R' transformable en le groupement aaino (tolu que nttro ou acylaminc) le cas échéant en lee composé* aminés correspondants.
le substituant R' dane la formule générale II, et partant le substituant R dans la formule générale I, peuvent se trouver en positions ortho, meta ou para. Les halogénures de benzène. sulfonyle de la formule générale II préférée sont oeux dans lesquels le substituant R' oc trouve en position para, tel que par exemple le chlorure de p-aitro-benzènesulfonyle ou de p-acétylamino-benzènesulfonyle
La réaction des dérivés de pyridine avec l'halogénure de benzènesulfonyle peut être mise en oeuvre de manière oonnue, par exemple dans un solvent organique inerte, tel que le benzène, le chlorure de méthylène, le dioxane, etc., en présence d'une base,
telle que la triméthylamine. La réaction se fait avanta- seulement dana de la pyridine, qui fonctionne simultanément comme solvent et comme agent liant l'halogénure d'hydrogène.
La transformation de substituants R', tels que nitro ou acylamine, en les groupements amino libres peut également se faire suivant des méthodes connues, par exemple par réduction au moye!) de Fe/HC1 dans le cas d'un groupement nit.ro, ou par hydro- lyse avec de la soude caustique dans le cas d'un groupement acyl- aminc.
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Les 3-amino-5-halogéno-pyridines utilisées comme substance de départ peuvent, pour autant qu'elle ne soient pas déjà connues, être obtenues suivant des méthodes connues.
Les nouveaux sulfamides obtenus suivant le procédé susdit sont actifs contrôla coccidiose, une maladie répandue de la volaille, causée par des protozoaires du genre Bimeria et se déclarant sous forme de graves infections intestinales. Ces pro- duits peuvent donc être utilisés pour prévénir, combattre ou en guérir la coccidiose, par exempleenadministrant des quantités prophylactiques et thérapeutiques de ces substances à la volaille, par exemple avec des supports inertes ou ensemble aveo les ali- ments ou l'eau d'abreuvage.
Afin de transformer les composés de la formule générale 1 en des formes appropriées pour être administrées à la volaille, on peut incomporer un ou plusieurs de ces oomposés à un aliment liquide ou pulvérulent, à un aliment mélangé'ou un autre aliment .OU! forme finement partagée, ou dissous ou disperse dans l'eau d'abreuvage. Comme produit d'alimentation, on peut utiliser n'im- porte quel aliment pour volaille approprié, se trouvant sur le marché.
Les quantité! nécessaires des nouvelles substances ac- tives pour le traitement prophylactique et thérapeutique de la coccidiose varis normalement entre environ 0,0025 et 1,0% du poids de l'alignent complet ou de l'oau d'abreuvage. Dans des eau particuliers, il se peut cependant que des concentrations plus petites ou plus grandes soient avantageuses.
Une distribution régulière des substances actives peut facilement être obtenue suivant des méthodes usuelles en mélangeant, moulant, remuant ou
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vaporisant des solutions diluées de la substance sur de; supporta ou sur l'aliment,
Les substances activée peuvent également être utilisés$
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août forme d'un odleingo pr'1111ftlir8, que l'on 'O'8 . 1'a1L18at de toisa avant l'af fourrageaient. tel produit! à utiliitf pour la préparation des mélanges préliminaires peuvent contenir la
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substance active en concentrations de 10*50% en pelât en parti'* ciilier de 10-2 5# en poids.
Comme supports pour *eu mélanges 4 liminaires on peut par exemple utiliser de la graine de céréales séchée. des déchets de l'industrie meunière, de la farine de tourteau, des produits solubles de distillateur secs, des aube. tances minérales finement broyées, telles que la bentonite, la terre de diatomées, les coquilles d'huîtres moulues et du dioxyde de silicium. Pour la préparation des mélangea préliminaires, on peut utiliser en outre des graisces, huiles, antioxydants et de% substances .. tensioactives.
Afin de prévenir de manière efficace la coccidiose chez la volaille, on administre les nouveaux composes avantageusement en quantités prophylactiques d'environ 0,0025 - 0,02, calculé sur le poids de l'aliment ou de l'eau d'abreuvage. Avec les nouveaux composes de la formule générale I, on peut également utiliser d'autre substances actives en médecine vétérinaire.
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Exemple 1
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10 g de 3. emino.5bro;op^i,dine (préparé suivant Reo.Trav. oh1m.'aye-Bae 74,, [1955] 1066 sont dissous dans 60 tel de spyri- d.na anhydre. !n remuant et retrold1ls&nt . la 11ao., en ajoute goutte à goutte 10,7 g de chlorure do 'esé3ouny,rt, de telle façon que la température ne dépasse pas 10 On laisse remuer pendant encore quelques heures, concentre la solution et ajoute de l'eau au résidu, ce qui provoque la solidification du sulfamide.
On le sépare par succion et le purifie de la manière suivante dissolution dans de l'hydroxyde de sodium dilué,décoloration avec du charbon et précipitation au moyen d'aoide acétique ou car .
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bonique. On obtient ainsi 16,6 g (92%) de 3-benzeneaulfonamido-5" bromo-pyridine, qui forme des cristaux incolores fondant à 196- 1970 (après recristallisation dans du méthanol).
Exemple 2
4 g de chlorure de p-toluènesulfonyle sont versés, par por-
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tions, dans une solution de 3,4 g de -amino-5-bromo-pyridine dans 20 ml de pyridine anhydre, la température montant au-dessus de 30 L'élaboration et la purification se font suivant les
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indications de l'exemple 1. On obtient 5,9 g (92%) de 3-(p-toluens suilonam3do)5-brnmo-pyridlne fondant 1 185-166 (après reoristal- lieation dans du mdthanol),
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Exemple3
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8.) 7, 6 g de 3-amino-5-bromo-pyridine sont dissous dans 60 ml de pyridine anhydre.
En remuant, on ajoute par portion@ 10, '7 g: de chlorure de p-n1 t..benl'nelUl:ronl1.. avoir eh<tuf score 8 heurtµ à bzz, au concentre le t<lêa il rem prend le fialdu 41ft. de 1'lq. te p,.4.t prosiptid est <4M< par luoo10n, d1'eou8 dane de l'hrdfOl7lt de âdâie dilude trait* avto du charbon et précipité au moyen d'toide Méfias. 0s obtient alaii 13 a (830) de î-(p-nitro-b nifcB iulfoaaaido)-5bromo-pyridine sous forte de cristaux jaunâtres fondant à 190- 191' (après reor1stal118ation dans de 1'tleeol). b) 10 g de 3-(p-nitro-benzeneeulfonMtido)-5-br<MM-pyridine sont versas dans une suspension chaude agitée de 30 g de fer en poudre et 1 ml d'acide chlorhydrique à 20% dans 100 al d'alcool.
Le mélange est remué pendant encore 8 heures et chauffé au re- flux au bain de vapeur. Après neutralisation avec de l'hydroxyde
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de sodium, on filtre à chaud.Au repos, la 3-sulfonsaido-5-brono- pyridine cristallise, on peut la purifier en la dissolvant dans de l'hydroxyde de sodium dilue, décolorant avec du charbon et précipitation avec de l'acide carbonique. On obtient ainsi
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? g (7-5 7) de cristaux incolores fondant à 208-210 .
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Exemple
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ZZt 21-e-4.
21 g de chlorure de p-ac'taa1Do-benflne8Ult'on7le sont versée par portions dans une solution de 10 g de 3-arino-5-chloro-prri- dine [préparée suivant Ber.dtach.chen.Ges. 6 (1928) 2214]t dans 100 Ml de pyridine anhydre, 3a température montant & environ 56't Z8 Belwttea têt rend$ pendut taeeri qaelques kowen à la température ambiante, puis concentrée, après quoi le ,..14..., repris dans de l'eau. La 3-(p-aoétaalno-ben enesulfenamidoM- ohloro-pyridiae au précipite ainsi) en la sépare et la ehaufft pendant 1 heure au reflux avec 100 ni d'hydroxyde do 0041 fle Apres rotroidinsementp la solution est diluée avec de l'eau et acidifiée au moyen d'acide acétique.
La 3-oultanilmido-5-ohloro- pyridine précipitée est séparée par succion et purifiée acmé cuit! dissolution dans de l'hydroxyde de sodium dilue, traite- ment avec du charbon et précipitation au moyen d'acide carbonique,
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On obtient ainsi 15 z (68jt) de substance pure fondant à 208-209'.
Exemple 5 7 g de chlorure d'o-nitro-bensèneaulfonyle sont vernis dans une solution remuée de 5 g de î-amino-5-broao-pyridine et 50 r7. de pyridine anhydre. Le mélange obtenu est chauffé 2 heures à 70 , puis concentré et le résidu repris dans de l'eau. Le précipité ainsi formé est séparé par filtration, dissous dans de l'hydroxyde de sodium dilué, puis la solution obtenue traitée avec du char- bon et additionnée d'acide acétique. Après filtration, on obtient
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6,6 g (64%) de 3-(o-nitro-benzene8ulfonamido)-5-bromo-pyridine sous forme de cristaux jaunâtres fondant à 190-192* après re- cristallisation dans de l'alcool.
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Exemple 6
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a) 5 1 de 3-asdno-5-broao-pyridine sont dissous dans 50 ttl de p3rridine anhydre. La. solution obtenue est ajoutée par por- tionu 3 8,1 z de ohlorure de a-acétmino-bensbneaul:tonyle, la température montant à 35' . Après "..,o1r remué pendant encore plusieurs heures, on concentre la solution et ajoute de l'eau au résidu. Le précipité ainsi obtenu est séparé par filtration, puis purifié par dissolution dans de l'hydroxyde de sodium dilu, décoloration au charbon et précipitation au moyen d'acide
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oarbcnique.
On obtient de cette manière 10 g (93%) de 3-( -aeét** am!nc-bensitnelultonaa1do)-5-broao-pyr1dint, sous forme de cristaux incolore fondant à 213-214 (après recristallisation dans du méthanol).
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b) 4 s de 3-a-ac6tsaino-beur.èneenltonaaido)5broao pyridine, obtenue suivant les indications ci-dessus, sont chauffés à reflux pendant une heure dans 20 al d'hroxyde de .oet1uI 20, Après refroidissement la solution est diluée et loi41ti" au 80,.a 4'&oide acétique. ZI te précipite 1111' te la ,.(..aaiho.b'n.'nI8Ulfonaa14o).'w'ro..,,,14t6.. qui aat purifiée par dissolution dans de l'hydroxyde de sodium dilué, trait méat de la solution avec du ehM'aeH et io,la6t tu Moyen d'solde carbonique, On obtient iiaai 9 f (8"" de n'.tu.. purifiée fondant à 165-1M* (aprea r..ri.tI11i.atioa due du méthmiol).
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Les composée de la formule générale I, dans laquelle R re- présente un groupement amino, spécialement em position para,
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possèdent également une bonne activité antlbaetérienne avec une toxicité très minime - en particulier contre les infections
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causées par des agents à Gr positif.
Il* peuvent être trans- formée en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administra- tion per os ou patenterais. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composée nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'ami- don, le stéarate de magnésium, le tale, les gommes, les poly-
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alcoylèneglyools, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses.
Ces préparations peuvent se présenter tous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou de solutions, suspensions ou émulsions, Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents con-
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eervateuri, stabilisants de mouillage ou 4'.1t1.'t1oD. Ils ,eu...' #ftSLeme&t contenir des sels féfultfittftt 1* proostox oaaot1qu. ou des compoaea-tampoa, et être 4*âbiada aveo d'atitro substances thérapeutlquement utiles, Ces préparations sont obtenues par les prooddie utuelop illustrés ei-tprta.
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Exemple 7 On prépare des tablettes contenant comme substance active
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la 3-iiulfftnilaaido-5-chloro-pyridine. Chacune de ces tablettes a la composition attirante
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Subat'U1ce active 500 as6
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<tb> Lactose <SEP> 35 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb> Gélatine <SEP> 3 <SEP> mg
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maie <SEP> 40 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 20 <SEP> mg
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Poids <SEP> total <SEP> 600 <SEP> mg
<tb>
Exemple 6 On prépare une solution d'injection aqueuee à 10% de
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3-eulfanilamido-5-chloro-pyridine en mélangeant les substance. suivantes:
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<tb> Substance <SEP> Active <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
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8ydMxya< de lo4j.wa 1029 a Eau it!lU1'6 '0 01 Eau cl:S.8t:1.1140 ad 100 ai